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Herzlich willkommen!

Eine universelle Theorie & Therapie der Erkrankungen des zentralen Nervensystems

 

1. Die Kausaltheorie Affektiver Störungen und ihre Grundlagen

 

2. Ein aggregiertes Zellmodell als Basis einer multikausalen Theorie

 

3. Zellschwachstellenanalyse

 

4. Die multikausale Theorie Affektiver Störungen (Teil A)

 

Teil A: Zellschwachstellen

 

4.1 Rückblick auf die Kapitel 1 bis 3 und Ausblick

 

4.2 Affektstörungen und die Akkumulation somatischer DNA‑Mutationen

 

4.3 Aminosäurenmangel und Affektstörungen

 

4.4 Mikronährstoffmangel und Affektstörungen

 

4.5 Fettsäuren, Fettbegleitstoffe und Affektstörungen

 

4.6 Wassermangel und Affektstörungen

 

4.7 Die ursprüngliche Erbinformation und Affektstörungen

 

4.8 Glukose und Affektstörungen

 

4.9 Sauerstoffmangel und Affektstörungen

 

4.10 Nicht-codierende Ribonukleinsäuren (ncRNA) und Affektstörungen

 

 

4. Die multikausale Theorie Affektiver Störungen (Teil B)

 

 

 

 

 

 

 

Multikausale Zellschwachstellenanalyse

 

Schizophrenie


Man wusste nie genau, ob Markus öffnen würde. Wenn er keine Lust hatte, blieb die Tür einfach zu, und man hörte ihn dann von innen laut schreien: «Hau ab!».

Einmal stand er unbekleidet im Eingang. Die Zimmer ungeheizt, mitten im Winter, ihm aber war heiß und er glaubte zu schwitzen. Redete ohne Punkt und Komma, die Wohnung ein völliges Chaos, in der Mitte des Zimmers ein Sofa, auf dem er den ganzen Tag rauchend verbrachte. Überall Zigarettenstummel, dazwischen angebrochene Medikamentenschachteln, leere Flaschen, eine Stelle an der Wand mit den Resten von Nudeln und Pizza beschmiert, denen er sich manchmal entledigte, indem er sie mit voller Wucht dorthin schleuderte.

«Ich habe Hunger.» «Und warum kochst du nichts?» «Karsten hat wieder das Kabel vom Kocher mit der Steckdose kurzgeschlossen.» Es folgte der Versuch eines Beweises, aber das Durcheinander in der Küche war zu groß, so dass er abbrach. «Ich fass' den jedenfalls nicht an.» Ob er Strafanzeige erstatten oder die Pflegedienstleitung informieren soll, wollte er wissen. «Ach nee, lass' mal, ich rede mit ihm, es ist bestimmt ein Missverständnis, der mag dich doch.» «Ja, ihr haltet zusammen, steckt doch alle unter einer Decke.»

Später, unten auf der Straße, schaute ich nochmal hoch zu seiner Wohnung. Ein schönes, altes Neuköllner Haus. Er stand am Fenster und winkte mir zu.

 

 

 

 

Kapitel 4 A: Zellschwachstellen als Ursachen Affektiver Störungen

 

4.1 Rückblick auf die Kapitel 1 bis 3 und Ausblick

 

Die wichtigsten Ergebnisse der Kapitel 1 bis 3

 

Auf der Grundlage dreier Thesen wurde in Kapitel 1 ein Modell pathologischer funktional-struktureller Hirnveränderungen abgeleitet, die primär für affektive Erkrankungen verantwortlich sind (Kausaltheorie).

 

Die Veränderungen betreffen eine sinkende Funktions- und Vernetzungsfähigkeit von Nervenzellen und/oder einen sich stetig verschlechternden Zustand der Gliazellen in den für die Affektverarbeitung zuständigen Hirnarealen, woraus stetig zunehmende Aktivitätsstörungen innerhalb dieses Systems resultieren.

 

Die Aktivitätsstörungen können von Zellprozessstörungen ausgelöst werden, die wiederum das Ergebnis von Zellschwachstellen und/oder exogenen Auslösern der Umgebung oder Umwelt sind und ihr schädliches Potential entfalten:

Zellschwachstellen und/oder exogene Auslöser → Zellprozessstörungen → Zellaktivitätsstörungen

 

Eine Analyse des Zellstoffwechsels ergab folgende Resultate:

 

 

  1. Aminosäuren,
  2. die ursprüngliche Erbinformation der Eltern,
  3. Kohlenhydrate,
  4. Mikronährstoffe (Vitamine, Mineralstoffe/Spurenelemente),
  5. Lipide und Lipoïde (Fette und Fettbegleitstoffe),
  6. nicht-codierende Ribonukleinsäuren,
  7. Sauerstoff und
  8. Wasser.


 


Eine Einzelbewertung der acht Kausalfaktoren ergab Unterschiede in deren Potential, Zellprozesse zu stören. Die größte Gefahr droht einer Zelle durch dysfunktionale nicht-codierende Ribonukleinsäuren (ncRNA). Das betrifft zum Beispiel micro-RNA oder circular-RNA, die nicht in der notwendigen Menge oder nicht im richtigen Mengenverhältnis zur Verfügung stehen, um die Proteinbiosynthese korrekt modulieren zu können.

 

Die hohe Relevanz der ncRNA resultiert nicht nur aus deren enger Verbindung mit der Proteinbiosynthese. Sie resultiert auch aus dem Umstand, dass ncRNA ausschließlich in der Zelle selbst entstehen und auf der ursprünglichen Erbinformation bzw. der Zell-DNA codiert sind. Damit sind sie sowohl durch Fehler auf der ursprünglichen Erbinformation als auch durch somatische DNA-Mutationen bedroht.

 

 

Ausblick auf Kapitel 4

 

Die Identifikation und Bewertung möglichst vieler endogener und exogener Auslöser von Zellprozessstörungen, die als Noxen bezeichnet werden, entspricht dem Anspruch an eine multifaktorelle Analyse.

 

Im Kapitel 4 geht es um eine möglichst umfassende Identifikation dieser Auslöser bzw. Noxen.

 

Um eine geordnete und möglichst vollständige Diskussion sämtlicher Noxen zu ermöglichen, wird die nachfolgende Systematik verwendet. Sie minimiert unvermeidliche Redundanzen und vereinfacht damit die Orientierung in der komplexen Thematik.

 

Umfangbedingt werden die Inhalte auf zwei Seiten verteilt:

 

 

 

Die Erörterung der neun Zellschwachstellen in Bezug auf Affektstörungen (Teil 4 A) startet mit den Mutationen. Danach werden die acht Kausalfaktoren der Reihe nach diskutiert, beginnend mit den gering relevanten Substanzen (→ Abschnitt 3.4.2, Tabelle 3).

 

 

 

Die Darstellung der Zusammenhänge sonstiger exogener Noxen mit Affekterkrankungen (Teil 4 B) startet mit der Diskussion der Folgen von psycho‑sozialem (Dis)‑Stress für das Zentralnervensystem. Danach werden die Auswirkungen physikalisch-chemischer und biologisch-medizinischer Noxen in gleicher Weise untersucht.

 

 

Grundlagen der Analysen sind hier vorgestellte Thesen und Modelle. Soweit wie möglich werden empirische Untersuchungen, Forschungsergebnisse, weitere Theorien oder Erkenntnisse der Erfahrungsmedizin berücksichtigt.

 

 

 

 

 

4.2 Affektstörungen und die Akkumulation somatischer DNA-Mutationen

 

Somatische Mutationen betreffen Veränderungen der DNA in Körper- bzw. Nervenzellen. Im Gegensatz dazu stehen Keimbahn‑Mutationen. In diesem Abschnitt geht es ausschließlich um somatische Mutationen der Zell‑DNA.

 

Somatische DNA‑Mutationen können die Proteinbiosynthese pathologisch verändern. Ihre Konsequenzen reichen von folgenlos bis folgenschwer. Die hier zu diskutierende Frage ist, ob und welche Zusammenhänge mit dem Nervensystem bzw. Affektstörungen bestehen.

 

 

4.2.1 Definition und Charakteristik somatischer DNA-Mutationen

 

Somatische Mutationen ereignen sich in jeder Zelle regelmäßig. Sie entstehen im Zusammenhang mit endogenen Stoffwechselprozessen, mit natürlichen bzw. nicht-natürlichen Außeneinwirkungen oder einer Kombination von beidem. Mutationen der DNA sind von großer Bedeutung, da sie bei der Zellteilung an die Tochterzellen weitergegeben werden oder zu einem Zelluntergang führen und dadurch großen Schaden anrichten können.

 

Eine ausführliche Darstellung der Ursachen und zellphysiologischen Folgen somatischer Mutationen einschließlich der Reparaturprozesse findet man in Abschnitt 3.3, hier nur die wichtigsten Zusammenhänge. Nach Ursachen werden zwei Arten somatischer DNA-Mutationen unterschieden:

 

  1. Mutationen, die im Zusammenhang mit der Übertragung von Nukleininformationen entstehen (DNA‑Replikation, Transkription).

  2. Spontan-induzierte DNA-Mutationen, die in jeder Zelle stoffwechselbedingt ohne erkennbaren Grund oder durch externe Mutagene ausgelöst werden.

 

 

Hinweis: Mutagene sind in der Lage ‑ wie die meisten Noxen überhaupt ‑ auch andere Gewebearten als die DNA einer Zelle anzugreifen, beispielsweise innere und äußere Membranen. Das kann gerade im Nervensystem problematisch sein, wenn es aufgrund solcher Schäden zu einem Zelluntergang kommt, da dort die natürliche Zellerneuerung limitiert ist.

 

 

Mutationen durch die Übertragung von Nukleininformationen

 

Bei der DNA-Replikation wird das gesamte Erbgut der Zelle in Vorbereitung der Zellteilung verdoppelt. Dabei kann es zu Übertragungsfehlern auf den neuen DNA-Strang kommen, beispielsweise ein Mismatch (→ Animation 13). Seltener sind Schäden am zu replizierenden, ursprünglichen DNA-Strang.

 

Auch bei der Transkription kann die DNA Schaden nehmen, zum Beispiel während des Aufbrechens der beiden Stränge oder des Ablesens eines Gens durch die RNA-Polymerase.

 

 

Natürlich-induzierte und exogen-induzierte Mutagene

 

Zwei Arten von Mutagenen können zu spontan-induzierten Mutationen führen: natürlich-induzierte und exogen-induzierte Mutagene. Natürlich-induzierte Mutagene treten bei jeder Lebensweise auf und sind unvermeidlich. Exogen-induzierte Mutagene drohen bei besonderen nicht alltäglichen Gefahrensituationen und sind ‑ zumindest theoretisch ‑ vermeidbar.

 

Zu den natürlich-induzierten Mutagenen zählen unter anderem reaktive Sauerstoff-Spezies, zum Beispiel freie Sauerstoffradikale, die bei einer durchschnittlichen Energieerzeugung in jeder Zelle entstehen. Die Zelle ist hier in einem Dilemma, denn sie benötigt für ihre Energieversorgung dringend Sauerstoff, der wiederum für oxidativen Stress sorgt und der DNA gefährlich werden kann (→ Abschnitt 4.13.6).

Ähnlich mutagen wirken natürlich vorkommende energiereiche Strahlungen, also UV‑Strahlung oder natürliche Radioaktivität, die ebenfalls die Entstehung freier Radikale und reaktiver Sauerstoff-Spezies provozieren. UV‑Strahlung und Radioaktivität betreffen die verschiedenen Hautschichten, Nerven- und Gliazellen sind von Radioaktivität bedroht. Bestimmte radioaktive Strahlen können den gesamten Körper durchdringen und das zentrale Nervensystem erreichen und schädigen (→ Abschnitt 4.13.3).

Auch bestimmte chemische Noxen lassen sich nicht vermeiden, zum Beispiel Nitrosamine, die durch eine Anhäufung von Nitraten und Nitriten in Lebensmitteln entstehen und die DNA nachweislich durch Alkylierung schädigen. Dabei wird eine Base verändert und diese paart sich daraufhin mit der falschen Base, zum Beispiel Guanin mit Thymin anstatt mit Cytosin (→ Abschnitt 4.13.7).

 

Zusammenhänge zwischen dem Verzehr von nitrithaltigen Fleischprodukten und einer steigenden Zahl von Nervenerkrankungen (Morbus Parkinson oder Alzheimer‑Demenz) wurden nachgewiesen, wobei die genauen Kausalzusammenhänge nicht klar sind. Wer anführt, man bräuchte solche Fleischprodukte nicht zu konsumieren, sollte sich daran erinnern, dass konventionell angebautes Obst oder Gemüse in der Regel pestizidbelastet ist und Bio‑Produkte ebenfalls schadstoffbelastet sein können. Damit enthalten aber auch diese Lebensmittel Mutagene.

Weiter ist die Bindung der beiden Purinbasen Adenin und Guanin mit der Desoxyribose der DNA wärmeempfindlich und es kommt schon bei normaler Körpertemperatur zu thermischen Spaltungen und einem Purinbasenverlust. Pro Tag und Zelle sind nach Schätzungen etwa 5.000 Purinbasen von dieser Depurinierung betroffen, die alle repariert werden müssen. Die Anzahl thermischer Spaltungen nimmt dann mit der Höhe der Körpertemperatur zu, so dass der Organismus beispielsweise bei Fieber mit wesentlich mehr Mutationen zu kämpfen hat und diese dann auch nicht mehr als natürlich bezeichnet werden dürfen (→ Abschnitt 4.14).

In solchen Fällen, bei denen Mutagene unnatürlich erhöht sind oder nur in bestimmten eher außergewöhnlichen Situationen auftreten, werden sie als exogen‑induziert bezeichnet.

 

So ist beispielsweise eine erhöhte Sauerstoffzufuhr und die daraus resultierenden erhöhten aggressiven reaktiven Sauerstoff-Spezies (ROS) exogen-induziert. Bei Taucherunfällen kann es aufgrund einer Sauerstoffvergiftung des Gehirns neben mutationsbedingten Langzeitschäden auch kurzfristig zu Todesfällen kommen, da Sauerstoffradikale ebenfalls Proteine und Zellmembranen massiv angreifen (→ Abschnitt 4.13.6).

 

Auch die erhöhte Radioaktivität belasteter Gegenden Japans (Fukushima, Hiroshima) bzw. in der „Todeszone“ um die Tschernobyl-Reaktorruine ist exogen-induziert. Die dort herrschende ionisierende Strahlung führt zu einer vermehrten Entstehung freier Radikaler bzw. ROS (→ Abschnitt 4.13.3).

 

Durch Chemieunfälle belastete Regionen, beispielsweise die dioxinverseuchte Gegend um Seveso in Norditalien oder das im indischen Bhopal freigesetzte Toxin Methylisocyanat (MIC), erhöhen die Gefahr exogen-induzierter Mutationen bei der lokalen Bevölkerung durch Giftstoffe (→ Abschnitt 4.13.7).

 

Der übermäßige Verzehr belasteter Lebensmittel gilt ebenfalls als exogen-induziert (→ Abschnitt 4.13.7).

Ab wann ein natürlich‑induziertes Mutagen zu einem exogen‑induzierten Mutagen wird, ist nicht immer klar abzugrenzen. So ist es schwierig, Umweltgifte wie Abgase oder Feinstaub exakt einzuordnen. Das gilt auch für die Radioaktivität, denn ab welcher Strahlenbelastung hat der Mitarbeiter einer atomaren Anlage unter normalen Sicherheitsstandards mit einem erhöhten gesundheitlichen Risiko zu rechnen? Neben wissenschaftlichen Erkenntnissen spielen hier politische Motive eine erhebliche Rolle für das, was noch als „natürliche Belastung“ verstanden werden soll.

 

 

 

4.2.2 Unmittelbare und langfristige Folgen von DNA-Mutationen

 

Bei der Diskussion von Mutationensfolgen sind vier Aspekte zu beachten:

 

  1. Welche kurzfristigen Mutationswirkungen können anhand des Zellprozessmodells differenziert werden und welche Konsequenzen drohen durch sie?

  2. Sind langfristige Mutationswirkungen prognostizierbar?

  3. Sind die Ergebnisse plausibel mit wissenschaftlichen Alterungstheorien in Einklang zu bringen?

  4. Welche Antworten liefern empirische Untersuchungen?

 

 

 

DNA-Mutationen und deren Auswirkungen im Überblick

 

Auf jedem DNA-Molekül sind die Informationen zum Zusammenbau zweier unterschiedlicher Gruppen von Zellsubstanzen als Gene gespeichert: Peptide (hauptsächlich Enzyme und Proteine) und nicht-codierende Ribonukleinsäuren (ncRNA, zum Beispiel micro-RNA, tRNA, snRNA oder rRNA).

 

Nach einer Genmutation wird die das Gen betreffende Substanz entweder nicht mehr in der nötigen Menge synthetisiert und/oder deren Synthese erfolgt mit einer mehr oder weniger fehlerhaften Struktur. Ausnahmen bilden stille bzw. neutrale Mutationen, die keine derartigen Konsequenzen haben (→ Abschnitt 3.3). Bei besonders wichtigen und häufig benötigten Substanzen ist die Zelle ggf. in der Lage, auf mehrere identisch codierten Gene zurückzugreifen.

 

Mutationen können daher unterschiedliche Konsequenzen haben. Die Schadenhöhe hängt von diesen drei Einflussfaktoren ab:

 

 

 

 

Kurzfristige Auswirkungen nicht neutraler Mutationen verschiedener Peptidarten

 

Mutieren die Gene eines Peptids mit funktionalen Aufgaben, ist vor allem die Anzahl und Bedeutung der mit diesem Peptid in Zusammenhang stehenden Prozesse entscheidend für das Ausmaß des Gesamtschadens (→ Abbildung 23/2 unten).

 

Peptide der Energieversorgung sind in sämtliche Zellprozesse involviert, denn sie stellen die Energie für alle Abläufe bereit. In diesem Falle ist die Gefahr hoch, dass Mutationen vergleichsweise hohe Zellschäden zur Folge haben.

 

Mutationen von Genen proteinsyntheserelevanter Peptide schädigen indirekt alle Enzyme und Proteine, für deren Synthese sie verantwortlich sind. Hier sind Mutationen fast immer gravierend. Sowohl Strukturschäden als auch fehlerhafte Syntheseraten sämtlicher abhängiger Peptide können die Folgen sein.

 

Das Zellprozessmodell zeigt, welche gravierenden Folgen Mutationen proteinsyntheserelevanter Peptidarten haben können. Abbildung 24 zeigt die Auswirkungen und die Entstehung eines durch sie ausgelösten „Flächenbrands“.

 

Vergleichbares gilt auch für Gene ncRNA-synthetisierender Peptide, denn ncRNA entfalten ihre Funktionen ‑ von Primern einmal abgesehen ‑ immer im Zusammenhang mit der Durchführung oder Modulation der Proteinbiosynthese. In diesem Falle sind fehlerhafte Syntheseraten abhängiger Peptide die Folgen.

 

 

Kurzfristige Auswirkungen nicht neutraler ncRNA-Mutationen

 

Direkte ncRNA-Genmutationen wirken meist verheerend, denn viele ncRNA, beispielsweise micro-RNA, betreiben eine unspezifische Genregulation. Es wird angenommen, dass einige mehr als 100 Gene regulieren. Eine einzige Mutation kann auf diese Weise zu einer massiv fehlmodulierten Proteinbiosynthese führen, von der sämtliche Prozessbereiche betroffen sein können (→ Abschnitt 2.2.3).

 

Mutationen von snRNA-Genen führen zu Spleißproblemen (→ Abschnitt 3.3.5). Sind die für eine korrekte Aminosäurenverkettung maßgeblichen rRNA oder tRNA geschädigt, kommt es zu generellen strukturellen Peptidschäden oder einer fehlerhaften, meist zu niedrigen Translationsrate. rRNA ist insofern problematisch, als es nur sehr wenige Formen gibt, die in hohen Mengen synthetisiert werden müssen. Ohne ausreichend funktionstüchtige rRNA ist eine Zelle nicht überlebensfähig. Die Natur sorgt allerdings vor, indem rRNA gleich mehrfach codiert ist (→ Abschnitt 2.2.2).

 

Abbildung 25 veranschaulicht die Folgen von tRNA-, rRNA- und micro-RNA-Mutationen anhand des vereinfachten Zellprozessmodells.

 

 

Ergebnis: Mutationsbedingte Multiplikatoreffekte als GAU der Proteinbiosynthese

 

Grundsätzlich schadet jede nicht-neutrale Mutation der Proteinbiosynthese.

 

Besonders nNicht-neutrale Mutationen von Genen ncRNA- und proteinsyntheserelevanter Peptide und solchen, die ncRNA direkt codieren, haben das Potential erheblicher negativer Multiplikatoreffekte. Sie führen zu Schädigungen an allen abhängigen Peptiden und an allen abhängigen ncRNA. Davon können sämtliche Zellbereiche betroffen sein.

 

Dass solche Mutationen zum programmierten Zelltod führen, zum Beispiel durch Aktivitäten der Apoptose-Peptide p53 oder Caspasen, trifft für den Notfall zu (→ Abschnitt 3.3.1). Dazu bedarf es jedoch einer gewissen Schadenhöhe und funktionierenden Reparaturprozessen. Ebenfalls kann es zu einer wesentlich gefährlicheren Zell‑Nekrose kommen, die auch umliegendes gesundes Gewebe zu schädigen vermag.

 

Bleibt die Zelle trotz Mutation erhalten, manifestiert sich der Schaden durch Weitergabe an die Tochterzellen.

 

 

ABBILDUNG 23: MUTATION IM BEREICH DER FUNKTIONALPROZESSE

 

Abbildung 6

 

Abbildung 23: Die beiden Bilder zeigen das Zellprozessmodell in einer vereinfachten Form, im linken Bild (1) noch ohne Mutation. Auf dem rechten Teil der Abbildung (2) löst ein Mutagen die Mutation eines Gens aus, das ein Enzym oder Protein der unzähligen Funktionalprozesse codiert. Die Mutation und ihre prozessualen Auswirkungen werden durch breitere Prozesspfeile und Blitzsymbole in schwarz bzw. rot symbolisiert.
Wenn es sich um einen sehr schwerwiegenden Fehler handelt, beispielsweise weil das Protein bzw. der Einzelprozess eine sehr große Bedeutung für die Zelle hat, besteht die Möglichkeit der Apoptose (Zelltod). Die Zelle wird vernichtet, bevor sie einen größeren Schaden anrichtet. Im Falle der gefährlicheren Nekrose löst sich die Zelle ungeordnet in ihre Einzelteile auf. Das führt zu Entzündungen auch gesunden Nachbargewebes. Problematisch ist ebenfalls, wenn der Zellschaden für den Zelltod nicht ausreicht oder der Apoptose-Mechanismus versagt. Dann verbleibt die Mutation in Zelle und Organ und wird an die Tochterzellen weitergegeben.

 

 

 

ABBILDUNG 24: MUTATION EINES PROTEINSYNTHESERELEVANTEN PEPTIDS

 

Abbildung 6

 

Abbildung 24: Die Mutation betrifft hier ein wichtiges Enzym zur Durchführung der Proteinbiosynthese. Die linke Abbildung (3a) zeigt den ersten durch die Mutation ausgelösten Effekt. Die Konsequenzen entsprechen zunächst denen, die bei allen Peptiden gelten (→ Abbildung 23), die Mutation wird entweder manifest oder die Zelle stirbt den programmierten Zelltod, womit auch die Mutat beseitigt ist. Eine wesentlich schlechtere Alternative ist die Nekrose. Der Zelltod nicht-regenerierbarer Zellen ist äußerst problematisch. Die rechte Abbildung (3b) zeigt den Multiplikatoreffekt, falls die Zelle trotz des geschädigten Enzyms weiterbesteht. Die Mutation hat Auswirkungen auf sämtliche Prozessbereiche.

 

 

 

ABBILDUNG 25: MUTATIONEN BEI tRNA, rRNA und miRNA

 

Abbildung 6

 

Abbildung 25: Einen ähnlichen Effekt wie den in Abbildung 24 dargestellten haben Mutationen von ncRNA-Genen, denn sie erfüllen ihre Aufgaben ebenfalls ausschließlich im Zusammenhang mit der Proteinbiosynthese. tRNA und rRNA sind für den eigentlichen Syntheseprozess an den Ribosomen (Translation) unverzichtbar, während miRNA der Synthesesteuerung bzw. ‑modulation dienen. Daraus resultieren vergleichbare potentielle Multiplikatoreffekte auf sämtliche Prozessbereiche.

 

 

 

 

Akkumulation von DNA- und Zellschäden als langfristige Mutationsfolgen

 

Da mutierte Zellen in der Regel überleben, verdichten sich im Laufe der Zeit mutierte prozessgestörte Zellen im betreffenden Organ. Ebenfalls steigt die absolute Anzahl der Mutationen in jeder einzelne Zelle und es kommt zu einer kontinuierlichen Prozessverschlechterung, hauptsächlich durch eine gestörte Proteinbiosynthese. Die Funktionstüchigkeit eines Zellverbundes bzw. Organs nimmt somit im Zeitverlauf immer weiter ab.

 

Diese Vorgänge werden auch als Akkumulation von DNA-Mutationen bezeichnet, aus denen Alterungsprozesse resultieren. Man unterscheidet natürliche Alterungsprozesse aufgrund nicht vermeidbarer zellphysiologischer Vorgänge und beschleunigte Alterungsprozesse durch zusätzliche von außen einwirkenden Noxen.

 

 

 

4.2.3 Alterung durch die Akkumulation von DNA-Mutationen und verschiedene Alterungstheorien

 

In der Wissenschaft werden verschiedene Theorien des Alterns diskutiert, die alle mit der Akkumulation von Nukleinsäureschäden und der damit verbundenen stetigen Zunahme von Proteinbiosynthese-Dysfunktionen argumentieren.

 

Es folgt eine kurze Übersicht über wichtige Alterungstheorien, die nicht immer genau voneinander abzugrenzen sind, sortiert nach dem Jahr, in dem sie entstanden.

 

Anzumerken ist, dass sich deren Urheber natürlich nicht ausschließlich auf die natürliche Alterung bezogen haben. Alle Aussagen stehen im Zusammenhang mit zunehmenden Nukleinsäureschäden, wobei meist nicht über deren Primärursachen spekuliert wird.

 

Die Alterungstheorien stimmen mit den hier gemachten Aussagen überein oder stehen mit ihnen nicht im Widerspruch:

 

  1. Die Hypothese der Quervernetzung verschiedener Makromoleküle basiert auf den Überlegungen des ungarischen Gerontologie-Pioniers Frigyes (Fritz) Verzár, die er im Jahre 1956 formulierte (Cross-linkage theories). Demnach bilden DNA, RNA oder große Polypeptide im Laufe der Zeit immer mehr Quervernetzungen und sind damit in der Erfüllung ihrer Aufgaben behindert. Vor allem die DNA-Behinderung durch diese unerwünschten Verbindungen führt dann zur Störung der gesamten Proteinbiosynthese.

  2. Die Theorie der freien Radikale basiert auf den Ausführungen des amerikanischen Chemikers Denham Harman. Bei Tierexperimenten stellte er später fest, dass die Lebenserwartung mit der Zufuhr von als Radikalfänger geltenden Mikronährstoffen um 25 bis 40% stieg. Seine Ansichten veröffentlichte er 1956, den Nachweis mittels Experimenten an Mäusen veröffentlichte er 1976.

  3. Die Fehler-Katastrophen-Theorie (Error and fidelity theory bzw. Error catastrophe of aging), formuliert vom englischen Chemiker Leslie Orgel im Jahre 1963, unterstellt eine zunehmende Potenzierung von Problemen bei der Proteinbiosynthese durch Synthesefehler genau der Peptide, die für die Proteinbiosynthese und die Informationsprozesse zuständig sind. Die Zelle wird im Laufe der Zeit immer mehr überfordert, diese Probleme zu beheben.

  4. Die von dem am Brookhaven National Laboratory in New York beschäftigten Biologen Howard Curtis im Jahre 1965 formulierte Mutationstheorie geht davon aus, dass im Verlaufe des Alterns die Zahl der Mutationen immer weiter steigt. Curtis hatte Chromosomenanomalien in bestimmten Organzellen festgestellt, deren Zahl mit der Zeit anstieg. Er schloss dann von seinen Beobachtungen daraus, dass alle Zellen des Körpers diesem destruktiven Prozess ausgeliefert sind und in der Folge dann Erkrankungen entstehen. Über die Ursachen der Chromosomenaberrationen machte Curtis keine Aussagen.

  5. Die Theorie der DNA-Blockierung durch Histone ist wieder eine Hypothese, die ihr Augenmerk auf einen Teilaspekt der Vorgänge im Zellkern legt. Sie wurde von dem schweizer Gerontologen H. P. von Hahn im Jahre 1971 formuliert. Ein vermehrtes Auftreten von Histonen soll den Zugriff auf wichtige Gensequenzen verwehren, da sich dadurch der DNA-Strang nicht mehr richtig entspiralisieren kann. Damit sei wiederum die Transkription gestört.

  6. Die im Jahre 1975 formulierte Fehlerhypothese geht auf den amerikanischen Gerontologen F. Marott Sinex und den sowjetischen Biologen Zhores Medvedev zurück. Sie schließt die gesamte Proteinbiosynthese ein, die durch endogen oder exogen beeinträchtige DNA im Laufe der Zeit immer mehr beeinträchtigt wird und somit immer weniger Proteine produziert und es zu einer verminderten Zellaktivität kommt.

  7. Die Adaptions-Regulations-Theorie formuliert den Alterungsprozess wesentlich umfassender, denn neben Störungen der DNA werden auch Umwelteinflüsse und eine programmierte Alterung als Ursachen angenommen. Dabei lenkt die Theorie die Aufmerksamkeit besonders auf die Gene von Regulatorsubstanzen, welche die Proteinbiosynthese steuern. 1975, im Jahr ihrer Veröffentlichung durch den ukrainischen Gerontologen Vladimir V. Frolkis, waren die modulierenden ncRNA noch nicht bekannt, so dass Frolkis vor allem mutationsbedingt fehlerhafte Modulationspeptide als für die Zellalterung verantwortlich verdächtigte.
    Für ein genetisches Programm des Alterns (Programmiertes Altern) gibt es allerdings bis heute keine Nachweise. In der Wissenschaft wird versucht, diese Hypothese zu widerlegen. Es ist auch fraglich, warum es sich die Natur so kompliziert machen sollte, denn die DNA ist genügend schädigenden Einflüssen ausgesetzt, so dass es spezieller „Alterungsprogramme“ gar nicht bedarf.

  8. Die von dem amerikanischen Biologen Bernhard L. Strehler im Jahre 1976 formulierte Theorie gestörter DNA-Reparaturprozesse zielt in eine ähnliche Richtung, beschränkt sich aber auf die Vermutung, dass vor allem die mit dem Alter immer unzuverlässiger werdenden Reparaturmechanismen für die Zellalterung verantwortlich sind.

  9. Ebenfalls auf Bernhard L. Strehler geht die 1980 aufgestellte Hypothese eingeschränkter Zellmatrizen zurück, wobei mit Zellmatrizen die Boten-RNA gemeint ist, die aufgrund fehlender oder fehlerhaften Transfer-RNA (tRNA) oder rRNA nicht korrekt abgelesen werden kann.

 

 

Da sämtliche Theorien letzlich immer auf einer Annahme über zunehmende Probleme einer fehlerhaften Proteinbiosynthese beruhen und viele Übereinstimmungen aufweisen, liegt es nahe, sie zu einem Gesamtmodell der (Zell‑)Alterung zusammenzufassen und dabei Erkenntnisse aus dem Zellmodell zu berücksichtigen:

 

 

 

Zusammengefasst lautet die Theorie der mutationsbedingten Zellalterung im Nervensystem:

Die Zellalterung im Zentralnervensystem beruht (u. a.) auf der Akkumulation endogen- und exogen-induzierter DNA‑Mutationen und betrifft sowohl sich teilende Zellen, die Fehler an ihre Tochterzellen weitergeben (Gliazellen, bestimmte Typen von Neuronen), als auch Zellen, die sich unter normalen Umständen nicht teilen (bestimmte Typen von Neuronen).

 

Das gilt insbesondere für Mutationen proteinsyntheserelevanter ncRNA-Codes bzw. Peptiden. Mutationsbedingte Proteinsynthesestörungen wirken wie Multiplikatoren und führen potentiell zu weiteren, vielzahligen Peptidschädigungen in allen Zellprozessbereichen, einschließlich bei der Proteinbiosynthese selber, was in ihrem Kreislaufcharakter begründet ist.

 

Auch Mutationen energieversorgungsrelevanter Peptide haben einen erheblichen negativen Einfluss auf alle Zellprozessbereiche.

 

 


4.2.4 Gibt es Zusammenhänge zwischen der natürlichen Zellalterung und Affektstörungen?

 

Da die im Teil B des vierten Kapitels zu erörternden Noxen oft auch als exogen-induzierte Mutagene ihre schädlichen Wirkungen entfalten, spielen DNA-Mutationen als Antreiber des Alterungsprozesses auch dort eine Rolle. Das betrifft beispielsweise Radioaktivität oder Gifte (→ Abschnitte 4.13 und 4.14).

 

 

Empirische Erkenntnisse

 

Aufschlussreich wäre es nun, die Anteile rein endogen-induzierter Mutationen bzw. die darauf basierende natürliche Zellalterung als Auslöser Affektiver Störungen bestimmen zu können.

 

Zunächst muss man leider feststellen, dass selbst über allgemeine Auswirkungen altersbedingter Veränderungen an der DNA kaum Studien vorliegen. Das gilt erst Recht für Untersuchungen psychiatrischer Erkrankungen.

 

In einer Untersuchung stellte man altersbedingte Veränderungen an der mitochondrialen DNA (mtDNA) in Herzmuskelzellen fest (Quelle: H. K. Warnk, Lübeck 2006). Das kleine Genom der Mitochondrien hat nach dem derzeitigen Wissensstand weniger Schutzmechanismen und verfügt auch über weniger Reparaturprozesse als die DNA des Zellkerns. Darüber hinaus ist es besonders stark reaktiven Sauerstoff-Spezies (ROS), zum Beispiel freien Sauerstoffradikalen ausgesetzt, da diese besonders im mitochondrialen Umfeld der Zellatmung entstehen.

 

Im Gehirn entdeckte man besonders hohe mtDNA-Veränderungen. Die für die Energieversorgung wichtigen Enzyme der Atmungskette und die für die Neutralisierung der ROS weisen mit steigendem Alter eine Abnahme ihrer Aktivitäten auf (Quellen: u. a. Trounce et al., 1989 bzw. Wei et al., 1998, Lu et al. 1999). Und ein weiteres Indiz: Das Gehirn hat einen extrem hohen Energiebedarf und der Energiestoffwechsel läuft hier auf Hochtouren.

 

Bei verschiedenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ALS, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington und Morbus Parkinson) wurden altersbedingte mtDNA-Veränderungen festgestellt und es wurden abnehmende Enzymaktivitäten gemessen (Quellen: Rosen et al, 1993; Browne et al., 1997; Parker et al., 1990; Ozawa et al., 1990).

 

Interessanterweise fand Bernhard L. Strehler, auf den zwei der oben vorgestellten Alterungstheorien zurückzuführen sind, heraus, dass bestimmte Abschnitte auf der DNA, welche die für die Translation wichtigen rRNA codieren, im Laufe der Zeit in den Zellen verloren gehen. Auch damit würde die Proteinbiosynthese mit der Zeit immer unpräziser und mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit zu Problemen führen.

 

Bei allen zitierten Untersuchungen ist der Anteil der natürlichen Zellalterung jedoch nicht zu bestimmen. Dem Autoren sind darüber hinaus keine Untersuchungen bekannt, die sich mit altersbedingten DNA-Veränderungen im Zusammenhang mit Affekterkrankungen beschäftigen.

 

Wie kann man in dieser Frage dennoch zu plausiblen Aussagen kommen?

 

 

Die Bewertung der Relevanz endogen-induzierter Mutationen auf Grundlage der Modelle

 

Da die empirische Forschung hier nichts bietet, könnten vielleicht die vorliegenden Modelle bei der Beantwortung weiterhelfen. Die Frage nach den Zusammhängen zwischen der natürlichen Alterung und Affekterkrankungen hat drei Aspekte:

 

  1. Ist der natürliche Alterungsprozess bei der Bewertung von Affekterkrankungen vernachlässigbar?

  2. Ist es möglich, dass Affekterkrankungen ausschließlich auf den Folgen natürlicher Alterungsprozesse beruhen, das heißt unter der theoretischen Annahme, dass es keine anderen negativen Einflüsse gibt oder

  3. birgt der natürliche Alterungsprozess ein ausschließlich zusätzliches Risiko für eine Erkrankung?

 

 

Zu 1.: Alle Erkenntnisse aus den Modellen deuten drauf hin, dass Zellen einem natürlichen Alterungsprozess unterliegen, der sich zwangsläufig auch auf die Zellen des zentralen Nervensystems in den für Affektstörungen relevanten Bereichen negativ auf die Prozesse auswirkt. Die erste Frage ist damit auf jeden Fall zu verneinen.

 

Zu 2.: Die Beantwortung der zweiten Frage gelingt durch einen Umkehrschluss. Dass der natürliche Alterungsprozess nicht zwangsläufig in einer neurologischen oder psychiatrischen Erkrankung enden muss, erkennt man an der Vielzahl von psychisch gesunden älteren, alten oder sogar hochbetagten Menschen.

Da der natürliche Alterungsprozess aber jeden betrifft, können rein endogen-induzierte Mutationen niemals ein alleiniger Grund für eine Affekterkrankung sein.

 

Zu 3.: Die Antworten auf die ersten beiden Fragen waren trivial und die Lösung der dritten Frage ergibt sich durch eine Schlussfolgerung aufgrund beider Antworten. Die Wahrheit muss danach in der Mitte liegen und damit ist eine Beteiligung des natürlichen Alterungsprozesses an Affekterkrankungen zu begründen.

 

 

Studienlage: Alter und Affektive Störungen

 

Da es keine Studien über DNA-Veränderungen im Zeitablauf und Affektstörungen gibt, ganz abgesehen von der Problematik, dass natürliche und beschleunigte Alterungsprozesse nicht voneinander zu trennen sind. Vielleicht gibt es Studien, die der Schlussfolgerung über eine Mitbeteiligung natürlicher DNA-Mutationen an einer Erkrankung zumindestens nicht widersprechen.

 

Leider sind die Ursachen und Umstände affektiver Erkrankungen bei älteren und alten Menschen nur wenig erforscht.

 

Die in Fachkreisen relativ bekannte Berliner Altersstudie (BASE) aus den 1990er Jahren hatte in Bezug auf eine Erkrankung an einer Major Depression keine generelle Zunahme bei älteren Menschen feststellen können, jedoch eine Zunahme im Bereich der leichteren oder mittleren Depressionen (Quelle: M. Linden, Depression bei Hochbetagten, in: Der Nervenarzt, Springer-Verlag 1998).

 

Diesem Ergebnis widersprechen in gewisser Weise die Erkenntnisse des Bundesamtes für Statistik über stark steigende Suizide im Alter, die auf eine höhere Rate der Erkrankung an starken Depressionen im Alter hinweisen könnte, wenn es nicht den Umstand gäbe, dass ein Suizid nicht zwangsläufig auf eine Depression zurückzuführen ist.

 

Eine klare Aussage ist aus diesen Untersuchungen jedoch abzuleiten, nämlich dass sowohl die Ergebnisse der BASE-Studie als auch die Suizid-Statistik in keinem Widerspruch zu der Aussage steht, dass die Akkumulation natürlicher DNA-Schäden auch an der Entstehung einer Affekterkrankung mitbeteiligt sein kann (→ Graphik 4).

 

 

GRAPHIK 4: RATE DER SELBSTMORDE IN DEUTSCHLAND IN ABHÄNGIGKEIT DES LEBENSALTERS

 

Abbildung 6

 

Graphik 4: Zweifelsfrei steigt die Suizidrate ab dem 70. Lebensjahr zumindest bei Männern steil an und ist aufgrund mangelhafter Erfassungsmöglichkeiten in der Realität höchstwahrscheinlich ungleich höher, jedoch sind die verschiedenen Einflüsse, die dafür genau verantwortlich sind, daraus nicht abzuleiten. Das Ergebnis widerspricht aber auch nicht einer Theorie, die einen Kausalzusammenhang zwischen der steigenden Gefahr, an einer Depression zu erkranken und dem Alterungsprozess durch die Akkumulation natürlicher DNA-Mutationen unterstellt (Quelle: Bundesamt für Statistik, 2008).

 

 

 

 

 

4.2.5 Fazit: DNA-Mutationen und Affektstörungen

 

Mutationen der Zell-DNA können sowohl auf natürlichen Vorgängen im Zellinneren (endogen-induziert) als auch auf exogenen Auslösern (exogen-induziert) beruhen. Bei einer Zellteilung werden Mutationen an die Tochterzellen übertragen. Somit erhöht sich im Laufe der Zeit die Anzahl der Mutationen in jeder Zelle und in den Organen stetig. Dieser Vorgang wird als Akkumulation bezeichnet.

 

Die Akkumulation von Mutationen führt zu einer sich immer weiter verschlechternden Proteinbiosynthese, so dass Zell- bzw. Organleistungen mit zunehmendem Alter sinken. Insbesondere Mutationen proteinsyntheserelevanter Substanzen, zum Beispiel nicht-codierender Ribonukleinsäuren (ncRNA), haben das Potential, zu erheblichen Störungen der gesamten Proteinbiosynthese zu führen.

 

Über direkte Folgen endogen-induzierter Mutationen im Zusammenhang mit Affektiven Störungen liegen keine empirischen Erkenntnisse vor. Die Modelle lassen jedoch darauf schließen, dass sie an einer Erkrankungsgenese mindestens mitbeteiligt sein müssen.

 

Mit den Ergebnissen weniger Studien und Untersuchungen über affektive Erkrankungen und Suizide bei älteren und hochbetagten Menschen ist diese Annahme zwar nicht verifizierbar, jedoch ist festzustellen, dass die empirisch gewonnenen Ergebnisse der theoretischen Erkenntnis über eine Mitbeteiligung endogen-induzierter Mutationen nicht widersprechen.

 

Die Erörterungen der Auswirkungen exogen-induzierter Mutationen durch Mutagene bzw. Noxen von außen sind Inhalte von Teil B dieses Kapitels.

 

 

 

 

 

4.3 Aminosäurenmangel und Affektstörungen

 

Im Zusammenhang mit Erkrankungen geht es bei Aminosäuren ‑ wie bei den meisten ernährungsabhängigen Kausalfaktoren ‑, fast ausschließlich um die Auswirkungen von Mangelzuständen. Die allgemeine zellphysiologische Relevanz von Aminosäurenmängeln ist gemäß der Zellprozessanalysen aus Kapitel 3 gering. Die Frage ist nun, ob bzw. welche spezielle Relevanz Aminosäuren im Falle von Affektstörungen haben.

 

Sind im Gegensatz dazu bestimmte Aminosäuren im Nahrungsangebot überrepräsentiert, können unter Umständen ebenfalls ungünstige Effekte die Folgen sein. Solche Situationen sind jedoch relativ selten und kommen auf natürliche Weise fast kaum zustande. Zu einer Überversorgung mit Aminosäuren führt häufig die Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln, beispielsweise Proteinpräparate für Sportler zum schnelleren Muskelaufbau. Ob das positive oder eher negative Auswirkungen auf das Nervensystem hat, soll später im Zusammenhang mit der Diskussion der Orthomolekularen Medizin erörtert werden (→ Kapitel 5).

 

 

 

4.3.1 Aminosäuren und ihre Funktionen im zentralen Nervensystem

 

Aufgrund der geringen Anzahl nur 20 unterschiedlicher Aminosäuren-Typen liegt die triviale Vermutung nahe, dass jede einzelne Art für die Proteinbiosynthese unverzichtbar sein muss. Die Produktion einer immensen Anzahl von Enzymen, Proteinen und Monoaminen kann nur funktionieren, wenn sämtliche Sorten im richtigen Mengenverhältnis zur Verfügung stehen.

 

Davon unbenommen ist der Umstand, dass einige Aminosäuren in allen oder auch einzelnen Organsystemen durchaus eine überproportionale Bedeutung haben können. Beispielsweise sind aufgrund verschiedener Aminosäurenverfügbarkeiten die Anforderungen bezüglich ihrer Aufnahme in den menschlichen Körper an einige Arten höher. Das gilt für alle essentiellen Aminosäuren, die der Körper nicht selber synthetisieren kann und die deshalb mit der Nahrung unbedingt zugeführt werden müssen.

 

Die Frage ist nun, welchen Aminosäurenbedarf das Gehirn hat.

 

Tabelle 4 unten zeigt beispielhaft wichtige Aufgaben von Aminosäuren im zentralen Nervensystem (→  Abschnitte 2.3.6 ‑ 7 für Detailinformationen). Mit ihrer Hilfe soll die Vermutung überprüft werden, alle 20 Aminosäuren seien im Gehirn prinzipiell wichtig und unerlässlich und die Frage geklärt werden, ob einzelne Typen dort eventuell häufiger zum Einsatz kommen.

 

Essentielle Aminosäuren sind mit einem Stern (*) markiert.

 

 

TABELLE 4: ÜBERSICHT WICHTIGER NERVENSYSTEMRELEVANTER AMINOSÄURENFUNKTIONEN

 

  Aminosäure
 Allgemeinrelevante Prozesse im Gehirn
 Prozesse mit besonderer Bedeutung für Affekte
 Isoleucin*  Energieversorgung:
 Blutzuckerstabilisierung

 Sauerstoffversorgung:
 Hämoglobin-Synthese


 Neurotransmitter-Synthese:
 Acetylcholin
 Adrenalin
 Dopamin
 Gamma-Aminobuttersäure (GABA)
 Glutamat
 Glutamin
 Histamin
 Noradrenalin
 Serotonin

 Hormonhaushalt:
 Melatonin-Synthese
 Leucin*  Energieversorgung:
 Anregung der Insulinproduktion

 Hormonhaushalt:
 Senkt Cortisolspiegel
 Somatropin-Ausschüttung (STH)
 Neurotransmitter-Synthese:
 Acetylcholin
 Adrenalin
 Dopamin
 Gamma-Aminobuttersäure (GABA)
 Glutamat und
 Glutamin
 Histamin
 Noradrenalin
 Serotonin

 Hormonhaushalt:
 Melatonin-Synthese
 Valin*  Energieversorgung:
 Anregung der Insulinproduktion

 Hormonhaushalt:
 Ausschüttung von Somatropin (STH)
 Neurotransmitter-Synthese:
 Acetylcholin
 Adrenalin
 Dopamin
 Gamma-Aminobuttersäure (GABA)
 Glutamat
 Glutamin
 Histamin
 Noradrenalin
 Serotonin

 Hormonhaushalt:
 Melatonin-Synthese
 Lysin*  ---  Hormonhaushalt:
 Melatonin-Synthese

 Sonstiges:

 Partieller Antagonist an den 5-HT4-Stressrezeptoren
 Methionin*  Aminosäuren-Synthese:
 Cystein

 Phosphatlipid-Synthese:
 Phosphatidylcholin
 Neurotransmitter-Synthese:
 Acetylcholin
 Adrenalin
 Dopamin
 Gamma-Aminobuttersäure (GABA)
 Glutamat
 Glutamin
 Histamin
 Noradrenalin
 Serotonin

 Hormonhaushalt:
 Melatonin-Synthese
 Phenylalanin*  Hormonhaushalt:
 Thyroxin-Synthese (T4)
 Neurotransmitter-Synthese:
 Adrenalin
 Dopamin
 Levodopa
 Noradrenalin
 Phenethylamin
 Tyramin
 Threonin*  Aminosäuren-Synthese:
 Glycin

 Energieversorgung:
 Aktivierung von Glukosereserven

 Mikronährstoff-Synthese:

 Vitamin B12
 ---
 Tryptophan*  ---  Neurotransmitter-Synthese:
 Serotonin (Tryptophan ist die direkte Vorstufe)
 Acetylcholin
 Adrenalin
 Dopamin
 Gamma-Aminobuttersäure (GABA)
 Glutamat
 Glutamin
 Histamin
 Noradrenalin

 Hormonhaushalt:
 Melatonin-Synthese (entsteht aus Serotonin)
 Alanin  Energieversorgung:
 Blutzuckerregulierung
 ---
 Arginin  Sonstiges:
 Gefäßerweiterung
 Neurotransmitter-Synthese:
 Stickstoffmonoxid
 Asparagin  Sonstiges:
 Nukleinsäuren-Synthese
 Neurotransmitter-Synthese
 Asparaginsäure  Sonstiges:
 Nukleinsäuren-Synthese
 Sonstiges:
 Neurotransmitterfunktion
 Cystein  Proteinbiosynthese:
 Bestandteil aller Peptide

 Sonstiges:
 Glutathion-Synthese
 Aufbau der Zellmembranen
 Sonstiges:
 Aufbau der Myelinzellmembranen
 Taurin-Synthese
 Glutamin  Energieversorgung  Neurotransmitter-Synthese:
 Glutamat
 Gamma-Aminobuttersäure (GABA)
 Glutaminsäure  Energieversorgung:
 Beteiligung am Glykogen-Stoffwechsel

 Sonstiges:
 Antioxidans
 Neurotransmitter-Synthese:
 Gamma-Aminobuttersäure (GABA)
 Glutamin
 Glycin  Energieversorgung:
 Beteiligung am Glykogen-Stoffwechsel

 Sonstiges:
 Nukleinsäuren-Synthese
 Sonstiges:
 Neurotransmitterfunktion
 Histidin  Sauerstoffversorgung:
 Hämoglobin-Synthese
 Neurotransmitter-Synthese:
 Histamin
 Glutamat

 Sonstiges:

 Myelinzellen-Synthese
 Prolin ---
 Sonstiges:
 Kollagen-Synthese der Gliazellen
 Serin  Energieversorgung:
 Beteiligung am  Kohlenhydratstoffwechsel
 Phosphatlipid-Synthese:
 Phosphatidylserin
 Phosphatidylcholin

 Neurotransmitter-Synthese:
 Acetylcholin
 D-Serin
 Tyrosin  Hormonhaushalt:
 T3- und T4-Synthese
 Neurotransmitter-Synthese:
 Adrenalin
 Dopamin
 L-Dopa
 Noradrenalin

 Sonstiges:
 Neurotransmitterfunktion

 

Tabelle 4: Jede Aminosäure hat im Zentralnervensystem ihre Bedeutung. In der Tabelle sind wichtige Bereiche erwähnt, daher handelt es sich nicht um eine vollständige Darstellung. Auch ist zu beachten, dass das Wissen über Aminosäurenfunktionen generell noch sehr beschränkt ist.
* Essentielle Aminosäuren, die unbedingt mit der Nahrung zugeführt werden müssen.

 

 

 

Tabelle 4 ist zu entnehmen, dass mehrere Aminosäuren mindestens an folgenden Prozessen direkt beteiligt sind, die nach dem derzeitigen Forschungsstand als unmittelbar affektrelevant gelten:

 

 

 

Für diese Prozesse sind folgende 12 Aminosäuren unentbehrlich. Darunter befinden sich sämtliche essentiellen Aminosäuren (*):

 

 

 

In einem mittelbaren Zusammenhang mit Affekten stehen laut Tabelle folgende Aktivitäten:

 

 

 

Damit stehen mindestens weitere vier Aminosäuren ebenfalls in einem mittelbaren Zusammenhang mit Affekten, die zur Durchführung der genannten Prozesse unerlässlich sind:

 

 

 

Drei der aufgezählten Prozesse repräsentieren unentbehrliche Basisfunktionen des Gehirns (Synthese von Kollagen und Nukleinsäuren, Gefäßdilatation). Sie stehen daher mit Affekten in einem weitgehenden Zusammenhang. Zu ihrer Durchführung werden u. a. folgende Aminosäuren benötigt:

 

 

 

Schon nach diesen wenigen Beispielprozessen wird deutlich: Langfristig sind im zentralen Nervensystem und auch im Zusammenhang mit der Steuerung von Affekten sämtliche Aminosäuren unentbehrlich.

 

Es ist jedoch sinnvoll, Aminosäuren bezüglich ihrer Relevanz für die Affektsteuerung in drei Klassen einzuteilen. Je unmittelbarer sie an der Affektsteuerung beteiligt sind, desto wichtiger ist ihre ‑ auch kurzfristige ‑ Präsenz im Zellstoffwechsel.

 

 

 

4.3.2 Ursachen allgemeiner Aminosäurenfehlversorgungen

 

Die Proteinzufuhr über die Nahrung ist die wichtigste Quelle für Aminosäuren. Aufgrund der generellen Bedeutung aller Aminosäuren sind Situationen interessant, die möglicherweise zu einer allgemeinen Unterversorgung mit Proteinen führen.

 

Die Versorgung des Körpers mit Aminosäuren unterliegt folgenden Einflussfaktoren:

 

  1. langfristigen Ernährungsgewohnheiten,
  2. Erkrankungen, die mit Störungen des Protein- bzw. Aminosäurenstoffwechsels einhergehen oder
  3. sonstigen Umständen, die eine zu niedrige Proteinaufnahme zur Folge haben.

 

 

 

Referenzen für die allgemeine Versorgung mit Aminosäuren

 

Es gibt unterschiedliche Ansichten über die für den Menschen „richtige“ Proteinversorgung.

 

Für die tägliche aufzunehmende Proteinmenge sind verschiedene Empfehlungen im Umlauf. Die aktuellste stammt aus dem Jahre 2012 von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit EFSA. Auch das deutsche Pendant, die Deutsche Gesellschaft für Ernährung DGE, ermittelt eigene Referenzwerte. Die Empfehlungen beider Behörden weichen bei bestimmten Bevölkerungsgruppen voneinander ab (→ Tabelle 5).

 

 

TABELLE 5: PROTEINAUFNAHMEEMPFEHLUNGEN VON DGE UND EFSA

 

  Bevölkerungsgruppe
 DGE (Proteine pro Tag)
 EFSA (Proteine pro Tag)
 Säuglinge bis 12. Lebensmonat  1,1 bis 2,7 gr/kg Körpergewicht  1,14 bis 1,31 gr/kg Körpergewicht
 Kleinkinder bis 4. Lebensjahr  1,0 gr/kg Körpergewicht  0,86 bis1,14 gr/kg Körpergewicht
 Kinder bis 15. Lebensjahr  0,9 gr/kg Körpergewicht  0,86 bis 0,92 gr/kg Körpergewicht
 Jugendliche bis 19. Lebensjahr  0,9 gr/kg Körpergewicht (Jungen)
 0,8 gr/kg Körpergewicht (Mädchen)
 0,83 bis 0,88 gr/kg Körpergewicht (Jungen)
 0,83 bis 0,85 gr/kg Köpergewicht (Mädchen)
 Erwachsene ab 20. Lebensjahr  0,8 gr/kg Körpergewicht  0,83 gr/kg Körpergewicht
 Schwangere  + 58 gr/Tag ab dem 4. Monat  + 1 gr/Tag bis 3. Monat
 + 9 gr/Tag bis 6. Monat
 + 28 gr/Tag bis 9. Monat
 Stillende  + 63 gr/Tag  + 19 gr/Tag bis zum 6. Monat Stillzeit
 + 13 gr/Tag ab dem 7. Monat Stillzeit

 

Tabelle 5: Zwei Ernährungsempfehlungen für Proteine, die vor allem bei Säuglingen, Schwangeren und Stillenden stärker abweichen. Beide Institute werden von Ernährungsexperten allerdings immer wieder kritisiert.
(Quellen: DGE e. V., http://www.dge.de, Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit, http://www.efsa.europa.eu)

 

 

 

Neben der allgemeinen Kritik an den Empfehlungen der Institute gibt es Ärzte und Ernährungswissenschaftler, die eine grundsätzlich abweichende Meinung haben und meist eine höhere Proteinaufnahme empfehlen. Auf die Gründe dafür soll hier nicht näher eingegangen werden, wer sich dafür interessiert, kann den Disput in der Literatur nachlesen oder im Internet verfolgen.

 

Nicht nur die täglich zuzuführende Proteinmenge, auch deren Aminosäurenprofil ist entscheidend für eine ausreichende Versorgung, denn jede einzelne Aminosäure soll mindestens in der Menge bereitgestellt werden, die für die Proteinsynthese notwendig ist. Nimmt man langfristig zu wenig von bestimmten Aminosäuren auf, werden zwangsläufig gesundheitliche Probleme die Folgen sein.

 

In diesem Zusammenhang ist der Begriff der biologischen Wertigkeit des Proteins erläuterungsbedürftig. Die biologische Wertigkeit gibt an, ob das Protein in Bezug auf die Aminosäurenzusammensetzung dem menschlichen Bedarf für die Proteinbiosynthese entspricht. Eine Proteinart mit der höchsten Wertigkeit von 100 würde alle Anforderungen als Aminosäurenlieferant für den menschlichen Stoffwechsel vollständig erfüllen: Aus 100 Einheiten Nahrungsprotein könnte der menschliche Körper 100 Einheiten körpereigenes Proteine synthetisieren.

 

Die Wertigkeitsskala berücksichtigt nur Proteine, die mindestens alle essentiellen Aminosäuren enthalten. Proteine, die diesem Anspruch nicht gerecht werden, haben eine biologische Wertigkeit gleich Null und werden als unvollständiges Protein bezeichnet. Dazu zählt beispielsweise Gelatine, da sie keinerlei Tryptophan enthält.

 

Alle Proteinwertigkeitsberechnungen orientierten sich meist am Gehalt des Volleis, dessen Aminosäurenprofil mit der Wertigkeit von 100 festgelegt wurde und damit ein Referenzprotein ist.

 

Das Berechnungskonzept wird - wie die Empfehlungen bezüglich der täglichen Proteinzufuhr - häufig kritisiert, beispielsweise die Auswahl des Volleis als Referenzprotein oder die Berechnung von Werten über 100, die eine rein mathematische Relevanz haben. Bei der Kombination verschiedener Proteinquellen mit jeweils einer niedrigen biologischen Wertigkeit können rechnerisch hohe Werte mit mehr als 100 erzielt werden. So wird die Kombination Vollei-Kartoffeln mit einer Wertigkeit von 137 belegt. Praktisch ist diese Aussage jedoch sinnlos, denn sie würde bedeuten, dass der Körper in der Lage wäre, aus 100 Gramm Nahrungsprotein 137 Gramm körpereigenes Protein herzustellen. Außerdem wird oft nicht darauf hingewiesen, wieviel Mengen jeweils kombiniert werden müssen. Die Gesellschaft für Ernährungsforschung weist darauf hin, dass zur Erzielung des fiktiven Wertes von 137 ein Ei mit 600 Gramm Kartoffeln kombiniert werden müsste.

 

 

TABELLE 6: REFERENZPROTEIN VOLLEI UND VERSCHIEDENE AMINOSÄURENPROFILE

 

  Aminosäure
  pro 100 Gramm
Vollei (Referenz) Milchprotein
(Casein)
Molkenprotein
(Whey protein)
Fleisch Soja-
bohne
Gelatine
 Methionin, Cystein
6,8 gr
3,5 gr
5,3 gr
4,0 gr
2,6 gr
0,9 gr
 Lysin
7,4 gr
8,6 gr
11,3 gr
8,9 gr
6,2 gr
4,1 gr
 Threonin
5,0 gr
4,4 gr
6,6 gr
4,6 gr
3,8 gr
2,0 gr
 Tryptophan
1,6 gr
1,7 gr
2,2 gr
1,1 gr
1,3 gr
0,0 gr
 Valin
7,0 gr
7,4 gr
6,8 gr
5,0 gr
4,8 gr
2,4 gr
 Isoleucin
5,8 gr
5,9 gr
7,5 gr
4,6 gr
4,7 gr
1,7 gr
 Leucin
8,7 gr
10,1 gr
12,0 gr
8,1 gr
8,0 gr
3,1 gr
 Phenylalanin,
 Tyrosin
10,3 gr
11,8 gr
11,3 gr
8,0 gr
9,0 gr
3,3 gr
 Biologische Wertigkeit
100
~ 77
100
~ 70 - 83
~ 84

0

 

Tabelle 6: Proteingehalt und biologische Wertigkeit des Volleis im Vergleich mit verschiedenen Proteinquellen. Gelatine ist ein Beispiel für ein unvollständiges Protein, denn es enthält nicht alle essentiellen Aminosäuren, in ihrem Falle fehlt Tryptophan.
(Quelle: Gesellschaft für Ernährungsforschung e. V., http://www.gfe-ev.de )

 

 

 

 

Die allgemeine Aminosäurenversorgung bei verschiedenen Ernährungsgewohnheiten

 

Im Wesentlichen spielen für die Versorgung eines Menschen mit Aminosäuren die allgemeine Verfügbarkeit von Nahrung und drei „Ernährungsphilosophien“ eine Rolle, wobei zu prüfen ist, in welchem Maße hierbei die Versorgung in Bezug auf die benötigte Proteinmenge und auf die gewünschte Aminosäurenzusammensetzung (= Aminosäurenprofil) gefährdet sein kann:

 

 

 

Bei Mangel- und Fehlernährung kommt es zwangsläufig zum allgemeinen Proteinmangel. In nördlichen Breiten bzw. westlichen Ländern ist meist eine zu geringe Nahrungsaufnahme aufgrund von Hungerkuren oder Diäten die Ursache. In Entwicklungsländern führt Nahrungsmittelknappheit meist zu einem erheblichen Proteinmangel mit den bekannten Anzeichen einer Wassersucht oder Aszites, dem sogenannten „Hungerbauch“.

 

Beim großen Teil der Mischköstler, die sowohl pflanzliche als auch tierische Produkte essen, ist die Proteinversorgung laut Max-Rubner-Institut und dessen Studie aus dem Jahre 2008 sogar um das 1,5 fache übererfüllt. Voraussetzung ist selbstverständlich die Vermeidung einer einseitigen, auf wenige Nahrungsmittel basierenden Ernährung. Ebenfalls sollten die Lebensmittel qualitativ höher- und vollwertig sein (Quelle: BM für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz/Max-Rubner-Institut, Nationale Verzehrsstudie II, Ergebnisbericht, Teil 2, Bonn/Berlin 2008, https://www.bmel.de/...).

 

Die Problematik des Vegetarismus soll am Beispiel des Ovo-Lacto-Vegetariers erörtert werden, denn der kommt am häufigsten vor. Ovo-Lacto-Vegetarier verzehren pflanzliche Lebensmittel, zusätzlich auch Milchprodukte und Eier. Der Konsum von Fleisch und Fisch wird abgelehnt. Damit entfallen zwei wesentliche Proteinquellen, die bei der Durchschnittsbevölkerung den Proteinbedarf hauptsächlich decken.

 

Getreide, Nüsse, Obst, Salat und Gemüse haben ‑ bis auf wenige Ausnahmen ‑ einen geringeren Proteinanteil und deren biologische Wertigkeit ist ebenfalls reduziert. Ovo-Lacto-Vegetarier gleichen diese Mängel durch den Konsum von Eiern und Milchprodukten aber gut aus, die einen hohen Proteinanteil haben, der in der Regel auch alle essentiellen Aminosäuren enthält und eine hohe biologische Wertigkeit besitzt. Bei einer abwechslungsreichen ovo-lacto-vegetarischen Ernährungsweise besteht eher keine Proteinmangelgefahr. Auch die Ergebnisse der Nationalen Ernährungsstudie II weisen darauf hin, dass bei einer ausgewogenen vegetarischen Ernährung mehr Eiweiß aufgenommen wird als notwendig, so das Ovo-Lacto-Vegetarier Mischköstlern gleichgestellt sind.

 

Anders sieht es bei Veganern aus, denn diese lehnen auch den Verzehr von Milchprodukten und Eiern ab. In einer Studie aus dem Jahre 2003, die sich mit der Nährmittelversorgung von Veganern in Deutschland beschäftigte, wurde eine Unterversorgung sowohl bei Männern als auch Frauen festgestellt. Im Schnitt unterschritten mehr als ein Drittel der untersuchten Personen die Richtwerte für die Proteinzufuhr. Eine systematische Auswertung der Deutschen Vegan Studie findet man in einer Dissertation, die an der Chemischen Fakultät der Leibnitz Universität Hannover erarbeitet wurde (Quelle: A. Waldmann, Einfluss der veganen Ernährung auf den Gesundheits- und Ernährungsstatus, Ergebnisse der Deutschen Vegan Studie, Fachbereich Chemie der Universität Hannover, Hannover 2005, https://www.deutsche-digitale-bibliothek.de/...), Auch die 2003 durchgeführte englische EPIC‑Oxford‑Studie ergab, dass Veganer deutlich weniger Protein aufnehmen als gewünscht.

 

Obwohl die Studien ihre Schwächen haben, beispielsweise ist die Relevanz von Richtwerten fraglich, weisen deren Ergebnisse dennoch darauf hin, dass eine vegane Ernährung zu Mangelerscheinungen führt, die sich langfristig auch im Nervensystem negativ bemerkbar machen. Jedoch ist es auch einem Veganer möglich, Proteine in ausreichender Menge und Aminosäurenzusammensetzung aufzunehmen, dazu bedarf es jedoch einer besonders bewussten veganen Ernährungsweise, die wahrscheinlich nur von einem Teil der Veganer beachtet wird.

 

 

Chronische Erkrankungen, die mit einem generellen Aminosäurenmangel einhergehen

 

Auch durch Erkrankungen kann es langfristig zu einem allgemeinen Eiweißmangel kommen. Dies tritt vor allem im Zusammenhang mit den nachfolgend aufgeführten Erkrankungen auf. Gründe für den generellen Proteinmangel können eine zu geringe Eiweißzufuhr oder ein ständiger Eiweißverlust durch die von Erkrankung betroffenen Organe bzw. eine mangelhafte Verarbeitung und Aufnahme des Proteins im Magen-Darm-Trakt sein. Dabei versteht man unter Malabsorption die ungenügende Aufnahme von Nährmitteln aus dem Speisebrei und bei der Maldigestion spaltet der Körper das Protein nicht genügend auf.

 

Bei Tumorerkrankungen und chronischen Infektionskrankheiten liegt ein gesteigerter Eiweißabbau im Vergleich zum Bedarf der Proteinbiosynthese durch Cytokine vor. Cytokine werden bei diesen Erkrankungen vermehrt gebildet. Gleichzeitig ist der Proteinbedarf dieser Patienten generell erhöht, so dass ihre Versorgung gleich doppelt gefährdet ist.

 

Bei den nachfolgend aufgezählten chronischen oder malignen Erkrankungen sind Proteinmangelgefahren besonders hoch. Darüber hinaus gibt es natürlich weitere Krankheiten mit derselben Problematik, die hier aus Platzgründen nicht genannt sind. Daher ist es wichtig, sich immer individuell über die Situation ein Bild zu machen.

 

 

 

Interessant sind im hier diskutierten Zusammenhang besonders Affektstörungen. Verschiedene Depressionssymptome oder manische Zustände führen aufgrund folgender Symptome oder Erkrankungsbegleiterscheinungen oftmals zu einer reduzierten Nahrungsaufnahme, vor allem wenn die erkrankten Menschen alleine leben, was häufig der Fall ist: Appetitlosigkeit, Antriebslosigkeit, übersteigerte Aktivität oder Bettlägerigkeit. Zumindest bei einer schon bestehenden Affektstörung ist die Gefahr groß, dass es aufgrund der zusätzlichen Belastung durch Aminosäurenmangel zu einem erkrankungsverstärkenden Effekt kommt.

 

 

Sonstige Situationen und Erkrankungen mit generellen Aminosäurenmangelzuständen

 

Neben chronischen Erkrankungen führen weitere Umstände zu der Gefahr langfristiger Fehlversorgungen mit Proteinen bzw. Aminosäuren. Dabei spielen ebenfalls Malabsorption, Maldigestion, Mangelzufuhr oder Mehrbedarf eine Rolle. Zum allgemeinen Aminosäurenmangel kommt es potentiell bei...

 

 

 

 

 

4.3.3 Fehlversorgungen einzelner Aminosäuren am Beispiel von Tryptophan

 

Theoretisch sind Mangelzustände bestimmter Aminosäuren denkbar, die Frage ist jedoch, wie wahrscheinlich und relevant sie sind.

 

Sehr gut lässt sich das exemplarisch an der essentiellen Aminosäure Tryptophan erörtern. Tryptophan ist vor allem als Ausgangssubstanz für den Neurotransmitter Serotonin und das Epiphysen-Hormon Melatonin notwendig, bei denen eine Bedeutung für die Steuerung von Stimmungslage und Affekten vermutet wird. Das Tryptophanvorkommen in der Nahrung ist eher gering, aber auch der tägliche Bedarf ist dementsprechend niedrig.

 

Der DocMedicus-Verlag gibt folgende Nahrungsmittel mit einem besonders hohen Gehalt an Tryptophan an:

fast alle Getreidesorten, Hülsenfrüchte einschließlich Sojabohnen, Samen und Nüsse, Speisequark, verschiedene Käsesorten, Ei, Geflügelfleisch, Rindfleisch, Schweinefleisch, Hasenfleisch, zahlreiche Fischsorten und Erdnüsse (Quelle: www.vitalstoff-lexikon.de/tryptophan).

 

Da diese Lebensmittel bzw. Teile davon sowohl bei Mischköstlern als auch Vegetariern oder Veganern auf dem Speiseplan stehen (sollten), ist eine isolierte Tryptophan-Unterversorgung nur schwer vorstellbar, sofern man sich ausgewogen ernährt.

 

Bei Personen, die sich einseitig und/oder mit qualitativ minderwertigen Lebensmitteln ernähren, kann es zu Tryptophanmangelerscheinungen kommen, was in Ländern nördlicher Breitengrade eher vernachlässigbar ist. Eine Ausnahme bildete allerdings sehr lange der Mais als Hauptnahrungsquelle, denn der tryptophanarme Mais verbreitete sich nach seiner Entdeckung im Stammland Mexiko im Laufe der Zeit in weite Gebiete Nordamerikas, Südeuropas und Afrikas. In einigen Gegenden Afrikas ist einseitig hoher Maiskonsum noch heute ein Problem.

 

Es ist keine Studie bekannt, die einen allgemeinen Tryptophanmangel bei vollwertiger Ernährung nachweist.

 

Es muss auch kein absoluter Tryptophanmangel vorliegen, um in den Nervenzellen eine relative Unterversorgung herbeizuführen, wie die folgenden, äußerst selten auftretenden Ereignisse zeigen.

 

So geht eine Unterversorgung mit Vitamin B3 (Niacin) meist mit einem Tryptophanmangel einher. Die B3‑Unterversorgung führt dazu, dass der Körper Niacin selber synthetisieren muss, wozu er erhebliche Tryptophanmengen benötigt, die dann bei der Serotonin-Synthese und den anderen tryptophanabhängigen Prozessen fehlen (→ ausführliche Erläuterung in Kapitel 2).

 

Ein Mangel an Vitamin B6 (Pyridoxin) kann zu einer vermehrten Ausscheidung von Tryptophan, Methionin und Glycin führen.

 

Auch bei der Einnahme bestimmter Medikamente (beispielsweise Phenytoin oder Reserpin) kann es zur Tryptophanunterversorgung kommen. Diese Situationen sind ebenfalls äußerst selten und im Normalfall nicht relevant.

 

Ein weiterer Aspekt einer relativen Tryptophanunterversorgung ist die Verbindung zwischen Insulin und der Menge an Serotonin in den serotonergen Nervenzellen. Eine der Aufgaben des Insulins ist es nämlich, dort für die Aufnahme des Tryptophans zu sorgen. Verfügen die Nervenzellen über genügend Tryptophan, kurbelt das entsprechend die Serotoninproduktion an. Die Ausschüttung von Insulin erfolgt hauptsächlich im Zusammenhang mit der Aufnahme von Kohlenhydraten und wird im entsprechenden Abschnitt thematisiert (→ Abschnitt 4.8).

 

Damit können zwei Implikationen verbunden sein: Erstens eine Stimmungsaufhellung nach dem Genuss von Kohlenhydraten durch die damit verbundene Insulinausschüttung und verstärkte Serotoninproduktion, und zweitens ein gesteigerter Bedarf nach Kohlenhydraten bzw. Süssigkeiten bei schlechter Laune, depressiven Verstimmungen oder einer Depression, mutmaßlich ausgelöst durch einen Tryptophanmangel. Beide Reaktionsmuster werden in der Literatur diskutiert und gehören auch zur praktischen Erfahrung von Ärzten, Heilpraktikern und Psychologen.

 

Ein isolierter Tryptophanmangel kann auch bei einem Überangebot anderer Aminosäuren vorkommen, denn Aminosäuren konkurrieren gegenseitig um die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Gerade Tryptophan wird tendenziell von anderen im Überfluss vorhandenen Aminosäuren verdrängt.

 

 

 

4.3.4 Studienlage: Aminosäurenmangel und Affektstörungen

 

Zwar gibt es eine Menge Studien über die Zusammenhänge zwischen Ernährung und Affekten bzw. affektiven Erkrankungen, leider jedoch sehr wenig über Auswirkungen einer isolierten Mangelernährung mit Eiweiß bzw. Aminosäuren.

 

Depression und Tryptophanmangel waren Untersuchungsgegenstände einer Studie von Wim J. Riedel vom Gehirn-Verhaltens-Institut der Universität Maastricht in den Niederlanden (Quelle: Tineke Klaassen, Wim J. Riedel et al., 1998, Mood effects of 24-hour tryptophan depletion in healthy first-degree relatives of patients with affective disorders, Biologic Psychiatry, 8/1999, Elsevier, Amsterdam 1999, http://www.biologicalpsychiatryjournal.com/...). Er wies nach, dass eine Absenkung des Tryptophanspiegels bei 50% der gesunden Probanden mit familiärer Vorbelastung zu einer depressiven Verstimmung führt. Bei nicht vorbelasteten Probanden waren es nur 9%.

 

Bei den folgenden Studien geht es zwar nicht um eine Proteinmangelernährung, es werden jedoch andere interessante Zusammenhänge zwischen der Protein- bzw. Aminosäurenaufnahme und einer Depression untersucht.

 

Eine Ernährungsstudie von Larry Christensen und Sharia Somers aus dem Jahre 1996 kam zu dem Ergebnis, dass die depressionsfreien Probanden mehr Proteine und weniger Kohlenhydrate verzehren als depressiv erkrankte Studienteilnehmer (Quelle: L. Christensen, S. Somers, Comparison of nutrient intake among depressed and nondepressed individuals, International Journal of Eating Disorders, 20/1, 7/1996, S. 105 ‑109, Wiley Online Library, Wiley-Blackwell, New York/USA 1996, http://onlinelibrary.wiley.com/...). Die Untersuchung hat aufgrund ihres unzureichenden Studien-Designs eine niedrige Evidenz, so dass die Aussagen mit Vorsicht zu bewerten sind. Es wurden 58 Teilnehmer an drei Tagen untersucht.

 

Eine Studie unter der Leitung von Rob Markus untersuchte im Jahre 2000 Zusammenhänge zwischen Ernährung und Depressionen bei Stress (Quelle: R. Markus et al., Effects of food on cortisol and mood in vulnerable subjects under controllable and uncontrollable stress, Physiology & Behavior, Vol. 70, Iss.  3 ‑ 4, 8‑9/2000, S. 333 ‑ 342, Amsterdam 2000, http://sciencedirect.com/...). Ein Ergebnis war, dass bei der Gruppe Stressanfälliger eine kohlenhydratreiche ‑ aber proteinarme ‑ Ernährung zu weniger depressiver Symptomatik führte. Ebenfalls konnte nachgewiesen werden, dass bei dieser Gruppe der Tryptophanspiegel im Plasma um 42% anstieg, einhergehend mit einer gesteigerten Serotoninproduktion. Auch diese Studie hat wegen ihrer Durchführung, beispielsweise zu wenige Studienteilnehmer, aus medizinischer Sicht eine relativ geringe Evidenz.

 

Die Menge verfügbarer Aminosäuren müsste demnach noch von anderen Faktoren abhängen, als nur der Menge an verzehrtem Protein, beispielsweise von der Menge gleichzeitig aufgenommener Kohlenhydrate. Dies könnte mit dem oben beschriebenen Insulinmechanismus in einem Zusammenhang stehen, der für den Tryptophantransport in die serotonergen Nervenzellen verantwortlich ist.

 

Es ist bekannt, dass Kohlenhydrate die Proteinaufnahme im Körper fördern. Ist das Verhältnis von Kohlenhydraten und Protein in der Nahrung zu gering, kann die Proteinaufnahme behindert werden.

 

Eine Verminderung von Depressionssymptomen bei einer individuellen Zufuhr von Aminosäuren konnte Jürgen Spona von der Universitätsfrauenklinik Wien nachweisen (Quelle: Gesellschaft für Ernährungsforschung vom 3.3.2005). Mittlerweile vermarktet Jürgen Spona sein Konzept als Nahrungsergänzung unter dem Namen Vitalogic, was teilweise kritisiert wurde.

 

 

 

4.3.5 Fazit: Proteinmangel und Affektstörungen

 

Wurden Aminosäuren schon auf Basis des Zellprozessmodells als allgemein zellphysiologisch geringrelevant eingeschätzt (→ Abschnitt 3.4), sprechen die Ergebnisse verschiedener Mangelversorgungsanalysen im Zusammenhang mit Erkrankungen des Zentralnervensystems und Affekten nicht dafür, dass diese Bewertung auf besondere Weise revidiert werden muss.

 

Das gilt auf jeden Fall für die Bewohner westlicher Ländern und bei ansonsten gesunden Patienten. Hier sind Ernährungsprobleme aufgrund einer optimalen Versorgungslage selten und betreffen eher Menschen, die sich wenig bewusst ernähren oder aus anderen Gründen eine ausreichende Proteinversorgung vernachlässigen. In einigen (Ausnahme-)Fällen kann eine Aminosäurenmangelversorgung jedoch langfristig Probleme bereiten.

 

Zusammenfassend kann man sagen:

 

 

 

 

Folgende Umstände bergen die Gefahr einer generellen Aminosäurenunterversorgung:

 

 

 

Folgende Umstände bergen die Gefahr einer Fehlversorgung spezieller Aminosäuren:

 

 

 

Die Aufzählungen sind trotz ihres Umfangs beispielhaft. Im individuellen Einzelfall sind daher sämtliche Lebensumstände ‑ insbesondere Erkrankungen ‑ bei der Einschätzung über etwaige Aminosäurenfehlversorgungen zu berücksichtigen.

 

 

 

 

 


4.4 Mikronährstoffmangel und Affektstörungen

 

Im zweiten Kapitel wurden die nervensystemrelevanten Funktionen aller wichtigen Mikronährstoffe vorgestellt. Die Anzahl verschiedener Mikronährstoffe ist im Vergleich mit Aminosäuren höher, jedoch ist der Unterschied nicht sehr groß. Mikronährstoffe haben ‑ wie die Aminosäuren ‑ nur eine geringe allgemeine zellphysiologische Relevanz.

 

Nun ist die spezifische Relevanz von Mikronährstoffmängeln im Zusammenhang mit Erkrankungen des Zentralnervensystems bzw. Affektstörungen das Thema: Können Mängel einzelner Mikronährstoffe im Falle von Affektstörungen von besonderer Bedeutung sein und welche Probleme können folgen? Wie groß ist die Gefahr einer Unterversorgung mit ihnen bzw. in welchen besonderen Situationen treten diese auf?

 

Sind dagegen bestimmte Mikronährstoffe im Nahrungsangebot überrepräsentiert, könnten ebenfalls ungünstige Effekte eintreten. Solche Situationen sind jedoch relativ selten und kommen auf natürliche Weise fast kaum zustande. Zu einer Überversorgung mit Mikronährstoffen könnte am ehesten die Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln führen oder bei einer außergewöhnlich einseitigen Ernährung. Es gibt allerdings einen heftigen Streit unter Medizinern und Ernährungswissenschaftlern über die Mengen einzelner Substanzen hinsichtlich einer bedenklichen Überversorgung. Das hängt auch eng mit der Frage zusammen, welche Mikronährstoffmengen im Einzelnen überhaupt notwendig sind, worüber es ebenfalls regelmäßig heftigen Streit gibt.

 

Probleme und Fragen der therapeutischen Anwendung höherer Dosen von Mikronährstoffen, die über die empohlenen Tagesbedarfe hinausgehen, sind nicht Inhalte dieses Kapitels 4.4, sondern werden im nächsten Kapitel erörtert (→ Orthomolekulare Medizin im Kapitel 5)

 

Auch die Diskussion über Grenzwerte erfolgt in Kapitel 5 sowohl im Zusammenhang mit der Diagnose und Beseitigung tatsächlicher Mangelzustände als auch im Zusammenhang mit den Chancen und Risiken der Orthomolekularen Medizin, bei der gezielt höhere Mikronährstoffdosen zur Therapie von Erkrankungen einsetzt werden (→ Kapitel 5).

 

Zunächst hilft die nachfolgende tabellarische Übersicht. Sie stellt die wichtigsten Mikronährstoffaktivitäten dar, die in einem Zusammenhang mit Gehirnfunktionen stehen, getrennt nach allgemeinen Funktionen und speziellen Vorgängen im Zusammenhang mit Affekten. Die das gesamte Gehirn betreffenden allgemeinen Aktivitäten sind indirekt auch für Affekte relevant. Die Tabelle fasst die Darstellung der Abschnitte 2.3.1 bis 2.3.5 des Kapitels 2 zusammen.

 

 

TABELLE 7: ÜBERSICHT ÜBER EINIGE NERVENSYSTEMRELEVANTE MIKRONÄHRSTOFFFUNKTIONEN

 

  Mikronährstoff(e)
  und Tagesbedarf lt.
  DGE  für Erwachsene
 Allgemeinrelevante Prozesse im Gehirn
 Prozesse mit besonderer Bedeutung
 im Zusammenhang mit Affekten
 Retinol (A)
 0,8 - 1,1 mg/Tag
 - Proteinbiosynthese: Transkription
 - Myelin-Synthese (Reizweiterleitung)
 - Keine direkten Aktivitäten bekannt
 Thiamin (B1)
 1,0 - 1,4 mg/Tag
 - Nervenzellmembranen-Bestandteil
 - Cholin-Schutz
 - Melatonin-Synthese
 - Acethylcholin-Synthese
 - Adrenalin-Synthese
 - GABA-Synthese
 - Serotonin-Synthese
 Riboflavin (B2)
 1,2 - 1,5 mg/Tag
 - Aufbau der Myelinschicht  - Keine direkten Aktivitäten bekannt
 Niacin (B3)
 13 - 17 mg/Tag
 - Proteinbiosynthese: Transkription
 - Synthese Neurotransmitter
 - Melatonin-Synthese (indirekt)
 - Serotonin-Synthese (indirekt)
 Pantothensäure (B5)
 
6 mg/Tag
 - Taurin-Synthese  - Acetylcholin-Synthese
 Pyridoxin (B6)
 1,2 - 1,6 mg/Tag
 - Energie-Stoffwechsel
 - Taurin-Synthese
 - Melatonin-Synthese
 - Dopamin-Synthese
 - Noradrenalin-Synthese
 - Serotonin-Synthese
 Biotin (B7)
 
30 - 60 µg/Tag
 - Proteinbiosynthese: Transkription
 - Energie-Stoffwechsel
 - Keine direkten Aktivitäten bekannt
 Folsäure (B9)
 300 µg/Tag
 - Proteinbiosynthese: Transkription
 - Melatonin-Synthese
 - Dopamin-Synthese
 - GABA-Synthese
 - Noradrenalin-Synthese
 - Serotonin-Synthese
 Cobalamin (B12)
 3,0 µg/Tag
 - Proteinbiosynthese: Transkription
 - Aufbau Hirnzellmembranen
 - Homocystein-Abbau
 - Melatonin-Synthese
 - Acetylcholin-Synthese
 - Noradrenalin-Synthese
 - Serotonin-Synthese
 Ascorbinsäure (C)
 100 mg/Tag
 - Kollagen-Synthese
 - Antioxidans-Funktion
 - Melatonin-Synthese
 - Noradrenalin-Synthese
 - Serotonin-Synthese
 Vitamin-D-Gruppe
 20 µg/Tag
 
 - Proteinbiosynthese: Transkription (?)
 - Reizweiterleitung
 - Reizleitgeschwindigkeit
 - Hirnzellwachstum
 - Neurotransmitter-Synthese (?)
 - Antioxidans-Funktion
 - Synthese affektrelevanter Neurotransmitter (?)
 Vitamin-E-Gruppe
 12 - 15 mg/Tag
 - Proteinbiosynthese (?)
 - Antioxidans-Funktion
 - Keine direkten Aktivitäten bekannt
 Vitamin-K-Gruppe
 60 - 80 µg/Tag
 - Keine direkten Aktivitäten bekannt  - Keine direkten Aktivitäten bekannt
 (Phosphatidyl-)Cholin
 425 - 550 mg/Tag*
 - Zellmembranenbestandteil
 - Homocystein-Abbau
 - Schutz des Membrancholesterins
 - Acetylcholin-Synthese
 (Phosphatidyl-)Inositol
 1 - 2 gr/Tag**
 - Zellmembranenbestandteil
 - Reizübertragung (Second messenger)
 - Acetylcholin-Synthese
 - Serotonin-Synthese
 DHA + EPA
 0,2 gr//Tag***
 - DHA: Hirnzellmembranenbestandteil
 - DHA: Myelin-Synthese (Reizweiterleitung)
 - EPA: Nervenreizübertragung
 - Keine direkten Aktivitäten bekannt
 Calcium
 1,0 - 1,2 gr/Tag
 - Nervenreizweiterleitung
 - Neuropeptid-Synthese
 - Neurotrophin-Synthese
 - Melatonin-Synthese
 - Acetylcholin-Synthese
 - Noradrenalin-Synthese
 - Serotonin-Synthese
 Kalium
 550 mg/Tag
 - Nervenreizweiterleitung
 - Nervenreizübertragung
 - Keine direkten Aktivitäten bekannt
 Natrium
 550 mg/Tag
 - Nervenreizweiterleitung
 - Nervenreizübertragung
 - Keine direkten Aktivitäten bekannt
 Magnesium
 350 - 400 mg/Tag
 - Proteinbiosynthese
 - Nukleinsäuren-Synthese
 - Nervenreizweiterleitung
 - Nervenreizübertragung
 - Keine direkten Aktivitäten bekannt
 Phosphor
 
700 - 1.200 mg/Tag
 - Proteinbiosynthese
 - Hirnzellmembranen
 - Keine direkten Aktivitäten bekannt
 Chrom
 30 - 300 µg/Tag
 - Proteinbiosynthese: Transkription (?)
 - Blutzuckerregulation
 - Keine bekannt bzw. unklar
 Eisen
 10 - 15 mg/Tag
 - Sauerstoffversorgung
 - Melatonin-Synthese
 - Acetylcholin-Stoffwechsel
 - Dopamin-Stoffwechsel
 - GABA-Stoffwechsel
 - Serotonin-Stoffwechsel
 Jod
 180 - 200 µg/Tag
 - Proteinbiosynthese
 - T3- und T4-Synthese
 - T3- und T4-Synthese
 Kobalt
 → Cobalamin (B12) in dieser Tabelle  → Cobalamin (B12) in dieser Tabelle
 Kupfer
 1,0 - 1,5 mg/Tag
 - Energieversorgung
 - Kollagen-Synthese
 - Myelin-Synthese (Reizweiterleitung)
 - Adrenalin-Synthese
 - Dopamin-Synthese
 - Noradrenalin-Synthese
 Mangan
 2,0 - 5,0 mg/Tag
 - Nukleinsäuren-Synthese
 - Funktionen in Gliazellen
 - Dopamin-Synthese
 Molybdän
 50 - 100 µg/Tag
 - Keine direkten Aktivitäten bekannt  - Keine direkten Aktivitäten bekannt
 Rubidium
 keine Empfehlung
 - Nervenreizübertragung (?)  - Unklar
 Selen
 30 - 70 µg/Tag
 - Antioxidans-Funktion
 - Glutaminsäure-Abbau
 - Adrenalin-Stoffwechsel
 - Noradrenalin-Stoffwechsel
 Zink
 10 mg/Tag
 - Nukleinsäuren-Synthese
 - Proteinbiosynthese
 - Glycin-Stoffwechsel
 - Myelin-Synthese (Reizweiterleitung)
 - Keine direkten Aktivitäten bekannt

 

Tabelle 7: Mit Ausnahme der Vitamin-K-Gruppe und dem Spurenelement Molybdän sind für alle Mikronährstoffe allgemeine Funktionen im Gehirn belegt. Die meisten erfüllen darüber hinaus noch direkte Aufgaben im Zusammenang mit Affekten.
*) Für Phosphatidylcholin gibt es keine Empfehlungen der DGE, die hier genannten Mengen stammen von der US-amerikanischen Food and Nutrition Board (FNB) und betreffen nicht den Tagesbedarf, sondern die täglich empfohlene Ergänzungsmenge .
**) Für Phosphatidylinositol gibt es generell keine offiziellen Empfehlungen, in verschiedenen Publikationen werden täglich notwendige Ergänzungsmengen von 1.000 bis 2.000 mg genannt.
***) Für DHA und EPA gibt es verschiedene Tagesbedarfsangaben, die angegebene Menge empfiehlt die FDE (FoodDrugEurope).

 

 

 

Auf einen Blick wird klar: Alle Mikronährstoffe sind im Zentralnervensystem unverzichtbar. Ob einige von ihnen im Falle einer affektiven Erkrankung und Mangelversorgung eine besonders herausragende Bedeutung haben, ergibt sich aus den nachfolgenden Überlegungen.

 

 

Ursachen einer Mikronährstoffunterversorgung

 

Eine Unterversorgung mit einem bestimmten Vitamin bezeichnet man als Hypovitaminose, das vollständige Fehlen eines Vitamins als Avitaminose. Bei einer Unterversorgung mit sämtlichen Vitaminen spricht man von einer generellen Hypovitaminose. Für Mineralstoffe und Spurenelemente gibt es keine vergleichbaren Bezeichnungen.

 

Die individuelle Mikronährstoffversorgung unterliegt folgenden Einflüssen:

 

  1. langfristigen Ernährungsgewohnheiten,
  2. regionalen Gegebenheiten,
  3. chronischen bzw. schweren Erkrankungen und
  4. sonstigen Situationen.

 

 

 

Zur allgemeinen Problematik empfohlener Tagesmengen von Mikronährstoffen

 

Gleich zu Beginn muss auf eine Hauptschwierigkeit hingewiesen werden, die bei der Diskussion über die Tagesbedarfe einzelner Mikronährstoffe immer eine Rolle spielt, nämlich die Schwierigkeit, die tatsächlich benötigten Tagesmengen pro Substanz sicher angeben zu können.

 

Abgesehen davon, dass es sich bei solchen Angaben immer um Durchschnittswerte handelt, kann niemand für sich in Anspruch nehmen, solche Werte objektiv festlegen zu können. Es gibt je nach Quelle verschiedene Angaben über empfohlene Tageswerte. Bekannteste Institute solcher Empfelungen sind die DEG ‑ Deutsche Gesellschaft für Ernährung e. V. oder die amerikanische FDA ‑ Food and Drug Administration. Auch Ernährungsmediziner streiten untereinander heftig über die Fragen der tatsächlichen Bedarfe. In vielen Publikationen werden heute viele unterschiedliche Meinungen vertreten, die eher zu einer Verunsicherung der Bevölkerung beitragen als zu einer wirklichen Aufklärung.

 

An dieser Stelle soll keine Grundsatzdiskussion geführt werden, allerdings ist es wichtig, sich dieser Schwierigkeiten und Unsicherheiten bewusst zu sein, die mit diesen Fragen verbunden sind und allen diesbezüglichen Angaben immer im einer gewissen Skepsis zu begegnen, vor allem dann, wenn die Urheber solcher Angaben für sich beanspruchen, die „wahren Werte“ zu kennen.

 

 

 

4.4.1 Mikronährstofffehlversorgung und Ernährung

 

Bei den langfristigen Ernährungsgewohnheiten sind...

 

 

zu unterscheiden.

 

Mangelernährung führt kurz-, mittel- und langfristig zu einer generellen Mikronährstofffehlversorgung, da der Körper insgesamt zu wenig oder keine Nahrung erhält. In westlichen Ländern kommen solche Situationen häufig im Zusammenhang mit Fastenkuren oder Diäten vor. Eine generelle Mangelernährung ist vor allem ein Problem in den Entwicklungsländern.

 

Bei einer besonders fettarmen Ernährung, wie sie häufig während einer Diät praktiziert wird, ist die Versorgung mit den fettlöslichen Vitaminen A, D, E und K, den n-3- und n-6-Fettsäuren und den Phospholipiden (Phosphatidylcholin, -insositol oder -serin) gefährdet.

 

Eine längerfristige Fehlernährung in westlichen Ländern betrifft vor allem den übermäßigen Genuss von zucker-, salz- und fettreichen Nahrungsmitteln sowie industriell hergestellen bzw. veränderten oder minderwertigen Produkten und stark einseitiger Ernährung, beispielsweise durch einen hohen Anteil von poliertem Reis, Weißmehl und Mais. Es kommt zu Mangelerscheinungen aufgrund einer zu geringen Zufuhr oder eines höheren Verbrauchs von Mikronährstoffen.

 

Gerade ein hoher Konsum von Mais auf Kosten vollwertigen Getreides oder Reis kann zu einem Niacin-Mangel (B3) führen. Dasselbe geschieht auch bei einer sehr proteinarmen Ernährung (→ Abschnitt 4.3).

 

Übermäßiger Verzehr von rohem Fisch führt unter Umständen zu einem Vitamin-B1-Mangel (Thiamin).

 

Phytinsäurehaltige Nahrungsmittel, beispielsweise Hülsenfrüchte, Ölsaaten oder Getreide, führen bei einseitigem Konsum zu Mängeln in der Versorgung mit Mineralstoffen und Spurenelementen, beispielsweise Magnesium, Calcium, Eisen oder Zink.

 

Bei der Säuglingsernährung besteht eine Gefahr bei der Verwendung von Muttermilchersatzprodukten auf Kuhmilchbasis.

 

 

Mangelerscheinungen einzelner Mikronährstoffe bei verschiedenen Ernährungsmethoden

 

Bei einer ausgewogenen Mischkosternährung ist in den meisten Fällen von einer ausreichenden Mikronährstoffversorgung auszugehen, dennoch kann es auch hier zu Mängeln kommen.

 

Interessant sind vor allem ovo-lacto-vegetarische und vegane Ernährungsweisen, da Mangelversorgungen vor allem hier begründbar sind.

 

Im Zusammenhang mit den genannten Ernährungsformen werden insbesondere folgende Mikronährstoffmängel diskutiert:

 


 

 

4.4.2 Mikronährstoffversorgung und regionale Bodenqualität

 

Neben den Ernährungsgewohnheiten beeinflussen die regionale Qualität der Landwirtschaft oder andere regionale Besonderheiten die Versorgung mit Mineralstoffen und Spurenelementen, wobei die Bodenqualität hier wesentlich ist. Daneben spielen noch der Überzüchungsgrad des Anbauguts, die Art und Weise der Düngung, der Reifegrad nach der Ernte und die Lagerqualität eine Rolle. Das betrifft alle Nahrungsmittel, tierische wie pflanzliche.

Die Bodenqualität wird von der Schadstoffbelastung, dem Nährwertgehalt und dem pH-Wert beeinflusst. Im Zusammenhang mit Mikronährstoffen ist der Nährwertgehalt des Bodens an Mineralstoffen und Spurenelementen entscheidend. Es wird vermutet, dass landwirtschaftliche Intensivnutzung und Erosion regional zu einem niedrigen Nährwertgehalt des Bodens führen.

 

Die Diskussion, ob es sich dabei um eine teilweise bewusste Übertreibung oder ein tatsächliches Problem handelt, wird kontrovers geführt. Man findet Quellen, die sowohl die eine als auch die andere Ansicht stützen.

 

Zum Beispiel wird die Eifel allgemein als Selenmangelgebiet betrachtet. In diesem Zusammenhang behauptet ein regionaler Anbieter von Agrarprodukten, dass der Selengehalt des Weizens in Deutschland von 1968 bis heute (2014) von 100 bis 300 µg auf 5 bis 25 µg pro kg Trockenmasse zurückgegangen ist (Quelle: Raiffeisen Rhein‑Ahr‑Eifel Handelsgesellschaft mbH, www.raiffeisenserivce.de/selen). Auch in einer Dissertation an der Landwirtschaftlichen Fakultät der Universität Bonn wird die Hocheifel als ein von Selenmangel besonders betroffenes Gebiet bezeichnet (Quelle: L. Schloske 2005). Verschiedene Dissertationen und Studien thematisieren regionale Unterschiede des Selengehaltes von Ackerland.

 

Landwirtschaftliche Betriebe können jedoch einer Mineralienverarmung des Bodens durch die Zufuhr entsprechender Substanzen leicht entgegenwirken. Helmut Heseker von der Universität Paderborn behauptet beispielsweise, dass ein Zeittrend beim Selengehalt von Weizen und Roggen in Deutschland seit 1946 innerhalb von fast 50 Jahren nicht feststellbar ist und der Zink- und Kupfergehalt der Böden sogar gestiegen ist, was an einer solchen Substitution liegen könnte (Quelle: H. Heseker 2001, Deutschland - ein Selenmangelland?, Universität Paderborn).

 

Ein besonders einleuchtendes Argument: Mineralstoffunterversorgungen des Bodens führen bei Pflanzen und Tieren zu sichtbaren Mangelzuständen und werden schon aus diesem Grunde von den Landwirten mit Supplementierungen ausgeglichen, denn ansonsten wären ihre Betriebe nicht konkurrenzfähig. Verschiedene landwirtschaftliche Organisationen beraten die Betriebe über die Zugabe von Substanzen, beispielsweise Stickstoff, Phosphor, Kalium, Magnesium, Zink, Bor, Molybdän oder Selen.

 

Die Auseinandersetzungen zu diesem Thema sollen hier nicht weiter vertieft werden. Kenntnisse dieser Diskussion sind hilfreich, da bei einer Anamnese regionale Versorgungsprobleme zumindest in Erwägung gezogen werden sollten.

 

Eine Nährstoffverarmung der Böden vor allem mit folgenden Mineralien wird diskutiert:

 

 

 

 

 

4.4.3 Mikronährstoffversorgung bei Erkrankungen und sonstigen Situationen

 

Im Folgenden werden verschiedene Probleme der Mikronährstoffversorgung aufgelistet, die im Zusammenhang mit Erkrankungen entstehen können.

 

Zunächst soll auf erkrankungsbedingte Situationen hingewiesen werden, die häufig mit einer generellen Mikronährstoffunterversorgung aufgrund von Fehlernährung und/oder Veränderungen im Stoffwechsel von Vitaminen, Mineralstoffen und Spurenelementen einhergehen. Die dahinterliegenen Gründe sind die gleichen, die auch zu einer generellen Unterversorgung mit Aminosäuren führen können (→ Abschnitt 4.3.2):

 

 

Fälle, bei denen negative Auswirkungen auf bestimmte Mikronährstoffe besonders häufig beobachtet wurden, sind in Tabelle 8 aufgelistet. Auch diese Übersicht ist wegen der Fülle von Erkrankungen und Wechselwirkungen nicht vollständig. Es geht vor allem um die Sensiblisierung, chronische Krankheiten hinsichtlich möglicher Auswirkungen auf die Mikronährstoffversorgung ernstzunehmen.

 

 

TABELLE 8: MIKRONÄHRSTOFFMÄNGEL AUFGRUND VON ERKRANKUNGEN ODER THERAPIEN

 

  Mikronährstoff(e)
 Erkrankungen und Behandlungen, die sich  negativ auf die Mikronährstoffversorgung  auswirken
 Mangelsymptome
 (Psyche/Nerven)
 Retinol (A)
 Verdauungssystem: Darmerkrankungen,  insbesondere Entzündungen des Dünndarms,  Fettresorptionsstörungen, Malabsorption
 Inneres: Diabetes*, Schildrüsenüberfunktion,  Leber-Galle-Erkrankungen
 Sonstige: Alkoholismus
 Medikamente: Cholesterinsenker, Hypnotika,  Laxanzien
 Appetitlosigkeit, Konzentrationsstörungen,  Kopfschmerzen, Müdigkeit
 Thiamin (B1)
 Verdauungssystem: Darmerkrankungen,  insbesondere Morbus Crohn
 Inneres: Diabetes*
 Sonstige: Alkoholismus, Fieber
 Therapie: Alkoholentzug, Hämodialyse
 Angststörungen, Appetitlosigkeit, Beriberi,  Depression, Gereiztheit, Gedächtnisstörungen,  Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen,  Müdigkeit, Muskelschwäche, Neuropathien,  Verwirrung
 Riboflavin (B2)
 Sonstige: Alkoholismus
 Medikamente: Kontrazeptiva, Neuroleptika
 → Anmerkungen oben
 Niacin (B3)
 Verdauungssystem: Darmerkrankungen,  Störungen der Darmflora, Malabsorption
 Sonstige: Alkoholismus
 Medikamente: Beta-Rezptorenblocker
 Appetitlosigkeit, Demenz, Depression,  Gereiztheit, Konzentrationsstörungen,  Schlafstörungen
 Pantothensäure  (B5)
 Verdauungssystem: Darmerkrankungen,  insbesondere Darmentzündungen,
 Störungen der Darmflora
 Inneres: Diabetes*, chronische Entzündungen
 Sonstige: Alkoholismus
 Therapie: Hämodialyse
 → Anmerkungen oben
 Pyridoxin (B6)
 Verdauungssystem: Darmerkrankungen
 Sonstige: Alkoholismus
 Medikamente: Antirheumatika,  Antituberkulotika, orale Kontrazeptiva
 → Anmerkungen oben
 Biotin (B7)
 Verdauungssystem: Darmerkrankungen,  Darmschleimhautveränderungen,
 Störungen der Darmflora
 Sonstige: Biotinidase-Defekt
 → Anmerkungen oben
 Folsäure (B9)
 Verdauungssystem: Störungen der Darmflora,  Magen- und Darmerkrankungen
 Inneres: Schilddrüsenüberfunktion,  Atemwegserkrankungen
 Medikamente: Antiepileptika, Antidepressiva
 → Anmerkungen oben
 Cobalamin (B12)
 Verdauungssystem: Erkrankungen des  terminalen Ileums (Dünndarmabschnitt),  insbesondere Morbus Crohn, Störungen der  Darmflora, Magenerkrankungen,
 Intrinsic-Faktor-Defekte
 Inneres: Pankreaserkrankungen
 Medikamente: Antidiabetika (Metformin),  Magensäureblocker (Antazida), Antihistaminika,  Überschuss an Vitamin C und/oder Folsäure
 Therapien: Resektion des terminalen Ileums
 → Anmerkungen oben
 Ascorbinsäure (C)
 Verdauungssystem: Magenerkrankungen,  Darmerkrankungen
 Sonstige: Alkoholismus, Infektionskrankheiten,  Verletzungen
 Medikamente: Antibiotika
 Depression, Gereiztheit, Müdigkeit
 Vitamin-D-Gruppe
 Verdauungssystem: Darmerkrankungen,  Fettresorptionsstörungen, Malabsorption
 Inneres: Leber-Galle-Erkrankungen
 Urogenital: Niereninsuffizienz
 Sonstige: Vitamin-D-Mangel-Erbkrankeit
 Medikamente: Antiepileptika, Antituberkulotika
 Therapien: Antihormontherapien bei Krebs
 → Anmerkungen oben
 Vitamin-E-Gruppe
 Verdauungssystem: Darmerkrankungen,  Fettresorptionsstörungen, Malabsorption
 Inneres: Leber-Galle-Erkrankungen
 Empfindungsstörungen, Gereiztheit,  Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen,  Motorikstörungen, Müdigkeit, Muskelschwäche
 Vitamin-K-Gruppe
 Verdauungssystem: Magenerkrankungen,  Darmerkrankungen, Störungen der Darmflora,  Fettresorptionsstörungen, Malabsorption
 Inneres: Leber-Galle-Erkrankungen
 Medikamente: Antikoagulanzien (Cumarin)
 Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen,  Müdigkeit
 Phosphatidylcholin
 Verdauungssystem: Fettresorptionsstörungen
 Inneres: Leber-Galle-Erkrankungen
 Sonstige: Alkoholismus, Folsäuremangel,
 HIV/Aids
 Demenz, Depression, Hirnentwicklungs-
 störungen und Neuralrohrdefekte beim Fetus,  Stimmungsschwankungen
 Phosphatidylinositol
 Verdauungssystem: Fettresorptionsstörungen
 Inneres: Diabetes*
 Angststörungen, Gereiztheit, Nervosität
 DHA + EPA
 Verdauungssystem: Malabsorption,
 Fettresorptionsstörungen
 Inneres: Leber-Galle-Erkrankungen
 → Anmerkungen oben
 Calcium
 Verdauungssystem: Zöliakie/Sprue
 Inneres: Unterfunktion der Nebenschilddrüse,  Schilddrüsenfehlfunktionen, Pankreatitis
 Urogenital: Niereninsuffizienz
 Psyche/NS: Bulimie
 Sonstige: Vitamin-D-Mangel,  Magnesiummangel
 → Anmerkungen oben
 Kalium
 Verdauungssystem: Magenerkrankungen,  Darmerkrankungen, Durchfallerkrankungen,  Erbrechen
 Inneres: Überfunktion der Nebennierenrinde  (Conn-Syndrom)
 Urogenital: Nierenerkrankungen  („Kaliumverlustniere“)
 Nervensystem: Hypophysen- oder  Hypothalamusfehlfunktionen
 Psyche/NS: Bulimie
 Sonstige: Hypoglykämie
 Medikamente: Diuretika, Laxanzien, Insulin
 Antriebsschwäche, Appetitlosigkeit,  Hyporeflexie, Kopfschmerzen, Lähmungen der  glatten Muskulatur, Motorikstörungen,  Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Muskelparese,  Nervosität, Schlaftstörungen
 Natrium
 Verdauungssystem: Durchfallerkrankungen,  Erbrechen
 Inneres: Unterfunktion der Nebennierenrinde,  Diabetes*, Lungenerkrankungen, Karzinome,
 Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, Unterfunktion  der Schilddrüsen/Hypothyreose
 Urogenital: Nierenerkrankungen
 Psyche/NS: Hypophysen- oder  Hypothalamusfehlfunktionen
 Sonstige: Verbrennungen, Verletzungen,  Infektionskrankheiten, Jodmangel
 Medikamente: Antidiabetika, Diuretika,  Hypnotika, Psychopharmaka, Zytostatika
 Antriebsschwäche, Appetitlosigkeit,  Epilepse/Krampfanfälle, Hirmödem,  Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen,  Müdigkeit, Muskelschwäche, Tremor,  Verwirrung
 Magnesium
 Verdauungssystem: Durchfallerkrankungen,  Erbrechen, Magen- und Darmerkrankungen
 Inneres: Diabetes*, Unterfunktion der  Nebenschilddrüsen
 Urogenital: Nierenerkrankungen,  Niereninsuffizienz
 Medikamente: Antibiotika, Antimykotika,  Diuretika, Zytostatika, Glukokortikoide/Kortison,  orale Kontrazeptiva
 → Anmerkungen oben
 Phosphor
 Verdauungssystem: Magenerkrankungen,  Darmerkrankungen
 Inneres: Lungenerkrankungen, Überfunktion  der Nebenschilddrüsen
 Urogenital: Nierenerkrankungen
 Sonstige: Alkoholismus, Hypophosphatämie,  Sepsis, Vitamin-D-Mangel, Verbrennungen,  Verletzungen
 Medikamente: Antazida, Diuretika
 Müdigkeit
 Chrom
 Verdauungssystem: Magenerkrankungen,  Darmerkrankungen
 Sonstiges: Infektionskrankheiten
 Therapien: Künstliche Ernährung
 Aggressivität, Depression, Gereiztheit,  Konzentrationsstörungen, Muskelschwäche,  Lernschwierigkeiten, Nervosität, Sehstörungen,  Sensibilitätsstörungen, Verwirrtheit
 Eisen
 Verdauungssystem: Magenerkrankungen,  Darmerkrankungen, Malabsorption
 Inneres: Entzündungen, Karzinome
 Sonstige: Blutungen, Infektionskrankheiten,  Kupfermangel
 Medikamente: Analgetika, Antiphlogistika
 → Anmerkungen oben
 Jod
 Verdauungssystem: Magenerkrankungen,  Darmerkrankungen
 → Anmerkungen oben
 Kobalt
 → Cobalamin (B12) in dieser Tabelle
 → Cobalamin (B12) in dieser Tabelle
 Kupfer
 Verdauungssystem: Magenerkrankungen,  Darmerkrankungen, Zöliakie/Sprue,  Malabsorption
 Inneres: Lebererkrankungen
 Urogenital: Nierenerkrankungen
 Sonstige: Erblich bedingter Kupfermangel,  Blutverlust, Verbrennungen, Zinküberschuss
 Medikamente: Steroide
 Depression, Konzentrationsstörungen,  Menkes‑Syndrom, Müdigkeit,  Rückenmarkschädigungen
 Mangan
 Verdauungssystem: Magenerkrankungen,  Darmerkrankungen, Malabsorption
 Inneres: Diabetes*, Lebererkrankungen,  Pankreaserkrankungen
 Urogenital: Nierenerkrankungen
 Sonstige: Phenylketonurie, Eisen-, Calcium-,  Phosphor- oder Zinküberschuss
 Medikamente: Psychopharmaka
 → Anmerkungen oben
 Molybdän**
 Verdauungssystem: Darmerkrankungen
 Gereiztheit, Kopfschmerzen, Müdigkeit,  Stimmungsschwankungen**
 Rubidium
 Therapie: Hämodialyse
 Depression
 Selen
 Verdauungssystem: Magenerkrankungen,  Darmerkrankungen, Durchfallerkrankungen,  Malabsorption, Maldigestion
 Inneres: Karzinome, Diabetes insipidus
 Psyche/NS: Bulimie, Magersucht
 Urogenital: Nierenerkrankungen,  Glomerulonephritis, Nephrotisches Syndrom
 Sonstige: Alkoholismus, Verbrennungen,  Blutverlust/Verletzungen
 Medikamente: Diuretika, Laxanzienabusus
 Therapie: Hämodialyse, Sondenernährung,  parenterale Ernährung
 → Anmerkungen oben
 Zink
 Verdauungssystem: Magenerkrankungen,  Darmerkrankungen
 Inneres: Lebererkrankungen, Karzinome
 Sonstige: Immunschwächekrankheiten,  Infektionskrankheiten, erblich bedingte  Zinkresorptionsstörung, erhöhter Eisen- oder  Kupferspiegel
 Medikamente: Antibiotika, Antazida
 Therapie: Parenterale Ernährung
 → Anmerkungen oben

 

Tabelle 8: In der mittleren Spalte werden chronische oder sehr schwere Erkrankungen und Medikamente bzw. Therapien aufgelistet, die zu einem Mangel des betreffenden Mikronährstoffs führen können, rechts die entsprechenden Symptome im Bereichen Psyche und Nervensystem. Erkrankungen des Verdauungssystems sind die Hauptursache für Unterversorgung, daneben Erkrankungen der Nieren und der Leber und Alkoholismus. Die Aufzählung ist nicht vollständig. Mangelerscheinungen, die schon bei den Ernährungsgewohnheiten und der regionalen Bodenqualität erörtert wurden, sind hier nicht aufgezählt (→ Anmerkungen oben).
* Diabetes = Diabetes mellitus.
** Obwohl für Molybdän keine direkten Funktionen im Nervensystem belegt sind, werden dennoch psychiatrische Symptome diskutiert. Ein Grund dafür könnte sein, dass sich allgemeine Funktionen des Molybdäns im gesamten Körper und Gehirn auswirken.

 

 

 

 

Sonstige Einflüsse auf die Mikronährstoffversorgung

 

Folgende Situationen haben häufig eine allgemeine Unterversorgung mit Mikronährstoffen zur Folge:

 

 

 

 

 

4.4.4 Empirische Untersuchungen über Mikronährstoffe und Affektstörungen

 

Untersuchungen über Zusammenhänge zwischen Affekterkrankungen und Mikronährstoffen sind zahlreicher als solche über die Eiweiß- bzw. Aminosäurenversorgung. Es stehen dabei entweder Unterversorgungen oder das Behandlungspotential der Substanzen im Vordergrund. Es kann nur eine Auswahl dieser Arbeiten vorgestellt werden.

 

Über die beiden B‑Vitamine Cobalamin (B12) und Folsäure (B9) gibt es zahlreiche Studien. Beide Substanzen werden stärker mit Affekterkrankungen in Verbindung gebracht als andere Vertreter der Vitamin‑B‑Gruppe.

 

Eine Untersuchung von 700 behinderten, jedoch nicht dementen Frauen im Alter von 65 Jahren ergab, dass deren Folsäure‑Spiegel im Blutserum auf keine Zusammenhänge mit einer Depression hindeutet, ein niedriger Cobalamin‑Spiegel jedoch sehr wohl. Es wurde zwischen schwerer, leichter und keiner Depression unterschieden. Die Quote derjenigen, die einen signifikant niedrigen B12-Spiegel aufwiesen, betrug bei den mental gesunden Frauen 14,9%, bei den mild depressiven schon 17,0% und bei den schwer depressiven 27,0% (Quelle: Penninx, Guralik, Ferrucci et al., Vitamin B12 deficiency and depression in physically disabled older women: Epidemiologic evidence from the Women's Health and Aging Study, The American Journal of Psychiatry, 5/2000, 157 (5), S. 715 - 721, http://ajp.psychiatryonline.org/doi/...).

 

Dieses Ergebnis bestätigt eine Studie aus den Niederlanden, die 278 Frauen und Männer mit Depression bzw. depressiver Symptomatik höheren Alters bezüglich ihres B9- bzw. B12-Status mit 416 zufällig ausgewählten Personen verglich. Beide Gruppen wählte man aus einem Pool von 3.884 untersuchten Personen aus. Dabei wurde ein starker Zusammenhang zwischen einer Erkrankung und B12 festgestellt, während er bei B9 nur gering ausgepägt war. Die Ergebnisbereinigung ergab, dass der B9-Mangel eher mit körperlichen Erkrankungen in einem kausalen Zusammenhang steht, während der B12-Mangel unabhängig von solchen auftrat. Daraus wurde geschlossen, dass eine Depression kausal auch auf einen B12-Mangel zurückzuführen ist (Quelle: Tiemeier, van Tuijl, Kiliaan et al. 2002, Vitamin B12, folate, and homocysteine in depression: The Rotterdam Study, The American Journal of Psychiatry, 12/2002, 159 (12), S. 2099 - 2101, http://ajp.psychiatryonline.org/doi/...).

 

Aufgrund einer häufig unzureichenden Versorgung der Bevölkerung mit Vitamin D interessieren sich Forscher schon lange dafür, ob Zusammenhänge mit Affektstörungen nachweisbar sind.

 

Eine Meta-Studie am New Yorker Columbia University Medical Center (Quelle: J. A. Shaffer, D. Edmondson et al. 2013: Low vitamin D and depression, A systematic review and meta-analysis, Center for Behavioral Cardiovascular Health, Columbia University, Psychosomatic Medicine, April/2014, 76 (3), S. 190 - 196, http://journals.lww.com/psychosomaticmedicine/..) untersuchte drei Veröffentlichungen (Chan et al. 2012, May et al. 2010 und Milaneschi et al. 2010), die an Personen mit einem durchschnittlichen Alter von mehr als 70 Jahren durchgeführt wurden. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass bei diesen Individuen mit einem Vitamin‑D‑Defizit ein 2,3‑fach höheres Risiko besteht, an einer Depression zu erkranken und konstatierten einen Bedarf für weitere Untersuchungen. Leider kann wegen der Bedingungen der Studienbedingungen nicht auf die Situation jüngerer Personen unter 50 Jahren geschlossen werden und auch kausale Zusammenhänge erschließen sich durch die Übersichtsstudie nicht.

 

Im selben Jahr kamen andere Forscher zu einem ähnlichen Ergebnis, wobei ihre umfangreichere Meta-Studie 14 Untersuchungen unterschiedlichen Studien-Designs mit insgesamt über 31.000 Teilnehmern zugrunde legte und auch jüngere Menschen umfasste. Es wurden geringere Vitamin‑D‑Spiegel bei depressiv erkrankten Patienten gefunden als bei gesunden Personen und ebenfalls ein erhöhtes Quotenverhältnis bzw. eine erhöhte Hazard Ratio bei Depression von niedrigen zu höchsten Vitamin‑D‑Spiegeln festgestellt. Ein niedriger Wert steht demnach mit Depressionserkrankungen in einem signifikanten Zusammenhang. Eine Aussage bezüglich der Kausalität dieser Assoziation ist nach den Schlussfolgerungen der Autoren auf Grundlage weiterer Studien zu klären, bei denen Therapien mit Vitamin D Untersuchungsgegenstand sein müssten (Quelle: Rebecca Anglin, Zainab Samaan et al. 2013, Vitamin D deficiency and depression in adults: Systematic review and meta-analysis, The British Journal of Psychiatry 2013, 202, S. 100 - 107, doi: 10.1192/bjp.bp.111.106666, http://bjp.rcpsych.org/...).

 

Cholin steht zwar als Ausgangssubstanz sowohl für das Phosphatidylcholin der Membranen von Neuronen und Gliazellen und als auch für den Neurotransmitter Acetylcholin im Fokus der Hirnforschung, jedoch werden hier leider meist motorische Funktionen, das Gedächtnis oder die Konzentrationsfähigkeit untersucht. Dagegen ist Inositol bzw. Phosphatidylinositol häufiger Gegenstand von Untersuchungen über Zusammenhänge mit affektiven Erkrankungen, wobei es sich meist um Therapiestudien handelt. Die Bedeutung von Inositol bei der Synthese von Serotonin oder von Inositol-1,4,5-triphosphat bzw. IP3 als Second messenger spielt hier vermutlich eine Rolle. Daneben hat Phosphatidylinositol wichtige strukturelle Aufgaben in den Membranen und diese könnten ebenfalls dafür verantwortlich sein, dass die Substanz in Studien mit einem geringeren Depressionsrisiko in Verbindung gebracht wird.

 

Eine kontrollierte Doppelblind-Studie ergab, dass nach einer Behandlung mit 12 Gramm Insositol pro Tag ein Rückgang der depressiven Symptomatik bei denjenigen Patienten erzielt wurde, die den Wirkstoff und nicht das Scheinpräparat bekamen, die Studie umfasste jedoch nur 28 Teilnehmer (Quelle: J. Levine et al. 1995: Double-blind, controlled trial of inositol treatment of depression, American Journal of Psychiatry, 5/1995, 152 (5), S. 792 - 794, http://ajp.psychiatryonline.org/...). Eine kurz danach durchgeführte Anschlussstudie bestätigte die Erkenntnisse aus der ersten Untersuchung. Die Autoren J. Levine und Kollegen weisen darauf hin, dass der generelle Zusammenhang einer Depression mit einem niedrigen Inositol-Spiegel schon belegt wurde. Dieser Zusammenhang soll sich beispielsweise aus einer Studie des Jahres 1978 ergeben, die bei depressiv erkrankten Personen einen niedrigen Inositol-Spiegel im Liquor ergab (Quelle: Al Barkai et al. 1978: Reduced myo-inositol levels in cerebrospinal fluid from patients with affective disorder, Biological Psychiatry, 2/1978, 13 (1), S. 65 - 72).

 

Eine relativ aktuelle Meta-Analyse von Studien über Zusammenhänge zwischen verschiedenen Affektstörungen und Inositol ergab, dass der Wirkstoff ingesamt einen eher geringen positiven Effekt auf die meisten Symptomatiken hatte mit Ausnahme der Prämensturellen Depression PMD. Die Übersichtsstudie umfasste auch Untersuchungen zur Bipolaren Affektstörung und Major Depression (Quelle: T. Mukai, T. Kishi et al. 2014, A meta-analysis of inositol for depression and anxiety disorders, Human Psychopharmacology Clinical and Experimental 01/2014, 29 (1), S. 55 - 63, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...).

 

Die mehrfach ungesättigten Fettsäuren n‑3 und n‑6 sind häufig Gegenstand von Untersuchungen über einen Zusammenhang mit Affektstörungen, hierbei natürlich auch die Eicosapentaensäure (EPA) und die Docosahexaensäure (DHA).

 

Eine spanische Studie, die Ende 1999 an der Universitätsklinik Navarra, Pamplona, begonnen wurde und noch nicht abgeschlossen ist, untersucht den Zusammenhang mediterraner Ernährungsweise und Depression und hatte im Mai 2005 schon mehr als 15.400 Probanden. Die mediterrane Ernährung gilt als besonders reich an den n‑3‑Fettsäuren EPA und DHA, Pyridoxin (B6), Folsäure (B9) und Cobalamin (B12). Die Wissenschaflter stellten fest, dass die n‑3‑reiche südeuropäische Ernährungsweise in der Lage ist, das Depressionsrisiko signifikant zu senken (Quelle: A. Sánchez-Villegas et al. 1999, Association of the mediterranean dietary pattern with the incidence of depression, University of Navarra, ArchGenPsy, 2009, 66 (10), JAMA Psychiatry, American Medical Association, USA/Chicago, http://archpsyc.jamanetwork.com/...).

 

Die Analyse einer groß angelegten Studie in Kombination mit Befragungen von 2005 bis 2008 in den USA ergab, dass die n‑3 Fettsäuren EPA und DHA generell einen depressionsmindernden Effekt haben, wobei nicht zwischen EPA und DHA unterschieden wurde (Quelle: C. A. Hoffmire et al. 2012, Associations between omega-3 polyunsaturated fatty acids from fish consumption and severity of depressive symptoms: An analysis of the 2005 - 2008 National Health and Nutrition Examination Survey, PLEFA, Vol. 86, 4/5-2012, S. 155 - 160, Elsevier, Amsterdam 2012, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...).

 

Julian G. Martins wählte aus 241 Studien 28 geeignete für eine Meta‑Studie aus, die sich mit der Supplementierung von EPA und DHA im Zusammenhang mit einer Depression beschäftigten. Er fand heraus, dass vor allem EPA und weniger DHA für stimmungsaufhellende Effekte verantwortlich ist, wies jedoch darauf hin, dass es noch wesentlich besser durchgeführter Einzelstudien bedarf, um dieses Ergebnis zu verifizieren. Dies machten M. E. Sublette et al. in einer weiteren Meta‑Studie und kamen zum selben Ergebnis (Quellen: J. G. Martins 2009, EPA but not DHA appears to be responsible for the efficiacy of omega‑3 long chain polyunsaturated fatty acid supplementation in depression: Evidence from a meta‑analysis of randomized controlled trials, Academy of Nutritional Medicine, Cambridge U. K., http://blueoceannutra.ca/... und M. E. Sublette et al. 2011, Meta‑analysis of the effects of eicosapentaenoic acid (EPA) in clinical trials in depression, Journal of Clinical Psychiatry, 12/2011, 72 (12) S. 1577 - 1584, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...).

 

Es gibt auch Untersuchungen, die zu anderen Ergebnissen kommen (→ Erörterung der Harvard-Studie im folgenden Abschnitt 4.5).

 

Die physiologischen Ursachen einer Depression durch Magnesiummangel wollen Forscher der Universitätsklinik Wien nachgewiesen haben. Sie entdeckten zunächst Rezeptorkomplexe im Hypothalamus und der Amygdala, die sensibel auf einen Magnesiummangel reagieren und ihre Funktionen in diesem Falle einschränken. Bei den Versuchstieren, in diesem Falle Mäuse, wurde ein Verhalten beobachtet, das als depressiv bewertet wurde (Quelle: M. Ghafari, Gert Lubec et al. 2014, Dietary magnesium restriction reduces amygdala-hypothalamic GluN1 receptor complex levels in mice, Universitätskllinik für Kinder- und Jugendheilkunde Wien, Brain Structure and Function, 7/2015, 220 (4), Springer International Publishing AG, Cham/Schweiz, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...). Leider wurden entsprechende Rezeptoren beim Menschen noch nicht gefunden.

 

Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen George A. Eby und Karen L. Eby aus Texas/USA in ihrer im Jahre 2006 veröffentlichten Untersuchung, die aber nur wenige Patientenfälle zitiert, bei denen eine Behandlung mit 125 bis 300 mg Magnesium erfolgreich Affektstörungen minderte. Sie bemängelten einen allgemeinen Rückgang des Magnesiumangebots bzw. der ‑aufnahme durch Konsum raffinierten Mehls oder den Verzicht einer Trinkwasseranreicherung. Zusammen mit einem Mehrbedarf des wichtigen Mineralstoffs aufgrund von Stress und einer allgemein überproportionalen Kalziumaufnahme könnte es zu einem Mangelzustand kommen, der eine Depression induziert. Die Autoren forderten zu weiteren Studien auf (Quelle: G. A. Eby, Karen L. Eby 2006, Rapid recovery from major depression using magnesium treatment, Medical Hypotheses, 2006, 67 (2), S. 362 - 370, www.ncbi.nlm.nih.gov).

 

Dass es einen Zusammenhang zwischen einer Depression und Eisenmangel gibt, scheint mittlerweile Konsens unter vielen Medizinern zu sein und dennoch man findet kaum Studien, die sich ausschließlich mit der Frage nach der Qualität dieses Zusammenhangs beschäftigen.

 

Eine in der Schweiz und Deutschland durchgeführte Anwendungsbeobachtung untersuchte 873 Patienten, Frauen und Kinder, mit Eisenmangel und verschiedenen depressiven Symptomen, wie Stimmungstiefs, Erschöpfungszuständen, Konzentrations- oder Schlafstörungen. 86% der Patienten hatten keine Eisenmangelanämie trotz der Tatsache, dass bei der Hälfte von ihnen der Ferritinwert deutlich unter der Norm lag. Ihre Symptome sollen sich nach einer Behandlung mit Eisenpräparaten gebessert haben. Die Untersuchung ist allerdings nicht als unabhängig zu betrachten, da die untersuchenden Ärzte selbst Anbieter von Behandlungen mit Eiseninfusionen in der Schweiz sind (Quelle: Dr. med. Beat Schaub 2007, Iron Deficiency Depression, Institut für patientenorientierte Forschung IPF, Binningen/Basel, Schweiz, http://www.coaching-for-health.net/...).

 

In Japan kamen T. Sawada und sein Team bei einer nur an Frauen durchgeführten Untersuchung zu dem Ergebnis, dass Stimmung und Erschöpfung bei Eisenmangel durchweg schlechter bzw. ausgeprägter ist (Quelle: T. Sawada, A. Konomi, K. Yokoi 2014, Iron deficiency without anemia is associated with anger and fatigue in young Japanese women, Biological Trace Element Research, 6/2014, 159 (1-3), S. 22 - 31, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...).

Jodmangel und seine Auswirkungen auf Psyche und Nerven ist sehr gut erforscht und nachgewiesen, so dass entsprechende Studien nicht mehr zitiert werden müssen.

 

Bei der Recherche nach Studien, die sich mit dem Spurenelement Rubidium und affektiven Erkrankungen beschäftigen, wird man interessanterweise fündig, obwohl die Funktionen von Rubidium noch weitgehend unklar sind.

 

So berichtete ein 1978 im Journal of the Royal Society of Medicine erschienener Artikel über mehrere Studien, bei denen mittels Gabe von Rubidiumchlorid die extremen Schwankungen einer Bipolaren Störung geglättet und auch die manischen Phasen verlängert wurden (Quelle: Paschalis, Jenner, Lee 1978, Effects of rubidium chloride on the course of manic-depressive illness, Journal of the Royal Society of Medicine, 5/1978, 71 (5), S. 343 - 352, www.ncbi.nlm.nih.gov).

 

1993 führten Ärzte der Psychiatrischen Klinik der Universität Turin (Italien) eine zweimonatige Studie mit 20 Personen im Alter zwischen 46 und 64 Jahren durch, die an einer Depression bzw. Angststörung erkrankt waren. Die Medikation mit Rubidiumchlorid besserte mehrere Symptome signifkant. Es verbesserten sich die allgemeine Stimmungslage, Kreativität und Arbeitsfreude. Ebenfalls stellte man einen Rückgang der motorischen Verlangsamung fest bei nur mäßigen Nebenwirkungen (Quelle: R. Torta et al.: Rubidium chloride in the treatment of major depression, Minerva psichiatrica, 5/1993, 34 (2), S. 101 - 110, www.ncbi.nlm.nih.gov).

 

3 Jahre später veröffentlichten zwei Wissenschaftler der Universtität Pavia (Italien) eine kleine Studie, bei denen 15 depressive Patienten drei Wochen lang täglich jeweils 540 mg Rubidiumchlorid erhielten und danach ein schneller und signifikanter Rückgang der depressiven Symptomatik verzeichnet wurde. Sie vermuteten einen postiven Effekt auf das Dopamin-System durch Rubidium (Quelle: Brundusino, Cairoli 1996, The pharmacological action of rubidium chloride in depression, Minerva psichiatrica, 3/1996, 37 (1), S. 45 - 49, www.ncbi.nlm.nih.gov).

 

 

Exkurs: Die Trinkwasser-Studie aus Österreich

 

Eine Studie an der Medizinischen Universität Wien aus dem Jahr 2011 untersuchte die Auswirkungen des Trinkwassers auf die Selbstmordrate (Quellen: http://bjp.rcpsych.org/content/198/5/346.short und http://www.meduniwien.ac.at/homepage/news-und-topstories/).

 

Gegenstand der Untersuchung waren die im Trinkwasser enthalteten Spuren von Lithium, die für eine niedrigere Suizidrate verantwortlich sein sollen. Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen 2009 japanische Wissenschaftler, deren Studiendesign allerdings aufgrund ihres methodischen Vorgehens kritisiert wurde.

 

Lithium gilt als ein nicht-essentielles Spurenelement, wird jedoch als Medikament zur Behandlung von Affektstörungen, insbesondere bei manisch-depressiven Menschen, verordnet. Die pharmazeutischen Dosen sind jedoch um ca. das 100‑fache höher als die Mengen, um die es bei der Trinkwasseruntersuchung ging.

 

Nicht-essentielle Spurenelemente werden hier nicht erörtert, aus Vollständigkeitsgründen soll die Studie aber nicht unerwähnt bleiben, auch aufgrund des therapeutischen Einsatzes von Lithium, der in einem noch folgenden Abschnitt eine Rolle spielen wird (→ Kapitel 5).

 

Vielleicht wird dieser Abschnitt zu einem späteren Zeitpunkt um nicht-essentielle Spurenelelemente erweitert, bei einigen gibt es Mutmaßungen über deren Auswirkungen auf Stimmungen bzw. Affekte.

 

 

 

4.4.5 Fazit: Mikronährstoffe und Affektstörungen

 

Bei der Bewertung ihrer erkrankungsbezogenen Relevanz schneiden nicht alle Mikronährstoffe gleich ab. Bei mehreren Substanzen kann man davon ausgehen, dass ihre Bedeutung im Falle einer Affektstörung höher als „gering“ zu bewerten ist. Zur Erinnerung im Vergleich dazu: Bei den Aminosäuren wurde festgestellt, dass das nach heutigem Wissensstand lediglich für eine Substanz, nämlich Tryptophan, gilt.

 

Über die erkrankungsbezogene Relevanz der Mikronährstoffe ist im Allgemeinen zu sagen:

 

Folgende Umstände bergen eine generelle Unterversorgungsgefahr, wobei diese Aufzählung nicht vollständig ist:

 

 

 

Folgende Erkrankungen sind hinsichtlich einer allgemeinen Mikronährstoffunterversorgung so gut wie immer relevant:

 

 

 

Eine Unterversorgungsgefahr einzelner Mikronährstoffe besteht bei bestimmten Erkrankungen und therapeutischen Maßnahmen einschließlich der Einnahme bestimmter Medikamente. Diese Fälle sind in der umfangreichen Tabelle oben aufgezählt (→ Tabelle 8).

 

 

 

 

 

4.5 Fettsäuren, Fettbegleitstoffe und Affektstörungen

 

Hinweise zu allgemeinen nervensystemrelevanten Aufgaben von Fettsäuren und Fettbegleitstoffen findet man in Abschnitt 2.4. Auf dieser Grundlage werden nun potentielle Zusammenhänge zwischen Versorgungsmängeln und Affektiven Störungen diskutiert.

 

Aus systematischen Gründen sind die Aufgaben der beiden Fettsäuren DHA, EPA und der Fettbegleitstoffe Phosphatidylcholin und ‑inositol im Zusammenhang mit der Verarbeitung von Affekten Inhalte des Abschnitts 4.4, da sie traditionell als Mikronährstoffe betrachtet werden.

 

Sowohl Anzahl als auch Funktionen von Fettsäuren und Fettbegleitstoffen sind im Vergleich mit den bisher erörterten Aminosäuren und Mikronährstoffen geringer, was die Darstellung dieser Substanzen erleichtert.

 

 

Gesättigte Fettsäuren und ihre affektrelevanten Funktionen

 

Bei gesättigten Fettsäuren steht die Energieversorgungsfunktion im Vordergrund, denn aufgrund ihrer chemischen Struktur haben sie einen hohen Energiewert, und das kann der Stoffwechsel optimal nutzen. Jedoch ist gerade die Energiebereitstellungsfunktion gesättigter Fette und auch aller anderen Fette im Gehirn irrelevant, denn dort wird Energie im Normalfall ausschließlich aus Glukose gewonnen (Ausnahme: Hungerstoffwechsel).

 

Die für das Zentralnervensystem wichtige Funktion gesättigter Fettsäuren betrifft die Hirnzellmembranen, denen sie als Baustoffe dienen und die notwendige Stabilität verleihen.

 

Die in Abschnitt 2.4.1 erwähnten biologische Funktionen gesättigter Fettsäuren, die auf neueren und noch unsicheren Forschungen beruhen, betreffen zum größten Teil allgemeine Zellfunktionen. Die Kenntnisse sind noch lückenhaft. Träfen die Forschungsergebnisse zu, erhöhte sich die allgemeine Bedeutung gesättigter Fettsäuren für das Zentralnervensystem und wahrscheinlich auch für affektrelevante Areale.

 

Die fast ausschließlich gegen gesättigte Fettsäuren geführte Diskussion wird ihren zweifelsfrei positiven Eigenschaften nicht immer gerecht.

 

 

TABELLE 9: FUNKTIONEN GESÄTTIGTER FETTSÄUREN IM ZENTRALNERVENSYSTEM

 

  Fettsäure
 Zellmembranfunktion
 Affektrelevante biologische Funktionen (?)
 Buttersäure  Membranstabilität  Derzeit keine bekannt
 Caprinsäure  Membranstabilität  Derzeit keine bekannt
 Laurinsäure
 Membranstabilität  Beteiligung an der Synthese mehrfach ungesättigter
 Fettsäuren
 Myristinsäure  Membranstabilität  Beteiligung an der Zellkommunikation,
 Beteiligung an der Regulation der Verfügbarkeit
 mehrfach ungesättigter Fettsäuren
 Palmitinsäure  Membranstabilität  Regulation der Hormonsynthese,
 Beteiligung an der Zellkommunikation
 Stearinsäure  Membranstabilität  Derzeit keine bekannt

 

Tabelle 9: Die Gewährleistung der Stabilität von Nerven- und Gliazellmembranen ist eine wichtige strukturelle Funktion aller gesättigter Fettsäuren und relativiert ihre Dämonisierung als „schlechte“ Fette. Darüber hinaus könnten sie auch weitere biologische Funktionen erfüllen, die man bisher fast ausschließlich mit den ungesättigten „guten“ Fettsäuren in Verbindung bringt, jedoch ist das noch nicht endgültig gesichert (Quelle: EUFIC, http://www.eufic.org/GesFS).

 

 

 

 

Einfach ungesättigte Fettsäuren und ihre affektrelevanten Funktionen

 

Der Körper benötigt für den Aufbau der Zellmembranen einfach ungesättigte Fettsäuren, sie verleihen ihnen im Gegensatz zu den gesättigten Fettsäuren die nötige Flexibilität und Beweglichkeit und ermöglichen den in Zellwänden eingebauten Proteinen eine optimale Funktionsfähigkeit. Ein bestimmter Teil der Nahrung muss daher aus einfach ungesättigten Fettsäuren bestehen. Eine häufig in der Nahrung vorkommende einfach ungesättigte Fettsäure ist die Ölsäure.

 

Für die auf Grundlage der Ölsäure vom Körper selbst hergestellte Nervonsäure werden weitere biologische Funktionen vermutet, die im Zentralnervensystem relevant sind. Pflanzen bzw. Pflanzensamen enthalten selten Nervonsäure. Eine Baumart der Malania-Gattung aus China enthält Nervonsäure, ebenfalls findet man im Borretschsamenöl einen geringen Nervonsäureanteil.

 

Die Auswirkungen einfach ungesättigter Fettsäuren auf die Membranfunktionalität spielen im gesamten Gehirn eine Rolle und damit auch in den für Affekte relevanten Hirnregionen.

 

 

TABELLE 10: WICHTIGE EINFACH UNGESÄTTIGTE FETTSÄUREN IM ZENTRALNERVENSYSTEM

 

  Fettsäure
 Zellmembranfunktion
 Affektrelevante biologische Funktionen
 Gadoleinsäure  Membranflexibilität  Derzeit keine bekannt
 Nervonsäure  Membranflexibilität,
 in Hirnzellen Vorkommen erhöht
 Myelinsynthese,
 Modulierung der Reizübertragung,
 Beteiligung an Wachstums- und
 Verschaltungsvorgängen der Nervenzellen,
 wirkt gegen Neurodegeneration
 Palmitoleinsäure  Membranflexibilität  Derzeit keine bekannt
 Ölsäure  Membranflexibilität  Synthese der Nervonsäure

 

Tabelle 10: Auch bei einfach ungesättigten Fettsäuren stehen deren Membranfunktionen für das Nervensystem im Vordergrund, wobei die auf Basis der Ölsäure im Körper synthetisierte Nervonsäure dort auch weitere biologische Funktionen erfüllt.

 

 

 

 

Mehfach ungesättigte Fettsäuren und ihre affektrelevanten Funktionen

 

Wie die einfach ungesättigten Fettsäuren sorgen mehrfach ungesättigte Fettsäuren in Zellmembranen für ausreichende Flexibilität. Ihre biologischen Funktionen haben jedoch im Gegensatz dazu eine wesentlich größere Bedeutung.

 

Eine direkte Beteiligung an Nervenfunktionen ist bei der Eicosapentaensäure (EPA) nachgewiesen. Indirekt betrifft das damit auch die Alpha-Linolensäure, die zu einem geringen Teil in EPA umgewandelt wird (→ Abschnitt 4.4.1 ff.).

 

Die n-6-Fettsäuren Linolsäure, Gamma-Linolensäure, Dihomogamma-Linolensäure und Arachidonsäure spielen bei der Synthese von Eicosanoiden eine Rolle und haben damit ggf. indirekt auch für Affekte eine Bedeutung. Es ist nicht ausgeschlossen, dass Eicosanoide hier Aufgaben übernehmen, allerdings sind sie noch wenig erforscht.

 

Für Affekte könnten auch Endocannabinoide von Bedeutung sein, die auf Basis der Arachidonsäure synthetisiert werden.

 

Eine wichtige biologische Funktion haben mehrfach ungesättigte Fettsläuren in der Entzündungsbekämpfung.

 

 

TABELLE 11: MEHRFACH UNGESÄTTIGTE FETTSÄUREN IM ZENTRALNERVENSYSTEM

 

  Fettsäure
 Zellmembranfunktionen
 Affektrelevante biologische Funktionen
 Alpha-Linolensäure
 Membranflexibilität  DHA- und EPA-Synthese
 Docosahexaensäure (DHA)  Membranflexibilität,
 in Hirnzellen Vorkommen erhöht
 Myelin-Synthese
 Eicosapentaensäure (EPA)
 Membranflexibilität  Mitwirkung an der Reizübertragung,
 Synthese der Serie-3-Eicosanoide
 Linolsäure  Membranflexibilität  Synthese von Eicosanoiden (?)
 Gamma-Linolensäure  Membranflexibilität,
 in Hirnzellen Vorkommen erhöht
 Synthese von Eicosanoiden (?)
 Dihomogamma-Linolensäure  Membranflexibilität  Arachidonsäure-Synthese (?)
 Synthese von Eicosanoiden (?)
 Arachidonsäure  Membranflexibilität  Synthese von Eicosanoiden (?)
 Synthese von Endocannabinoiden (?)

 

Tabelle 11: Von den mehrfach ungesättigten Fettsäuren haben nur die zur n-3-Gruppe zählende Alpha-Linolensäure sowie DHA und EPA nachgewiesene biologische Funktionen, die Auswirkungen auf Affekte bzw. affektive Erkrankungen haben können.

 

 

 

 

Absolute und relative Bedarfsempfehlungen für Fettsäuren

 

Ähnlich wie bei Vitaminen, Mineralstoffen, Spurenelementen und Proteinen empfehlen Fachleute und einschlägige Institutionen Tagesbedarfe einzelner Fettsäuren.

 

Im Unterschied zu den meisten anderen Substanzen ist bei der Aufnahme der verschiedenen Fettsäuren wegen ungünstiger Verdrägungseffekte grundsätzlich auf bestimmte Mengenverhältnisse zu achten. Es genügt also nicht, sich nur an die Mindest- oder Höchstgrenzen einzelner Substanzen zu halten.

 

Die Vorgaben der verschiedenen Institute weichen in gewohnter Weise teilweise voneinander ab. Die Diskussion darüber soll hier keine Rolle spielen.

 

Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung e. V. (DGE) empfiehlt die Aufnahme von Fetten auf Basis der prozentualen Zufuhr der Nahrungsenergie im Vergleich mit Kohlenhydraten und Proteinen. Das macht es auf den ersten Blick schwierig, absolute Mengen zu ermitteln, was durch die Angabe von Bandbreiten bei den Nährmitteln noch erhöht wird.

 

 

TABELLE 12: DGE-EMPFEHLUNGEN FÜR GESUNDE ERWACHSENE

 

  Nährstoffe
 Zufuhr in % der Nahrungsenergie
 Mengenverhältnisse der Fettsäuren
 Kohlenhydrate
 > 50% der Nahrungsenergie  ---
 Proteine  9 - 11% der Nahrungsenergie  ---
 Fette
 <= 30% der Nahrungsenergie  Gesättigte Fettsäuren <= 10% der Nahrungsenergie
 Einfach ungesättigte Fettsäuren > 10% der Nahrungsenergie
 Mehrfach ungesättigte Fettsäuren 7 - 10% der Nahrungsenergie
 Linolsäure (n-6) : Alpha-Linolensäure (n-3) = 5 : 1
 Schwangere + Stillende > 200 mg/Tag DHA zusätzlich
 Zur HKK*-Prävention insgesamt 250 mg/Tag DHA und EPA

 

Tabelle 12: Die Ernährungsempfehlungen der DGE beziehen sich auf einen Erwachsenen ab dem 25. Lebensjahr bis unter 51 Lebensjahren. *) HKK = Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Quelle: DGE e. V., http://www.dge.de).

 

 

 

Die FoodDrinkEurope FDE, bis 2011 Confédération des Industries Agro-Alimentaires de l'Union Européenne CIAA, gibt folgende Richtwerte für den Fettkonsum gesunder Erwachsener an, jedoch getrennt für Frauen und Männer und mit konkreteren Angaben in Gramm und ohne Bandbreiten (→ Tabelle 13).

 

 

TABELLE 13: FDE-EMPFEHLUNGEN FÜR GESUNDE ERWACHSENE FRAUEN UND MÄNNER

 

  Fettsäure(n) bei 30%-Anteil an der Nahrungsenergie
 Empfehlungen für Frauen
 Empfehlungen für Männer
 Gesättigte Fettsäuren
 20 gr/Tag  30 gr/Tag
 Einfach ungesättige Fettsäuren  34 gr/Tag  29 gr/Tag
 Mehrfach ungesättige n-3-Fettsäuren
 davon Alpha-Linolensäure
 davon DHA und EPA

 2,2 gr/Tag
 2,0 gr/Tag
 0,2 gr/Tag
 2,7 gr/Tag
 2,5 gr/Tag
 0,2 gr/Tag
 Mehrfach ungesättige n-6-Fettsäuren (Linolsäure)  14 gr/Tag  18 gr/Tag
 Gesamtmenge des Nahrungsfetts  70,2 gr/Tag  79,7 gr/Tag

 

Tabelle 13: Auch die Ernährungsempfehlungen der FDE beziehen sich auf einen Anteil des Fetts an der gesamten Nahrungsenergie von 30%, jedoch werden konkrete Mengen in Gramm genannt. Das Verhältnis der n-6 zu n-3-Fettsäuren beträgt idealerweise 6,4:1 bei Frauen und 6,7:1 bei Männern (Quelle: http://www.fooddrinkeurope.eu).

 

 

 

 

Fettbegleitstoffe und ihre affektrelevanten Funktionen

 

Informationen über potentielle Zusammenhänge zwischen Phosphatidylcholin bzw. -inositol mit Affekten werden im Abschnitt 4.4 erörtert, Hinweise zur optimalen bzw. „richtigen“ Cholesterinmenge in der Nahrung bzw. im Körper und Störungen sind Inhalte des Abschnitts 2.4. Tabelle 14 stellt affektrelevante Funktionen der Fettbegleitstoffe nochmal in der Übersicht dar.

 

 

TABELLE 14: FETTBEGLEITSTOFFE IM ZENTRALNERVENSYSTEM

 

  Fettbegleitstoff
 Affektrelevante Zellmembranfunktionen
 Sonstige affektrelevante Funktionen
 Phosphatidylcholin
 Membranflexibilität,
 in Hirnzellen Vorkommen erhöht
 Acethycholin-Synthese,
 Homocystein-Abbau
 Phosphatidylinositol  Membranflexibilität,
 Nervenreizübertragung,
 Inositoltriphosphat IP3 als Second messenger
 Acetylcholin-Synthese,
 Serotonin-Synthese
 Phosphatidylserin
 Membranflexibilität,
 besondere räumliche Nähe zu Membranproteinen
 Antioxidans-Funktion (?)
 Cholesterin  Membranstabilität,
 in Hirnzellen Vorkommen erhöht
 Vorstufe aller Steroidhormone,
 Synthese von Vitamin D

 

Tabelle 14: Übersicht über die Fettbegleitstoffe, die empfohlenen Tagesmengen sind Tabelle 7 zu entnehmen. Erörterungen des Cholesterins findet man in Abschnitt 2.4.

 

 

 

 

Gefahr von Mangelversorgungen

 

Fettmangelversorgungen sind in westlichen Ländern naturgemäß selten. Dennoch kommen sie bei folgenden Ernährungsgewohnheiten und chronischen Erkrankungen vor:


 

 

Eine Ausnahme bildet jedoch die Gruppe der n‑3‑Fettsäuren, denn auch in hiesigen Breiten erleiden viele gut ernährte und gesunde Mischköstler einen n‑3‑Fettsäurenmangel aufgrund des Überangebotes von n‑6‑Fettsäuren in der Nahrung. Ernährungswissenschaftler weisen seit Jahren darauf hin, dass die Versorgung der Bevölkerung mit diesen wichtigen Substanzen auch in Industrieländern gefährdet ist. Weitere Informationen liefert beispielsweise der Arbeitskreis Omega-3 e. V. (http://www.ak-omega-3.de/). Dort findet man eine Zusammenfassung der Ergebnisse der Nationalen Verzehrsstudie NVS II über dieses Thema: http://www.ak-omega-3.de/presse/.

 

Die Gründe für die allgemeine Unterversorgung liegen u. a. in einem gesunkenen Fischkonsum der Bevölkerung und der Tatsache, dass zu wenig hochwertige Öle konsumiert werden, die reich an n‑3‑Fettsäuren sind, beispielsweise Lein- oder Rapsöl (→ Ausführungen zur Unterversorgung mit n‑3‑Fettsäuren in Abschnitt 4.4).

 

Dazu gesellt sich das Problem einer unzureichenden Ernährung des Weideviehs in der Milchwirtschaft in vielen Ländern, aufgrund dessen der Anteil der n‑3‑Fettsäuren in allen Milchprodukten immer weiter zurückgeht. Statt einer natürlichen Ernährung mit Gräsern erhalten Milchkühe eine Ernährung mit Mais, Soja oder anderen artfremden Nährmitteln. Dadurch sinkt nicht nur die Qualität ihrer Milch. Die Tiere erleiden häufig auch Krankheiten, die bei artgerecht ernährtem Weidevieh nicht auftreten, und das Leben der Tiere stark beeinträchtigen. Tierschutzverbände brandmarken dies zu Recht als Tierquälerei.

 

 

Studien über Lipide und Zusammenhänge mit Affekten bzw. Affekterkrankungen

 

Studien über die beiden wichtigsten Vertreter der n-3-Gruppe DHA und EPA und über Phosphatidylinositol wurden am Ende des Abschnitts 4.4 zitiert. Es gibt zahlreiche Untersuchungen und die Anzahl derer, die zu einer positiven Bewertung dieser Substanzen im Zusammenhang mit affektiven Erkrankungen kommen, ist entsprechend hoch.

 

Wie sind die wissenschaftlichen Erfahrungen mit anderen mehrfach ungesättigten Fettsäuren beim Einsatz tagesüblicher Dosen?

 

Einen interessanten Artikel über die generelle Bedeutung der Gruppe der n‑3‑Fettsäuren für Hirnfunktionen und Affektverarbeitung findet man in der Pharmazeutischen Zeitung der Ausgabe 9/2011 (Quelle: Christina Hohmann, Omega‑3‑Fettsäuren für Hirnfunktion, http://www.pharmazeutische-zeitung.de/...). Hier wird auch darauf verwiesen, dass die Versorgung der Bevölkerung auch in Industrieländern unzureichend ist. Studien haben ergeben, dass eine Mangelversorgung mit n‑3‑Fettsäuren zu massiven Veränderungen in affektrelevnregionen führt, zumindest im Tierversuch.

 

An der Harvard University, Boston/USA, wurden von 1996 bis 2006 Untersuchungen an 54.632 Frauen ab 50 Jahren durchgeführt, die zu Beginn der Studie depressionsfrei waren. In diesem Zeitraum dokumentierte man 2.823 Erkrankungsfälle und es ergaben sich interessante Zusammenhänge mit der Alpha‑Linolensäure und der Linolsäure, wobei die Erkenntnisse der parallel untersuchten Substanzen aus Fischöl, DHA und EPA, den Ergebnissen anderer Studien widersprachen. Es wurde zunächst festgestellt, dass Fischöle keinerlei schützende Effekte hatten, wohl jedoch der Konsum von Pflanzenölen, die reich an der n‑3‑Fettsäure Alpha‑Linolensäure waren. Weiter ergab die Studie, dass dieser Effekt umso höher war, je weniger die Probandinnen von der n‑6‑Fettsäure Linolsäure konsumierten (Quelle: Lucas M., Mirzaei F., O'Reilly E. J. et al., Dietary intake fo n‑3 and n‑6 fatty acids and the risk of clinical depression in women: a 10‑y prospective follow‑up study, The American Journal of Clinical Nutrition, 6/2011, S. 1337 ‑ 1343, http://www.ajcn.nutrition.org/content/93/6/1337.full).

 

Zu einem positiven Urteil hinsichtlich der beiden n‑6‑Fettsäuren Linolsäure und Gamma‑Linolensäure bzw. Ölsäure kam dagegen eine randomisierte und placebokontrollierte Doppelblind-Studie aus Brasilien zur Behandlung des Prämensturellen Syndroms (PMS) an 120 erkrankten Frauen. Die Patientinnen bekamen entweder eine einfache (1 gr) oder doppelte Dosis (2 gr) bzw. das Placebo. Die PMS‑Symptomatik besserte sich signifikant in Abhängigkeit der Dosis, das heißt die Patientinnen mit der doppelten Dosis profitierten stärker (Quelle: Rocha Filho E. A., Lima J. C. et al., Essential fatty acids for premenstural syndrome and their effect on prolactin and total cholesterol levels: a randomized, double blind, placebo‑controlled study, Centro de Ciências da Saùde, Universidade Federal de Pernamubco, Recife, Brasil, Reproductive Health Journal 1/2011, doi:10.1186/1742‑4755‑8‑2, http://www.reproductive-health-journal.com/content/8/1/2).

 

Zu Phosphatidylserin merkt das Fachblatt der Apotheker in Deutschland, die Pharmazeutische Zeitung, an: „Niedrige Werte von Phosphatidylserin im Gehirn werden mitunter mit verschlechterter mentaler Funktion und Depressionen in Zusammenhang gebracht. Diese Symptome findet man häufig bei älteren Menschen, die oft eine unzureichende Versorgung mit diesen Nährstoffen haben. In einer Doppelblindstudie an Sportlern untersuchte man den Einfluss von Phosphatidylserin auf den Hormonspiegel. Die Verumgruppe erhielt zwei Wochen lang täglich 800 mg Phosphatidylserin, die andere Placebo. Unmittelbar nach dem Training wurden der Cortison- und der Testosteronspiegel gemessen sowie die mentale Situation erfasst. Die Verumgruppe wies durchgängig einen deutlich geringeren Cortisonwert auf. Das Absinken des Testosteronspiegels nach dem Training war stark verringert, und die Trainingsmentalität wurde als verbessert empfunden.“ Vom Verfasser Wilfried Dubbels wurde bemängelt, dass weder die Anzahl der Probanden noch die Studiendauer ausreichend gewesen seien, um verlässliche Aussagen zu treffen. Der Autor bezieht sich auf folgende Studie: Fahey, T. D. et al., Hormonal effects of phosphatidylserine during 2 weeks of intense training, National Meeting of the American College of Sports Medicine, 6/1998, Orlando, Florida/USA, der Artikel erschien in der Ausgabe 10/2004 der Pharmazeutischen Zeitung (Vorsicht vor der Prohormon-Falle, http://www.pharmazeutische-zeitung.de/...).

 

Zu ähnlichen Ergebnissen kam eine US-amerikanische Studie aus dem Jahre 2008, die jedoch auch nur eine geringe Zahl von Probanden einschloss (Quelle: Starks M. A,, Jäger R. et al., The effects of phosphatidylserine on endocrine response to moderate intensity exercise, Journal of the International Society of Sports Nutrition 2008, 5:11 doi:10.1186/1550-2783-5-11, http://www.jissn.com/content/5/1/11).

 

Aus drei Untersuchungen der Zusammenhänge zwischen tagesüblichen Dosen von Phosphatidylserin und Affektstörungen wird nachfolgend zitiert. Leider gibt es nicht sehr viele Untersuchungen, denn Phosphatidylserin wird eher im Zusammenhang mit der Verbesserung kognitiver Leistungen und Demenz in Studien getestet.

 

Maggioni et al. untersuchten die Wirkung oraler 300 mg Phosphatidylserin-Gaben täglich auf depressive ältere Patientinnen. Dabei stellen sie nach 30 Tagen eine Besserung der depressiven Symptomatik fest, zuvor wurde den Teilnehmerinnen 10 Tage lang ein Placebo verabreicht. Verschiedene Diagnosetests wurden vor bzw. unmittelbar nach der Placebo-Gabe und nach Beendigung der Studie durchgeführt. Die Untersuchung umfasste nur wenige Teilnehmerinnen, was ihren Aussagewert schmälert (Quelle: Maggioni M., Picotti G. B. et al., Effects of phosphatidylserine therapy in geriatric patients with depressive disorders, Acta Psychiatrica Scandinavica, 3/1990, S. 265 - 270, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1693032).

 

Einen höheren Aussagewert hat eine Phosphatidylserin-Studie aus dem Jahre 1993, die 494 ältere Patienten zwischen dem 65. und 93. Lebensjahr beiderlei Geschlechts bezüglich ihrer kognitiven Leistungen und Verhaltensänderungen analysierte. Die Dosis betrug ebenfalls 300 mg/Tag. Die Untersuchungen der Teilnehmer erfolgten vor Beginn und nach dem 3. bwz. 6. Monat. Die kognitiven Leistungen und die Stimmung in der Wirkstoff-Gruppe verbesserten sich, so dass es dort auch zu positiven Änderungen des Verhaltens kam (Quelle: Cenacchi T., Bertoldin T., Farina C. et al., Cognitive decline in the elderly: a double‑blind, placebo‑controlled multicenter study on efficacy of phosphatidylserine administration, Aging/Milano, 4‑1993, S. 123 ‑ 133, http://link.springer.com/article/).

 

1996 wurde an 30 Teilnehmern getestet, ob es durch die Einnahme von 200 mg Phosphatidylserin täglich zu einer Verbesserung der Beta-Endophin-Werte und einer Stimmungaufhellung kommt. Obwohl sich die Stimmung der Teilnehmer besserte, die den Wirkstoff erhielten, konnte man hinsichtlich einer Erhöhung der Beta-EP-Werten keine Änderungen feststellen (Quelle: Brambilla, Maggioni, Cenacchi et al., Beta-endorphin concentration in peripheral blood mononuclear cells of elderly depressed patients-effects of phosphatidylserine therapy, Neuropsychobiology, 1996, 34(1), S. 18 - 21, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8884754).

 

Über die Beziehungen zwischen Cholesterin und Affekten bzw. Affektstörungen findet man Studiendokumentationen in zahlreichen wissenschaftlichen und populären Medien.

 

Einen Zusammenhang zwischen dem Cholesteringehalt des Blutes und den Merkmalen Depression und Angstzuständen stellte Edward C. Suarez in seiner Studie bei 121 Frauen fest und veröffentlichte diese im Jahre 1999. Es ergaben sich keinerlei Zusammenhänge der beiden Merkmalen mit dem „guten“ HDL‑Cholesterin. Ganz anders sah es beim Spiegel des Gesamtcholesterins aus. Es zeigten sich für beide Merkmale klare umgekehrte Relationen, das heißt bei einem niedrigen Cholesterinspiegel von unter 160 mg/dl neigten die Probandinnen eher zu Depressions- und Angstsymptomen. Suarez bewertete das Risiko bei niedrigen Werten als gut doppelt so hoch im Vergleich mit normalen oder erhöhten Werten. Die Merkmale wurden anhand des NEO-Persönlichkeitstests nach Costa/McCrae und dem Persönlichkeitstest nach Spielberger (STPI) untersucht (Quelle: Edward C. Suarez, Relations of Trait Depression and Anxiety to Low Lipid and Lipoprotein Concentrations in Healthy Young Adult Women, Psychosomatic Medicine 1999, 61, S. 273 – 279, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10367605).

 

Eine relativ aktuelle und aufwändige Untersuchung aus Frankreich („ESPRIT-Studie“) kam zu unterschiedlichen Ergebnissen in Bezug auf das Geschlecht. Während bei Frauen ein zu niedriger HDL‑Cholesterinwert mit der Gefahr in Zusammenhang gebracht werden kann, an einer Depression zu erkranken, scheint das bei Männern eher auf einen niedrigen LDL‑Wert zuzutreffen. Um zu diesem Ergebnis zu gelangen, wurden insgesamt 1.792 Personen mit einem Alter ab 65 Jahren sieben Jahre lang begleitet (Quellen: http://www.elsevier.com/... oder als Pdf zum Herunterladen mit weiteren interessanten Quellenhinweisen: Ancelin M.-L., Carrière I., Boulenger J.-P., Malafosse A., Stewart R. et al., Gender and genotype modulation of the association between lipid levels and depressive symptomatology in community-dwelling elderly, University of Montpellier, CHU Montpellier, University Hospital and School of Medicine of Geneva/University of Geneva, King's College London/Institute of Psychiatry, https://hal.archives-ouvertes.fr/...).

 

Auch ein Zusammenhang zwischen vollzogenen Selbstmorden oder Selbstmordanfälligkeit mit Cholesterin wird häufig untersucht. Studien deuten darauf hin, dass ein niedriger Cholesterinwert und Suizid etwas miteinander zu tun haben könnten. Es gibt aber auch Studien, die zu einem gegenteiligen Ergebnis kommen. R. A. Sansone versucht diese Ergebnisse in der Psychiatry-Online-Ausgabe zu erklären und kommt zu dem Schluss, dass beide Möglichkeiten bestehen und nur ein bestimmter Kreis von Personen bei einem niedrigen Cholesterinspiegel für Suizid oder Suizidgedanken empfänglich ist (Quelle: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/).

 

Cholesterinsenkende Mittel, sogenannte Statine, die bei Patienten mit hohem bzw. sehr hohem Cholesterinspiegel verordnet werden, und deren potentielle Auswirkungen auf Affekte sind diskussionswürdig. Folgende Studien sind relevant: Steffens D. C., McQuoid D. R., Krishnan K. R, Cholesterol-lowering medication and relapse of depression, Psychopharmacol Bull 2003; 37(4), S. 92 ‑ 98, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...; Knashawn Morales et al., Simvastatin Causes Changes in Affective Processes in Elderly Volunteers, Journal of the American Geriatrics Society, 2006, Volume 54, S. 70, http://onlinelibrary.wiley.com/...; Young‑Xu Y. et al., Long‑term statin use and psychological well‑being, University of Pennsylvania, 8/2003, 20;42(4), S. 690 ‑ 697, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...).

 

Die ersten beiden Studien ergaben einen deutlichen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Statinen und dem Risiko, erstmals an einer Depression zu erkranken bzw. einen Rückfall zu erleiden. Sie wurden an 234 (Steffens et al.) bzw. 80 (Morales et al.) älteren Patienten durchgeführt.

 

Die Studie von Young‑Xu et al. auf der Basis von 371 Patienten ergab hingegen einen genau umgekehrten Zusammenhang. In der Gruppe der 140 Patienten, die vier Jahre kontinuierlich Statine einnahmen, zeigte sich ein niedrigeres Erkrankungsrisiko für eine Depression im Vergleich mit 231 Patienten, die solche Präparate nicht verwendeten. Interessant bei dem Studienergebnis ist, dass es keine Beziehung zwischen den positiven Effekten der Statine, also der Cholesterinsenkung, und den Affektveränderungen gab. Das heißt, dass die Verbesserungen der Affekte nicht mit der Senkung des Cholesterinwertes im Zusammenhang stehen können und auf andere Umstände zurückzuführen sind.

 

 

Fazit: Fettsäuren und Affekte bzw. Affektstörungen

 

Bei der Versorgung mit Fettsäuren kommt es auf Menge und Ausgewogenheit nur dreier Arten an: gesättigte, einfach ungesättigte und mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Die Aufgaben der Fettsäuren im Zentralnervensystem und bei der Affektverarbeitung sind auf relativ wenige, aber wesentliche Funktionen beschränkt.

 

Folgende Unterschiede bestehen zu anderen Substanzen:

 

  1. Ihre Hauptaufgaben erfüllen Fettsäuren mit dem Aufbau und der Erhaltung der Zellmembrangrundstrukturen. Sie sind damit indirekt auch für die Funktionsfähigkeit der in die Membran integrierten Proteine, beispielsweise Rezeptoren, verantwortlich und für die Funktionstüchtigkeit der Zellen des Körpers insgesamt. Ihre Bedeutung für Affekte ergibt sich aufgrund der Aufgaben, die Membranproteine bei der Reizübertragung und Reizweiterleitung erfüllen und für die intakte Membranstrukturen unerlässlich sind.

  2. Bei Fettsäuren kommt es vor allem auf ihr Mengenverhältnis untereinander in der Ernährung an. Mit einem optimalen Nahrungsangebot in Bezug auf dieses Verhältnis ist der Körper in der Lage, auch die Anteile der Fettsäuren in den Zellmembranen optimal zu gestalten (→ Tabellen 12 und 13).

 

Verschiedenen Studien zeigen, dass eine Mangelversorgung mit n-3-Fettsäuren Affekte negativ beeinflusst. Dabei scheint das Verhältnis der Fettsäuren n-3 : n-6 in der Nahrung eine Rolle zu spielen, insbesondere sollte dieses Verhältnis mindestens 1 : 5 betragen.

 

Die Versorgung der Bevölkerung mit n-3-Fettsäuren ist auch in westlichen Industrieländern nicht optimal.

 

Nachgewiesene eigenständige biologische Funktionen betreffen die beiden Fettsäuren Docosahexaensäure (DHA)und insbesondere die Eicosapentaensäure (EPA). Zahlreiche Studien belegen darüber hinaus deren positive Auswirkungen auf Affekte bzw. Affektstörungen (→ Abschnitt 4.4.4).

 

 

Fazit: Fettbegleitstoffe und Affekte bzw. Affektstörungen


Auch die Fettbegleitstoffe Phosphatidylserin und Cholesterin erfüllen wenige, dennoch wichtige Funktionen im Zentralnervensystem mit Auswirkungen auf Affekte (Phosphatidylcholin, Phosphatidylinositol und die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K wurden in Abschnitt 4.4 diskutiert):

 

  1. Phosphatidylserin hat, wie fast alle Phospholipide, eine hohe Bedeutung als flexibilisierender Baustoff für Zellmembranen des Zentralnervensystems und ähnelt funktionell betrachtet einer ungesättigten Fettsäure. Die Frage, ob Phosphatidylserin im Vergleich mit anderen Membranbestandteilen wichtiger ist, kann nicht klar beantwortet werden. Einige Studienergebnisse deuten darauf hin, dass die Substanz stärkere Auswirkungen auf Affekte haben könnte.

  2. Cholesterin hat aufgrund seines hohen Vorkommens im Gehirn und seiner wichtigen Membranstabilisierungsfunktion für sämtliche Hirnleistungen eine hohe Bedeutung. Zahlreiche Studien belegen, dass ein niedriger Cholesterinspiegel mit Affekterkrankungen einhergehen kann. Das gilt im übertragenen Sinne auch für cholesterinsenkende Medikamente (Statine). Studien scheinen zu bestätigen, dass sich Affektstörungen unter der Einnahme von Statinen verstärken.

 

 

 

 

 

4.6 Wassermangel und Affektstörungen

 

Im zweiten Kapitel wurde die biologische Bedeutung des Wassers kurz beschrieben: Wasser ist ein wichtiger Körperbestandteil, dient als Lösungs- und Transportmittel, ermöglicht den osmotischen Druckausgleich, die Verdauung und die Wärmeregelung des Körpers (→ Abschnitt 2.6).

 

Wasser übernimmt Basisaufgaben im Körper und hat aus diesem Grunde eine allgemeine Bedeutung. Es unterscheidet sich von den bisher beschriebenen Kausalfaktoren, denn es bildet als Einzelsubstanz im Gegensatz zu diesen keine Gruppe.

 

 

Wasserbedarf

 

Der individuelle Wasserbedarf hängt von den Situationen ab, in denen sich jemand befindet: Lebensalter, Umgebungstemperatur, Grad der körperlichen Anstrengung. Auch akute oder chronische Erkrankungen spielen unter Umständen eine Rolle.

 

Stellvertretend für die Bedarfsempfehlung verschiedenener Institute und Organisationen soll hier auf die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung e. V. (DGE) verwiesen werden, die sich bei Annahme einer durchschnittlichen Lebenssituation auf das Lebensalter als wichtigsten Einflussfaktor beziehen.

 

 

TABELLE 15: WASSERBEDARF IN ABHÄNGIGKEIT VOM LEBENSALTER

 

  Bevölkerungsgruppe
 Wasserzufuhr pro kg/Tag
 durch Getränke und
 feste Nahrung in ml
 Absolute Wasserzufuhr
 durch Getränke und
 feste Nahrung in ml
 Säuglinge bis zum vollendeten 4. Monat

130

620

 Säuglinge vom 4. bis zum vollendeten 12. Monat

110

900

 Kinder vom 1. bis zum vollendeten 4. Jahr

95

1.170

 Kinder vom 4. bis zum vollendeten 7. Jahr

75

1.420

 Kinder vom 7. bis zum vollendeten 10. Jahr

60

1.570

 Kinder vom 10. bis zum vollendeten 13. Jahr

50

1.880

 Kinder vom 13. bis zum vollendeten 15. Jahr

40

2.140

 Jugendliche vom 15. bis zum vollendeten 19. Jahr

40

2.450

 Erwachsene vom 19. bis zum vollendeten 25. Jahr

35

2.360

 Erwachsene vom 25. bis zum vollendeten 51. Jahr

35

2.270

 Erwachsene vom 51. bis zum vollendeten 65. Jahr

30

1.970

 Erwachsene ab dem 65. Jahr

30

1.990

 Schwangere

35

2.360

 Stillende

45

2.710

 

Tabelle 15: Die Richtwerte stammen von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung e. V. (DGE). Die absolute Wasserzufuhr in der rechten Spalte bezieht sich auf normalgewichtige Personen in einer durchschnittlichen Lebenssituation (Quelle: http://www.dge.de).

 

 

 


Potentielle Auswirkungen eines Flüssigkeitsmangels auf Affekte

 

Aufgrund der allgemeinen Bedeutung des Wassers macht sich ein Flüssigkeitsmangel im Körper (Dehydrierung) tendenziell bei allen Körperfunktionen bemerkbar. Das schließt nicht aus, dass bestimmte Organe oder Organsysteme eher oder sensibler auf einen Mangel reagieren, was auch für das Zentralnervensystem gelten könnte. Auch individuelle Befindlichkeiten spielen mit hoher Sicherheit eine Rolle.

 

Eine Dehydrierung ist als (Mit-)Ursacherin von Affektstörungen vor allem dann nicht auszuschließen, wenn es sich um eine leichte und langfristige Unterversorgung handelt, bei der eine Person ständig zu wenig Flüssigkeit zu sich nimmt, aber noch keine eindeutigen oder sogar bedrohlichen Symptome spürt. Denn bei einer starken, oft kurzfristigen Dehydrierung kommt es zu massiven Symptomen bis zum Bewusstseinsverlust, und Stimmungsveränderungen spielen aus naheliegenden Gründen nur noch eine untergeordnete Rolle.

 

 

Ursachen und Definition eines Flüssigkeitsmangels

 

Die Gründe einer Dehydrierung sind relativ gut einzugrenzen:

 

 

 

Eine milde Form der Dehydrierung liegt vor, wenn der Wassergehalt des Körpers etwa 1,5% unter dem Normwert liegt. Ein Durstgefühl stellt sich bei einem Absinken des Wassergehaltes zwischen 1% und 2% ein, was darauf hindeutet, dass bei einem Teil der Menschen die Gefahr eines permanenten Wassermangels bestehen könnte.

 

Dieses Thema war Gegenstand einer US-amerikanischen Studie und leitet über zur Frage, ob wissenschaftliche Untersuchungen des Einflusses von Dehydrierung auf kognitive Fähigkeiten und Affekte zu weiteren Erkenntnissen geführt haben.

 

 

Die UConn-Studie über Zusammenhänge zwischen Dehydrierung und Stimmungslage

 

Leider sind Studien auf diesem Gebiet Mangelware. Im Gegensatz zu Mikronährstoffen oder Lipiden gibt es nur wenige Untersuchungen über die Auswirkungen des Flüssigkeitsmangels auf Stimmungslage oder den Zusammenhang mit einer Affektstörung.

 

Eine Studie, die Lawrence E. Armstrong und Harris Lieberman an der University of Connecticut (UConn)/USA durchführten, belegt den negativen Einfluss einer geringfügigen Dehydrierung auf kognitive Leistungen und die Stimmungslage. Dabei machte es keinen Unterschied, ob die Probanden sich 40 Minuten lang sportlich betätigten oder in der gleichen Zeit Ruhe bewahrten. Dazu der Studienleiter L. E. Armstrong: „Unser Durstgefühl stellt sich nicht ein, bevor wir zu ca. 1 bis 2 Prozent dehydriert sind. In diesem Zustand ist die Dehydrierung jedoch bereits manifest und beeinflusst Geist und Körper. Die Austrocknung betrifft alle Menschen und daher ist es wichtig für alle, darauf zu achten, egal ob sie als Angestellte am Computer arbeiten oder gerade Marathon laufen.“ (Quelle: UConn Today vom 21. Februar 2012. http://www. today.uconn.edu/... oder: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...).

 

Es nahmen 51 gesunde Personen an zwei Teilstudien teil (25 Frauen und 26 Männer zwischen 20 und 23 Jahren). Untersucht wurden Wachsamkeit, Reaktionszeit, Lern- und Konzentrationsfähigkeit, Gedächtnisleistungen, Urteilsvermögen und Stimmungslage.

 

Bei den Auswertungen stellte man Unterschiede zwischen den Geschlechtern fest. Während die Frauen bei einer leichten Dehydrierung eher zu Kopfschmerzen, Müdigkeit und Konzentrationsschwierigkeiten neigten und die gestellten Aufgaben von ihnen als schwieriger wahrgenommen wurden, gab es keinen signifikanten Rückgang kognitiver Fähigkeiten. Bei den Männern sah das Ergebnis anders aus. Sie hatten Gedächtnis- und Wachsamkeitsschwierigkeiten, erlebten aber auch Müdigkeit, Anspannung und Angst bzw. Unruhe. Negative Stimmungswechsel waren bei Frauen höher ausgeprägt als bei Männern.

 

Die Ursachen für die massiven Reaktionen auf eine leichte Dehydrierung sind unklar, die Forscher fordern hier mehr Untersuchungen. Andere Studien hatten gezeigt, dass einen Flüssigkeitsmangel erkennende Neurone Signale an andere Hirnregionen senden, die für die Stimmungsregulation zuständig sein sollen. Es könnte sich also um ein Warnsystem handeln, das bei Mangel das System „herunterfährt“, um Ressourcen zu sparen und einen weiteren Anreiz liefert, den Wassermangel schnellstmöglichst auszugleichen (Quelle: UConn Today, wie oben).

 

 

Sonstige Thesen über Zusammenhänge zwischen Dehydrierung und Affektveränderungen

 

Die Heilung-durch-Wasser-These des iranisch-amerikanischen Arztes Fereydoon Batmanghelidj postuliert, dass die Ursache u. a. einer Depression vor allem an einer oft nicht erkannten Dehydrierung oder der Verwendung ungeeigneter Getränke liegt. Inwiefern eine solche einseitige Sichtweise plausibel ist, wird Gegenstand der Erörterungen des Kapitels 6 über versorgungsorientierte Therapien sein.

 

 

Fazit: Flüssigkeitsmangel und Affektstörungen

 

Aufgrund der hohen Bedeutung des Wassers für alle physischen Basisfunktionen stellt auch Flüssigkeitsmangel eine potentielle Gefahr dar, seine Relevanz als Auslöser von Affektstörungen bleibt aber eher gering.

 

Die Armstrong-Studie der UConn verweist auf ungünstige Veränderungen der Stimmungslage bei leichter Dehydrierung, allerdings handelt es sich bei den dort beschriebenen Symptomen mit hoher Sicherheit um leichtere depressive Verstimmungen und keinesfalls um klinisch relevante Affektstörungen.

 

Aus den Studienergebnisse kann man jedoch den Schluss ziehen, dass auch ein leichter Wassermangel in der Lage ist, bei Vorliegen einer schon bestehenden, manifesten Affektstörung diese zu verstärken. Ebenfalls könnte sich eine prekäre Ausgangslage, bei der die Stimmung eines Patienten schon „auf der Kippe steht“, durch zusätzliche Dehydrierung überhaupt erst verschärfen und zu einer Depression führen. Vergleichbares gilt jedoch für sämtliche stoffwechselaktive Kausalfaktoren und Wasser hat hier als geringrelevanter Kausalfaktor keine Sonderstellung,

 

 

 

 

 

4.7 Die ursprüngliche Erbinformation und Affektstörungen

 

Mit ihrer mittleren zellphysiologischen Relevanz hebt sich die ursprüngliche Erbinformation von den bisher erörterten Kausalfaktoren Aminosäuren, Vitaminen, Mineralstoffen, Spurenelementen, Fettsäuren, Fettbegleitstoffen und Wasser ab, die nur über eine geringe zellphysiologische Relevanz verfügen.

 

Unter der ursprünglichen Erbinformation ist eine aus vielen Genen bestehende „Bauanleitung“ zu verstehen, die durch eine Verschmelzung beider elterlicher Keimzellen zur ersten gemeinsamen Zelle des neu entstehenden Organismus ‑ der Zygote ‑ entsteht.

 

Mit der sich anschließenden ersten Teilung der Zygote durch Einschnürung beginnt das Morula-Stadium des Keimlings. Die ursprüngliche Erbinformation hat sich geteilt und steht jetzt in jeder der beiden Tochterzellen idealerweise in identischer Form als Zell-DNA für die Proteinbiosynthese zur Verfügung.

 

Die ursprüngliche Erbinformation hat nach der Verschmelzung der mütterlichen und väterlichen Keimzelle ihre Funktion erfüllt. Sie nimmt aus diesen Gründen unter den Kausalfaktoren eine Sonderstellung ein und ist als einzige Substanz in den späteren Zellen nicht direkt stoffwechselaktiv.

 

Die Gefahr der ursprünglichen Erbinformation liegt ausschließlich darin, erbliche Genschäden der Eltern oder sonstige bzw. spontane Genschäden, deren Ursachen auf Fehler während der Entstehung der Keimzellen oder ihrer Verschmelzung zurückzuführen sind, in den Zellstoffwechsel des neuen Organismus einzuschleusen.

 

 

 

4.7.1 Erkrankungen, die aus Fehlern der urprünglichen Erbinformation resultieren

 

Es gibt drei Gründe für die Verursachung einer Erkrankung durch Defekte der ursprünglichen Erbinformation:

 

  1. Unter den Folgen der Kategorie 1 werden Erberkrankungen im eigentlichen Sinne mit diagnostisch gut erfassbaren Merkmalen bzw. Symptomen subsummiert, die auf einem einzigen pathologisch veränderten Gen beruhen und von Generation zu Generation weitergegeben werden.

  2. Zur Kategorie 2 gehören alle chromosomalen Schäden, bei denen die Chromosomenanzahl und/oder Chromosomenstrukturen pathologisch verändert sind. Die daraus resultierenden Erkrankungen werden als Syndrome bezeichnet.

  3. In der Kategorie 3 werden genetische Veränderungen zusammengefasst und als polygenetische Dispositionen bezeichnet, die nicht zwangsläufig zu einer Erkrankung führen, jedoch bei Erkrankungen mit einer multifaktorellen Ätiopathogenese ihren Teil dazu beisteuern können. Hier spielt immer eine Vielzahl von Genen und niemals ein einzelnes Gen eine Rolle. Die Differenzierung zwischen einer monogenetischen Erberkrankung (Kategorie 1) und einer polygenetischen Disposition ist grundlegend. Beide Kategorien dürfen nicht miteinander verwechselt werden.

 

 

 

Erbkrankheiten im eigentlichen Sinne (Kategorie 1)

 

Eine Erberkrankung im engeren Sinne ist durch ein einziges fehlerhaft verändertes Gen charakterisiert und wird auch als monogene (Erb‑)Erkrankung bezeichnet. Dabei wird unter einem Gen derzeit die DNA-Basenfolge verstanden, die unmittelbar ein Enzym oder Protein codiert. Diese Sichtweise ist diskussionsbedürftig, denn sie ignoriert die Existenz von RNA-Codes. Dieser Aspekt wird weiter unten noch erörtert.

 

Der Gendefekt einer Erberkrankung im engeren Sinne folgt einem regelmäßigen Erbgang und ist seit Generationen in einem bestimmten familiären Umfeld nachweisbar.

 

Es gibt auch die Möglichkeit monogener Veränderungen durch spontane Neumutationen in den Keimzellen eines oder beider Eltern. Einige Genetiker zählen daraus resultierende Erkrankungen nicht mehr zu den Erbkrankheiten im engeren Sinne. Eine Differenzierung ist im hier verwendeten Zellmodell jedoch nicht notwendig, da beide Varianten die ursprüngliche Erbinformation gleichermaßen verändern.

 

Bei einer monogenen Erberkrankung liegt ein Totalausfall oder eine Fehlbildung eines bestimmten Enzyms oder Proteins vor, das für einen speziellen Stoffwechselprozess sehr wichtig ist und daher im übertragenen Sinne als „Schlüsselpeptid“ bezeichnet werden kann. Die Folge ist daher oft eine Stoffwechselerkrankung. Beispiele sind die Bluterkrankheit (Hämophilie), Mukoviszidose, Albinismus, Sichelzellenanämie, Chorea Huntington oder Muskeldystrophie.

 

Die Bluterkrankheit ist ein gutes Beispiel für eine familiär auftretende Erbkrankheit mit regelmäßigem Erbgang, denn die Geschichten über Fälle von Hämophilie, die über Jahrhunderte in der russischen Zarenfamilie auftraten, sind relativ bekannt.

 

Aber wie sieht es in dieser Kategorie mit Affektstörungen aus? Ist es möglich, dass sie auf Veränderungen einzelner Gene beruhen? Hier gibt es klare wissenschaftliche Erkenntnisse, die einen solchen Fall völlig ausschließen:

 

 

 

 

 

Chromosomale Schäden (Kategorie 2)

 

Zur zweiten Kategorie gehören Abweichungen der üblichen Chromosomenanzahl und/oder Chromosomenstruktur, die auch als Genomfehler bezeichnet werden. Es handelt sich um spontane Defekte der elterlichen Keimzellen, die vor oder während der Keimzellenverschmelzung entstehen und nicht generationenübergreifend vererbt werden. Die dahinterliegenden Ursachen sind in der Regel unklar oder unbekannt.

 

In einigen Fällen tritt der Genomdefekt auch erst im Laufe der ersten Teilungen nach dem Stadium der Morula auf, so dass im späteren Organismus nicht alle Zellen des Körpers die Genomanomalie aufweisen. In diesen Fällen lässt sich die Ursache des Schadens nicht eindeutig auf fehlerhaftes Erbgut der Eltern zurückführen.

 

Aus diesen beiden Gründen (nicht generationenübergreifend, keine eindeutige Zuweisung der Schadenursache) werden die daraus entstehenden Folgen nicht als Erberkrankung im engeren Sinne bezeichnet.

 

Bei vielen Genomfehlern kommt es nicht zur Ausbildung eines lebensfähigen Embryos bzw. zu einem vorzeitigen Abbruch der Schwangerschaft.

 

Die mit chromosomalen Schäden einhergehenden Beeinträchtigungen wurden früher als Krankheit bezeichnet, heutzutage hat sich der Begriff Syndrom durchgesetzt. Das liegt nicht nur an der Fülle der Symptome, die mit chromosomalen Schäden einhergehen. Der Begriff soll auch helfen, Diskriminierungen zu vermeiden.

 

Beispiele sind verschiedene Trisomie-Syndrome, die häufig mit geistigen Behinderungen einhergehen und bei denen ein bestimmtes homologes Chromosom dreimal ‑ statt zweimal ‑ vorhanden ist: Trisomie 13, 18, 21 oder 22. Von diesen ist die Trisomie 21, auch als Down‑Syndrom bezeichnet, am bekanntesten.

 

Das Klinefelter‑Syndrom ist ein Beispiel für eine Abweichung der Geschlechtschromosomenanzahl und betrifft ausschließlich Männer, die ein zusätzliches X-Geschlechtschromosom aufweisen. Die Konsequenzen sind immer unterentwickelte Keimdrüsen und manchmal ein eher weiblicher Körperbau, beispielsweise mit schmalen Schultern, oder leichte Störungen sprachlicher Fähigkeiten.

 

Auch chromosomale Schädigungen scheiden als Verursacher einer eigenständigen Affektstörung aus. Nichtsdestotrotz spielen bei vielen auf chromosomalen Störungen beruhenden Syndromen affektive Probleme eine Rolle als Begleitsymtome. Weiter unten wird dieses Thema am Beispiel des Klinefelter‑Syndroms ausführlich erörtert.

 

 

Polygenetische Dispositionen (Kategorie 3)

 

Bei einer polygenetischen Disposition wird die Beteiligung mehrerer Gene an der Entstehung einer Erkrankung vermutet. Auch Merkmale ohne Erkrankungscharakter haben potentiell polygenetische Ursachen, beispielsweise übereinstimmende Körper- oder Charaktermerkmale zwischen Großeltern, Eltern und Kindern.

 

Kritisch anzumerken ist, dass unter dem Begriff „Gene“ auch in diesem Falle derzeit ausschließlich Peptid-Gene verstanden werden, die Existenz von ncRNA-Genen fällt dabei, wie bei Kategorie 1, unter den Tisch.

 

Es gibt weder eine monogene Veränderung mit unmittelbarer Krankheitsfolge noch einen nachweisbaren regelmäßigen Erbgang. Feststellbar ist lediglich ein quantifizierbares Wiederholungsrisiko der Erkrankung in einer bestimmten Bevölkerung oder Bevölkerungsgruppe oder innerhalb bestimmter Verwandtschaftsgrade. Es handelt sich somit lediglich um eine statistisch belegte Wahrscheinlichkeit.

 

Mittels Familien- und Zwillingsforschung wird untersucht, ob eine Erkrankung eine polygenetische Ursachenkomponente hat bzw. wie hoch diese ist. Eine Schwierigkeit dabei ist es, erworbene Dispositionen von genetischen Dispositionen zu unterscheiden. So kann es innerhalb einer Familie zu Krankheitshäufungen auch aufgrund gleicher Lebensweisen, Erziehungsmethoden oder Erfahrungen kommen, so dass genetische Faktoren keine Rolle spielen oder nur von untergeordneter Bedeutung sind. Beispiel: psychisch kranke Eltern, die ihre Kinder verhaltensbedingt für Erkrankungen anfälliger werden lassen. Mit Hilfe von Adoptionsstudien, insbesondere mit eineiigen Zwillingen, versucht man, diese beiden Haupteinflüsse voneinander abzugrenzen.

 

Wenn familiär-polygenetische Auffälligkeiten bei einer Erkrankung beobachtet werden, ist nur von einer Mitbeteiligung der polygenetischen Veränderungen auszugehen. Es müssen weitere Einflüsse dazukommen, denn es ist immer nur ein bestimmter Anteil von Personen in der untersuchten Gruppe betroffen.

 

Es wird schon seit Anfang des 20. Jahrhunderts versucht, familiäre bzw. bevölkerungsspezifische Dispositionen bei verschiedenen Erkrankungen zu klären. Kriterien sind...

 

 

 

Desweiteren sind nachweisbare Genauffälligkeiten unter Erkrankten ein Kriterium zur Feststellung polygenetischer Dispositionen. Dazu werden die Genabfolgen auf Gemeinsamkeiten analysiert, was erst seit kurzer Zeit technisch überhaupt möglich ist. Der Verdacht eines Zusammenhangs bzw. einer Beteiligung an der Erkrankungsgenese entsteht, wenn Genauffälligkeiten festgestellt werden, die alle Erkrankten aufweisen.

 

Aus technischen Gründen kann nur eine begrenzte Anzahl von Genen im Labor untersucht werden. Dazu werden sogenannte Dispositionsgene ausgewählt, bei denen ein Zusammenhang mit der Erkrankung von vornherein vermutet wird.

 

Die Beschränkung auf Dispositionsgene mit einem hohen Spekulationsfaktor mindert den Aussagewert der Ergebnisse, denn wer kann von sich behaupten zu wissen, ob es unter den vielen Genen nicht weitere gibt, die an der Merkmalsübertragung ebenfalls beteiligt sind oder deren Beteiligung sogar wesentlich relevanter ist? Darüber hinaus ist ein Nachweis auch kein Beweis für einen kausalen Zusammenhang.

 

 

 

4.7.2 Erbinformation und Affektstörungen aus kausaltheoretischer und multikausaler Sicht

 

Folgende drei Methoden sind geeignet, die Möglichkeit einer Beteiligung der ursprünglichen Erbinformation an der Entstehung von Affektstörungen zu bewerten:

 

  1. Affektstörungen sind als Neben- bzw. Begleitsymptomatik bei einer monogenetischen Erkrankung oder nach einem Genomdefekt möglich. Die Beschreibung und Bewertung dieser Zusammenhänge darf in einer Abhandlung über multikausale Aspekte von Affektstörungen nicht fehlen. Ausführlich wird die Thematik anhand des Klinefelter‑Syndroms beschrieben (→ Abschnitt 4.7.3).

  2. Theoretisch unter Zurhilfenahme des kausaltheoretischen Modells bzw. des Zellprozessmodells für polygenetische Zusammenhänge (→ Abschnitte 4.7.4 f.).

  3. Durch die Interpretation der Ergebnisse empirischer Forschungen für polygenetische Zusammenhänge (→ Abschnitt 4.7.6).

 

 

 

 

4.7.3 Affektstörungen als Begleitsymptome genetisch bedingter Störungen der Kategorien 1 und 2

 

Das Klinefelter‑Syndrom geht häufig mit einer affektiven Problematik einher und ist ein hervorragendes Beispiel für multikausale Zusammenhänge einer depressiven Begleitsymptomatik bei einer genetisch bedingten Erkrankungen. So wird der Genomdefekt sehr häufig differentialdiagnostisch erst entdeckt, wenn ein schon erwachsener Patient wegen Antriebsarmut, Stimmungsschwankungen oder einer Depression ärztlichen Rat einholt und eine genaue Untersuchung die genetische Ursache und damit das Klinefelter‑Syndrom erstmals zum Vorschein bringt.

 

Bei ungenügender Differentialdiagnostik ‑ und das passiert leider häufig ‑ kann es vorkommen, dass die genetische Ursache gar nicht erkannt wird und dem Patienten stattdessen fälschlicherweise eine Depression oder Bipolare Störung als Primärerkrankung bestätigt wird. Die Konsequenz für den Patienten ist eine fehlerhafte Behandlung mit keinem oder stark eingeschränktem Erfolg, die im schlimmsten Fall langfristig beibehalten wird, da die eigentliche Grunderkrankung weiter unentdeckt bleibt.

 

Das Klinefelter‑Syndrom ist gekennzeichnet durch eine Abweichung der Geschlechtschromosomen, die ausschließlich Männer betrifft. Diese haben ein X‑Geschlechtschromosom zuviel, also statt des üblichen XY‑Paars einen XXY‑Satz. Die charakteristischen Hauptsymptome des Klinefelter‑Syndroms sind unterwentwickelte Keimdrüsen, ein damit einhergehender Testosteronmangel und Unfruchtbarkeit. Als „charakteristisch“ werden Symptome bezeichnet, die bei einem Syndrom oder einer Erkrankung immer auftreten und damit alle Patienten betreffen.

 

Störungen der Affekte gelten beim Klinefelter‑Syndrom als uncharakteristische Begleitsymptome, da sie nur bei einem Teil der Patienten auftreten, in diesem Falle immerhin bei ca. 70% (vgl. Auer M., Fuss J., Psychische Aspekte des Klinefelter‑Syndroms, Deutsche Klinefelter‑Syndrom Vereinigung e. V., München/Mannheim 2013, http://www.klinefelter.ch/...). Es müssen also noch andere Ursachen als die genetischen dazukommen. Darüber hinaus gibt es weitere körperliche Begleitsymptome, die ebenfalls als uncharakteristisch bezeichnet werden (→ Abbildung 26).

 

 

Verschiedene Kausalmuster zwischen Klinefelter-Syndrom und Depression

 

Begleitsymptome zeichnen sich ebenfalls dadurch aus, dass sie in der Regel nach einer erfolgreichen Behandlung gegen die Hauptsymptome der Erkrankung verschwinden. Im Falle eines Patienten mit Klinefelter‑Syndrom, der in der Regel mit Hormonersatz therapiert wird, bedeutet das: negative Stimmungslage, verminderter Antrieb oder andere affektiven Probleme müssten durch die Hormongabe verschwinden.

 

Manchmal erweist sich die Affektstörung aber als wesentlich hartnäckiger als die Hauptsymptomatik und bleibt trotz einer ansonsten erfolgreichen Therapie bestehen (Quelle: wie oben). In diesem Falle ist es denkbar, dass die Affektstörung gar nichts mit dem Klinefelter‑Syndrom zu tun hat oder es noch andere Erklärungen gibt, siehe weiter unten über denkbare korrelative Zusammenhänge.

 

Abbildung 26 zeigt einen Überblick über das Syndrom, leider lassen sich die Zusammenhänge nicht übersichtlicher darstellen. Gleichzeitig zeigt die Graphik damit aber, wie komplex die Frage nach den genauen Ursachen der Affektstörung eines Klinefelter-Patienten ist und dass sich diese eben nicht einfach beantworten lässt.

 

Wichtig für das Verständnis ist, den Auslöser der Erkrankung, also die XXY‑Genomabweichung, nicht mit dem Klinefelter‑Syndrom gleichzusetzen, denn das führt zu unklaren oder falschen Aussagen und Verwirrung. Nicht das Klinefelter‑Syndrom ist die Ursache diverser Symptome, sondern das XXY‑Genom löst verschiedenartige charakteristische und uncharakteristische Symptome aus. Und alle zusammen ‑ also Auslöser, andere Ursachen und die darauf beruhenden Symptome ‑ repräsentieren das, was im medizinischen Sinne unter dem Klinefelter‑Syndrom verstanden wird.

 

Auslöser, Ursachen, Symptome und die Krankheitsbezeichnung sind übrigens immer sorgfältig auseinanderzuhalten wenn es gelingen soll, Ursache-Wirkungs-Zusammenhänge einer Erkrankung sauber herzuleiten. Leider führt hier der allzu lockere Umgang mit Sprache im Allgemeinen und mit Begriffen im Besonderen zu vielerlei Missverständnissen.

 

 

ABBILDUNGEN 26 A/B: KENNZEICHEN DES KLINEFELTER‑SYNDROMS

 

Abbildung 6

 

 

Abbildungen 26a und 26b: Affektstörungen, in diesem Falle eine Depression oder eine depressive Symptomatik, treten beim Klinefelter‑Syndrom potentiell aus sehr verschiedenen Gründen auf und beruhen als uncharakteristische Begleisymptome auf dem Auslöser (XXY‑Genom) und weiteren Ursachen. Der Patient kann jedoch auch unabhängig vom XXY-Genomdefekt an einer Depression erkranken. Zwischen den beiden Hauptsymptomen ist der tatsächliche Kausalzusammenhang unbekannt. Es ist daher nicht klar, ob der Testosteronmangel aufgrund der unterentwickelten Keimdrüsen entsteht oder die unterentwickelten Keimdrüsen für den Testosteronmangel verantwortlich sind. Um den Sachverhalt nicht unnötig zu verkomplizieren, werden die beiden Hauptsymptome in der Kausalanalyse als unabhängig voneinander betrachtet.

 

 

 

Eine Depression taucht in der Übersicht an acht Stellen auf und ist durch schwarz umrandete Rechtecke zur besseren Übersicht hervorgehoben. Bei sieben davon gibt es einen kausalen Zusammenhang mit der XXY-Genomabweichung, wobei vier unterschiedliche Kausalmuster A, B1, B2 oder C eine Rolle spielen. Diese sind bei den Rechtecken jeweils vermerkt.

 

Ist eine Depression nicht auf das fehlerhafte XXY-Genom zurückzuführen, liegt eine vom Klinefelter‑Syndrom unabhängige Affektstörung vor. Sie ist dann entweder eine eigenständige Erkrankung oder Nebensymptomatik einer anderen Haupterkrankung.

 

Eine solche Möglichkeit ist immer in Betracht zu ziehen, bleibt jedoch häufig völlig unbeachtet. Die Depression immer mit der Klinefelter-Symptomatik in Verbindung zu bringen, ist einfach zu verlockend und bequem, denn sie erspart weitere, aufwändige Anamnesen. Für den betroffenen Patienten ist das eine Katastrophe, denn im Falle anderer Ursachen besteht die große Gefahr, dass diese für immer oder lange Zeit nicht erkannt werden.

 

Die vier XXY-Kausalmuster können bei jedem Patienten sowohl einzeln aber auch kombiniert auftreten, was die Diagnose und Therapieempfehlungen weiter verkompliziert. Aber auch eine Kombination mit einer vom XXY-Genom unabhängigen Affektstörung ist möglich:

 

 

 

Korrelative Beziehungen zwischen Klintfelter-Syndrom und Depression

 

Der XXY-Gendefekt, der einem Klintefelter-Syndrom zugrunde liegt, kann aber auch direkt mit einer Depression im Zusammenhang stehen, also ohne Umwege über Klinfelter-Symptome, wie sie oben beschrieben sind.

 

In diesem Fall würden affektrelevante Hirnregionen direkt durch den Gendefekt geschädigt, wie im 3-Stufen-Modell beschrieben. Es bestände eine Korrelation zwischen dem Klinefelter-Syndrom und der Depression, die beide kausal auf den XXY-Defekt zurückgehen.

 

Alleine dadurch muss es aber nicht zum Ausbruch einer Depression kommen, denn bekannterweise leiden 30% der Klinefelter-Patienten nicht an einer Affektstörung.

 

Die direkt durch den XXY-Gendefekt ausgelösten Hirnveränderungen können daher nur bei einem Teil der Patienten ausreichen, um an einer Depression zu erkranken, bei anderen müssen noch weitere schädigende Einflüsse dazukommen.

 

 

Weitere genetisch bedingte Erkrankungen, die mit Affektstörungen einhergehen können


Die Systematik von vier verschiedenen Kausalmustern begleitender Affektstörungen einschließlich der Möglichkeit einer korrelativen Verbindung eignet sich für eine Betrachtung auch anderer genetisch bedingter Erkrankungen mit einer vergleichbaren Nebensymptomatik. Das Thema kann aus Platzgründen nicht weiter ausgeführt werden, in der Fachliteratur findet man bei Bedarf ausführliche Informationen.

 

Nachfolgend daher nur eine beispielhafte Aufzählung von Erkrankungen bzw. Syndromen, bei denen die begleitende Depression mit großer Wahrscheinlichkeit fast ausschließlich auf dem oben beschriebenen Kausalmuster C basiert. Hier ist eine starke Stressreaktion aufgrund von Einschränkungen der Lebensqualität, Scham, Ausgrenzung und/oder sozialer Isolierung zu erwarten. Zu beachten sind die Hinweise zum Ehlers-Danlos- bzw. Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Syndrom wegen der Möglichkeit weiterer Kausalmuster. Auch ist zu beachten, dass bei allen Beispielen eine Depression völlig unabhängig vom genetischen Defekt sein kann.

 

Bei den beiden folgenden Erkrankungen bestehen mit hoher Wahrscheinlichkeit ‑ ähnlich wie beim Klinefelter‑Syndrom ‑ mehrere Kausalmuster für eine begleitende Affektstörung, ebenfalls könnte ein korrelativer Zusammenhang in Frage kommen:

 

 

 

 

 

4.7.4 Polygenetische Einflüsse auf Affektstörungen aus kausaltheoretischer Sicht

 

Die Annahme polygenetischer Faktoren ist ein fester Bestandteil der multifaktorellen Ätiopathogenese affektiver Erkrankungen. Ist diese Ansicht kausaltheoretisch begründbar?

 

 

Polygenetische Einflüsse auf körperliche Merkmale, charakterliche Merkmale und Begabungen

 

Relativ leicht nachzuvollziehen ist das Zustandekommen äußerlicher Merkmale durch polygenetische Prädispositionen. Ein Beispiel ist die berühmte „Habsburger Unterlippe“ bzw. die als Progenie bezeichnete Kieferfehlstellung, die bei Mitgliedern des Habsburger Adelsgeschlechts seit über Jahrhunderten gehäuft auftritt und daher als „prominentes Kinn“ bezeichnet wird, in der restlichen Bevölkerung jedoch nur mit einem geringen Anteil von wenigen Prozent zu finden ist.

 

Eine leichte Progenie stellt nicht immer eine Erkrankung dar, manchmal steht eher der ästhetische Aspekt im Vordergrund, wenn es nicht zu Einschränkungen der Kiefernutzung kommt, beispielsweise während der Nahrungsaufnahme. Es sind wahrscheinlich mehrere Gene beteiligt, jedoch wird auch eine ‑ weniger wahrscheinliche ‑ monogenetische Ursache diskutiert. Einige Forscher sehen die Gründe u. a. auch in einem hohen Inzuchtkoëffizienten im Hause Habsburg, jedoch ist diese Annahme nicht ausreichend belegt (vgl. G. Will, Morphologische Aspekte der skelettalen Klasse III‑Fehlbildung unter besonderer Berücksichtigung basikranialer Bezüge, Medizinische Fakultät der Universität Greifswald, 2006).

 

Man muss sich aber gar nicht mit solch speziellen Phänomenen befassen, um sich der erblichen Einflüsse auf körperliche Merkmale gewiss zu sein. Fast jeder weiß aus eigener Erfahrung, dass bestimmte Körpermerkmale innerhalb einer Familie über Generationen hinweg immer wieder oder verstärkt auftauchen, beispielsweise die Form von Augen, Nase, Kopf, Körper oder der Gesichtsausdruck.

 

Selbst Charaktermerkmale oder Begabungen wiederholen sich in Familien oder Familienverbänden auffällig. Einige Beispiele sind die Familien Bach, Mozart, Strauß oder Wagner und ihre generationenübergreifende Musikalität. Ludwig van Beethoven hatte sowohl einen Großvater als auch Vater, die als Musiker arbeiteten. Auch in der Popmusik gibt es zahlreiche Beispiele, man denke nur an die US-amerikanische Familie Jackson. Das nährt den Verdacht, dass Charaktermerkmale bzw. Begabungen u. a. auch auf polygenetischen Ursachen beruhen.

 

Es stellt sich die Frage, was die polygenetische Vererbung äußerlicher Merkmale wie der Progenie mit der polygenetischen Vererbung von Charaktermerkmalen oder Begabungen gemein haben.

 

Da Musikalität zweifelsfrei eine Gehirnleistung ist, liegt es nahe, dort ein Musikzentrum zu vermuten. Diese Vermutung hat sich aber als falsch herausgestellt, vielmehr wird Musik in verschiedenen Hirnbereichen verarbeitet, unter anderem in der primären Hörrinde und der Amygdala, im Schläfenlappen, motorischen Cortex, Gyrus cinguli, Gyrus parahippocampalis und im Hippocampus. Das Kleinhirn ist beim Spielen von Instrumenten wichtig für die Ausführung der feinmotorischen Bewegungen. Außerdem verarbeiten beide Großhirnhemisphären Musik und nicht nur die rechte Hälfte, wie man zunächst dachte. Es wird angenommen, dass es Unterschiede in der Verarbeitung der Informationen gibt und die linke Seite dabei eher analytische Aufgaben übernimmt.

 

Bei Merkmalen wie der Musikalität sind die Zusammenhänge allerdings komplexer, denn neben der Schwierigkeit, den Musikalitätsbegriff ausreichend genau zu definieren, spielen wahrscheinlich auch erworbene Dispositionen durch ein musikalisches Umfeld oder die Intelligenz eine Rolle. Letztere ist allerdings ebenfalls eine Hirnleistung. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Mitglied einer Musikerfamilie automatisch auch einen innigen Kontakt mit der Musik hat und schon früh musikalisch intensiver unterrichtet wird als eine Durchschnittsperson, ist sehr hoch und daher die Annahme realistisch, dass eine Kombination polygenetischer und erworbener Dispositionen und ggf. weiterer Einflüsse vorliegt (vgl. C. Renner, Wer ist musikalisch?, Institut für Musik und Musikwissenschaft, TU Dortmund, 2003). Ein Mensch mit „musikalischen“ Hirnstrukturen kann seine angeborene Begabung auch verlieren, wenn er im familiären Umfeld keine entsprechende Förderung erfährt.

 

Dass Gene nicht alleine für die Ausbildung von Charakteren bzw. Begabungen verantwortlich sein können, versteht sich eigentlich von selber. Neben einer fehlenden Förderung durch die Eltern sind auch Störungen der embryonalen Entwicklung des Nervensystems aufgrund weiterer äußerer Einflüsse, in der Lage, eine gute genetische Basis zunichte zu machen. Prinzipiell können die im gesamten Kapitel 4 diskutierten Noxen eine angeborene musische Begabung nachträglich zerstören, indem sie die für musische Eigenschaften verantwortlichen Hirnstrukturen schädigen oder zumindest unvorteilhaft verändern.

 

Grundsätzlich verantworten unter kausaltheoretischen Gesichtspunkten die Ausprägungen der betreffenden Nerven- und Hirnstrukturen eine musische Begabung (Primärebene bzw. Kausalebene 1).

 

Ein erblich-familiärer Zusammenhang ist daher nur möglich, wenn genau diese „musischen“ Hirnstrukturen durch polygenetische Dispositionen beeinflusst werden: Eine Vielzahl von Genen muss sowohl für den Aufbau dieser Strukturen als auch für die Qualität dortiger Hirnzellaktivitäten mitverantwortlich sein und dafür sorgen, dass sie unter Idealbedingungen besonders gut entwickelt werden und auf diese Weise die „Basis“ für einen musikalischen Menschen schaffen. Vergleichbares gilt auch für Charakterzüge.

 

Gene sind also nicht direkt für Musikalität oder Charakterzüge verantwortlich, sondern ihre Eigenschaft, die zur Musikalität oder Charakteren notwendigen Hirnstrukturen so auszubilden, dass die Wahrscheinlichkeit der Musikalität hoch ist. Von daher sind Bezeichungen wie beispielsweise „Musikergen“ o. ä. irreführend, denn sie suggerieren einen direkten Zusammenhang, obwohl dieser Zusammenhang ausschließlich indirekt über die Gestaltung von Hirnstrukturen gekennzeichnet ist:

Polygenetischer Einfluss → Ausbildung einer „musischen“ Hirnstruktur → Musikalität

 

Darüber hinaus suggeriert der Begriff „Musikergen“ einen monogenetischen Zusammenhang, den es nachweißlich nicht gibt.

 

Letztlich ist das Prinzip der Vererbung einer Kieferfehlstellung, der Form einer Nase oder das Prinzip der Vererbung von Begabungen bzw. Charakterzügen identisch: In allen Fällen werden ähnliche Gewebestrukturen vererbt.

 

 

Zusammenhänge verschiedener Symptome affektiver Erkrankungen auf hirnorganischer Ebene

 

Wenn charakterliche Eigenarten und Begabungen durch die Ausprägung bestimmter Hirnstrukturen beeinflusst werden, müsste etwas Vergleichbares auch für die Neigung gelten, an Affektstörungen zu erkranken. Denn laut Kausaltheorie gelten hier die gleichen Prinzipien hinsichtlich einer Abhängigkeit sowohl von der Funktionsfähigkeit der Nerven- und Gliazellen als auch von hirnorganischen Makrostrukturen auf Kausalebene 1.

 

Häufig verlieren Menschen im Zusammenhang mit einer Affekterkrankung ihr Interesse an der Musik. Ein Beispiel ist ein Berufsmusiker, der sich wegen seiner Affektstörung in Behandlung begibt. Es ist diagnostisch geklärt, dass keine depressive Verstimmung, sondern eine Depression vorliegt. Der Patient hat seit geraumer Zeit erhebliche Stimmungstiefs und spürt ein stetig nachlassendes Interesse an der Musik, an seinem Beruf und generell einen Rückgang seines Antriebs. Er kann nicht genau angeben, zu welchem Zeitpunkt welches Problem auftrat. Er glaubt, dass seine gesunkene Stimmung zu Beginn im Vordergrund stand und das nachlassende Interesse an der Musik darauf zurückzuführen ist. Es könnte aber auch umgekehrt sein. In seinem weiteren familiären Umfeld gibt es eine auffällige Häufung Verwandter mit einer Depression oder Bipolaren Störung und einem starken Hinweis auf die Möglichkeit einer polygenetischen Komponente.

 

Auf Kausalebene 1 ist der Zusammenhang zwischen den drei Symptomen (patholgische Stimmungstiefs, patholgische Vermindung des Antriebs, patholgischer Rückgang des Musikinteresses), die gemeinsam die Affektstörung des Musikers ausmachen, leicht zu begründen. Danach sind für alle drei Symptome Veränderungsprozesse in Hirnarealen verantwortlich, die mit drei Hirnleistungen Affektverarbeitung, Antriebssteuerung und Musikverarbeitung in direktem Zusammenhang stehen (→ Abbildung 27).

 

Damit ist auch die Kausalitätsfrage auf dieser Ebene plausibel nachvollziehbar. Verwiesen sei auf die Inhalte von Kapitel 3 und die dortige Abbildung 14 zur einfachen Kausalität und Korrelation. Da alle Symptome auf der Organebene kausal auf einem hirnorganischen Defizit affektrelevanter Hirnstrukturen beruhen, ergibt sich für die Symptome untereinander ein korrelativer Zusammenhang auf der hirnorganischen Ebene bzw. Kausalebene 1.

 

 

ABBILDUNG 27: AFFEKTE, ANTRIEB UND MUSIKVERARBEITUNG AUS KAUSALTHEORETISCHER SICHT

 

Abbildung 6

 

Abbildung 27: Verschiedene Areale des Zentralnervensystems sind für Affekte und Antrieb (Hellgrün) oder die Musikverarbeitung (Dunkelgrün) zuständig. Es gibt mehrere Areale, die bei allen drei Hirnleistungen involviert sind und eine Schnittmenge (grünes Quadrat in der Mitte) bilden. Daher ist es wahrscheinlich, dass sich pathologische Veränderungen dieser Areale auch auf alle betreffenden Hirnleistungen negativ auswirkt. Die Frage nach den Primärauslösern ist davon zunächst unabhängig. Im Falle einer Depression besteht zwischen Stimmungstiefs, Antriebsproblemen und einem erlahmenden Musikinteresse ein korrelativer Zusammenhang, wenn das gesamte emotionale zentralnervöse System als Einheit betrachtet wird. Auf der zweiten Kausalebene sind für die pathologischen Veränderungen potentiell sämtliche Auslöser einzeln oder in Kombination verantwortlich, die in Kapitel 4 zur Diskussion gestellt werden, unter anderem auch polygenetische Dispositionen. Die anspruchsvolle Aufgabe eines Arztes oder Heilpraktikers ist es, diejenigen zu erkennen, die am wahrscheinlichsten sind.

 

 

 

Bei der Bewertung der Zulässigkeit verschiedener Aussagen über Ursache-Wirkungs-Zusammenhänge kommt man zu folgenden Ergebnissen:

Unzulässige Aussagen
Verlust des Musikinteresses → Stimmungstief und/oder Antriebsschwäche
Stimmungstief → Verlust des Musikinteresses und/oder Antriebsschwäche*

Antriebsschwäche → Verlust des Musikinteresses und/oder Stimmungstief

Zulässige Aussage
Schädigung von Hirnarealen, die Affekte, Antrieb und Musikverarbeitung betreffen → Affekterkrankung mit den Symptomen Stimmungstief, Antriebsarmut bei parallelem Verlust des Musikinteresses

 

Eine Korrelation zwischen allen drei Symtomen widerspricht auf den ersten Blick der sehr beliebten Erklärungsvariante, die das Grundsymptom des Stimmungstiefs, das im Sprachgebrauch (leider) häufig mit der Depression gleichgesetzt wird, für alles andere verantwortlich macht und hier mit einem Stern (*) gekennzeichnet ist. Es ist zwar bei einer oberflächlichen Betrachtung naheliegend, einen solchen Zusammenhang grundsätzlich anzunehmen, jedoch lässt das Modell genau in diesem Fall eine andere Argumenation zu.

 

Unter Umständen könnte man auch eine Koinzidenz, das heißt keinen wie auch immer gearteten Zusammenhang zwischen allen drei Symptomen auf der hirnorganischen Ebene unterstellen, wenn für jedes Symptom unabhängig voneinander ein eigenes geschädigtes Hirnareal verantwortlich wäre. Da es aus verschiedenen Gründen sinnvoll ist, das affektverarbeitende System als Einheit zu betrachten, ist die Annahme einer Korrelation zulässig. Ein starkes Argument für diese Sichtweise ist die starke Verschaltung der Regionen, beispielsweise durch die Formatio reticularis.

 

Die entscheidende Erkenntnis ist jedoch, dass das Modell eine Interpretation fehlender Kausalbeziehungen zwischen den Symptomen zulässt.

 

 

Gründe für polygenetische Dispositionen bei der Entstehung affektiver Erkrankungen

 

Der Verdacht auf eine polygenetische Komponente ergibt sich aus dem Umstand, dass in der Familie des Musikers Affekterkrankungen gehäuft auftreten. Die nächste Frage ist daher, welche Rolle polygenetische Einflüsse als Primärauslöser auf der zweiten Kausalebene spielen könnten. Insbesondere ist erklärungsbedürftig, warum eine affektive Erkrankung zwar polygenetisch mitverursacht sein soll, in der Regel jedoch erst im Verlaufe späterer Lebensphasen auftritt.

 

Wenn charakterliche Eigenarten und Begabungen durch die Ausprägung bestimmter Hirnstrukturen polygenetisch mitbestimmt werden, müsste etwas Vergleichbares auch für die Neigung gelten, an Affektstörungen zu erkranken. Dann würde der polygenetische Einfluss darin bestehen, die für Affekte zuständigen Hirnareale und dort die Art und Weise der Hirnzellaktivtäten mitzuprägen.

 

Dieser Einfluss könnte beispielsweise darin bestehen, diese Hirnstrukturen zu fragil aufgebaut zu haben. Die Fragilität beträfe die Funktionalität und/oder Anzahl von Nerven- und/oder Gliazellen oder die Art und Weise der Nervenzellvernetzung. Insbesondere weitere Noxen, die im Verlaufe des Lebens das System negativ beeinflussen und belasten, führen dann zum Ausbruch einer Affekterkrankung.

 

 

 

4.7.5 Erläuterung polygenetischer Einflüsse anhand des Zellprozessmodells (Mikroebene)

 

Mit Hilfe des Zellprozessmodells können polygenetische Einflüsse auch auf Zellebene nachvollzogen werden.

 

Drei Abbildungen aus Abschnitt 4.2.2 zu den somatischen DNA-Mutationen sind hilfreich (→ Abbildungen 23, 24 und 25), denn daraus lässt sich das Wichtigste ableiten. Grund: Einige Aspekte der Folgen polygenetischer Veränderungen des Erbgutes und somatischer DNA-Mutationen sind vergleichbar.

 

So betreffen beide Noxen die gleichen Substanzen und Strukturen, beispielsweise Peptid‑Gene einschließlich ihrer Promotoren und ncRNA-Gene (snRNA, tRNA, rRNA, miRNA etc.).

 

Jedoch sind zwei wichtige Unterschiede zu beachten:

 

  1. Genfehler oder Genvarianten der ursprünglichen Erbinformation werden auf sämtliche Zellen des entstehenden Organismus übertragen. Somatische DNA-Mutationen betreffen jeweils nur die Zellen, in denen die Mutationen entstehen und deren Tochterzellen.

  2. Für pathologische Veränderungen der Erbinformation stehen keine Reparaturprozesse zur Verfügung.

 

 

Polygenetische Veränderungen der Erbinformation führen potentiell zunächst zu Zellprozessveränderungen und einem veränderten Zellstoffwechsel. Im zweiten Schritt führen sie ggf. zu Veränderungen nach außen gerichteter Zellaktivitäten, wie im 3‑Stufen‑Modell beschrieben.

 

Je nachdem, ob Enzym-, Protein- oder ncRNA-Gene betroffen sind, wirken sich die Veränderungen auf einzelne oder mehrere, ggf. auch alle Prozessbereiche einer Zelle aus.

 

 

Zellphysiologische Konsequenzen erblich veränderter ncRNA-Gene

 

Aus Gründen der Vereinfachung soll hier exemplarisch nur das Beispiel erblich veränderter ncRNA-Gene dienen. Auf diese Weise kann auch die besondere Problematik dieser Thematik erörtert werden.

 

Die zellphysiologische Bedeutung von ncRNA ist Inhalt des Kapitels 2 (→ Abschnitte 2.2.3 bis 2.2.5).

 

Abbildung 28, eine Modifizierung von Abbildung 25, stellt die Auswirkungen eblicher ncRNA-Genveränderungen dar. Veränderungen von ncRNA-Genen führen potentiell zu Störungen von Zellfunktionen in sämtlichen Zellbereichen.

 

 

ABBILDUNG 28: AUSWIRKUNGEN ERBLICH BEDINGTER ncRNA-GENVERÄNDERUNGEN

 

Abbildung 6

 

Abbildung 28: Erbliche polygenetische Veränderungen an ncRNA-Genen, hier beispielhaft für ribosomale RNA (rRNA) bzw. Transfer-RNA (tRNA) und micro-RNA (miRNA), haben Auswirkungen, die prinzipiell mit somatischen DNA-Genveränderungen vergleichbar sind. Daraus resultieren ebenfalls potentielle Multiplikatoreffekte auf alle Zellprozessbereiche. Erbliche Genveränderungen betreffen allerdings sämtliche Zellen des Körpers und sind nicht reversibel.

 

 

 

 

Erblich bedingte ncRNA-Mutationen in der wissenschaftlichen Diskussion

 

Die Anzahl menschlicher Gene wird fälschlicherweise immer noch auf eine Summe geschätzt, die zwischen knapp unter 20.000 und etwa 30.000 liegt. Diese Zahl geistert leider immer noch durch die Medien und wird sogar in der Fachliteratur zitiert, obwohl sie längst überholt ist.

 

Die niedrige Summe von 20.000 bis 30.000 Genen umfasst nur die Codes von Peptiden, zum Beispiel Enzymen oder Proteinen, einschließlich ihrer Promotoren, machen aber nur ca. 2% der Anzahl aller Gene aus. Die wichtigen Codes der ncRNA-Gene sind darin nicht enthalten - und genau aus diesem Grunde spielen ncRNA-Gene im hier zugrundeliegenden Zellprozessmodell eine so wichtige Rolle.

 

Wie ist jedoch zu erklären, dass es diese Missverständnisse über die Anzahl der Gene immer noch gibt und die Wichtigkeit der ncRNA weiter unterschätzt wird? Es liegt vor allem am zeitlich parallelen Zusammenreffen folgender Umstände:

 

 

 

Das Thema wird im Abschnitt, der ganz den ncRNA gewidmet ist, noch intensiver erörtert (→ Abschnitt 4.10). Daher sollen hier diese kurzen Hinweise genügen.

 

 

 

4.7.6 Polygenetische Dispositionen von Affektstörungen in Empirie und Genforschung

 

Zur empirischen Erforschung polygenetischer Dispositionen gibt es drei verschiedene Möglichkeiten:

 

  1. Familienstudien,
  2. Zwillingsstudien und
  3. Studien auf der Grundlage molekulargenetisch fundierter Analysen.

 

 

Mit Familienstudien werden die Verteilung von Erkrankten und Erkrankungshäufungen innerhalb eines Familienverbands oder einer Sippe untersucht. Zur Beweisführung einer polygenetischen Ursache sind Familienstudien nicht geeignet. Ergebnisse können maximal als die Möglichkeit polygenetischer Beteiligung interpretiert werden, da die Methode eindeutige Rückschlüsse auf die Anteile genetischer oder externer Dispositionen, beispielsweise die Erziehung, als Ursachen nicht zulässt.

 

Mit Hilfe von Zwillingsstudien kann man Merkmalübereinstimmungen (Konkordanz) und Erblichkeitsquoten einer Erkrankung (Heritabilität) statistisch berechnen und in vielen Fällen mit hoher Sicherheit einen polygenetischen Zusammenhang belegen oder widerlegen.

 

Bei Adoptionsstudien werden sozial- und umweltbedingte Einflüsse auf die Studienteilnehmer durch das zusätzliche Adoptionskriterium herausgefiltert. Aufgrund der vergleichsweise geringen Zahl zur Verfügung stehender Studienteilnehmer ist es häufig schwierig, aussagekräftige Studie durchzuführen.

 

Molekulargenetisch fundierte Studien in Form von Assoziationsuntersuchungen oder Kopplungsanalysen gibt es aufgrund der dazu notwendigen Gen-Sequenzierungstechniken erst seit neuester Zeit.

 

 

Familienstudien

 

Dass Affekterkrankungen bei verwandtschaftlich verbundenen Personen gehäuft auftreten, wurde in vielen Studien bestätigt. Eine ausreichende Übersicht bietet die Zeitschrift für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie (Quelle: Gerd Schulte-Körne G., Allgaier A.-K., Genetik depressiver Störungen, Zeitschrift für Kinder- und Jugendspsychiatrie und Psychotherapie, Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern/Schweiz 2008, http://www.kjp.med.uni-muenchen.de/...).

 

In der Regel werden verwandtschaftliche Beziehungen ersten und zweiten Grades untersucht. Verwandte ersten Grades sind aus Probandensicht Vater, Mutter, Geschwister und eigene Kinder, die Verwandten zweiten Grades sind entweder eine Generation in der direkten Linie davon entfernt (Großeltern, Enkel) oder die Geschwister der Eltern (Onkel, Tanten) und deren Kinder (Neffen, Nichten).

 

Hiert eine Auswahl verschiedener Studien.

 

 

 

 

Zwillingsstudien

 

Erste Versuche des Nachweises erblicher Zusammenhänge bei Affekterkrankungen mit Hilfe von Zwillingsstudien gab es schon im frühen 20. Jahrhundert, wobei die Aufmerksamkeit der Forschung zu Beginn vor allem auf die Bipolare Störung gerichtet war. Die Einsicht, dass genetisch-familiäre Einflüsse bei der manisch-depressiven Erkrankung von Bedeutung sind, hat sich bis heute durch zahlreiche Studien gefestigt (vgl. Maier W., Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Bonn, Genetik der Depression, Bundesgesundheitsblatt, Bonn 2004, http://link.springer.com/...).

 

So ist die Rate der Übereinstimmung (Konkordanzrate) bei eineiig-monozygoten Zwillingen fast immer signifikant höher als die der zweieiig-dizygoten Zwillinge, was auf einen genetischen Zusammenhang hinweist. Allerdings lag die Rate immer deutlich unterhalb von 100%. Es kommt also vor, dass auch bei eineiigen Zwillingen nur ein Geschwisterteil von einer manisch-depressiven Erkrankung betroffen ist. Dies ist ein klarer Hinweis darauf, dass auch andere Einflüsse bzw. erworbene Dispositionen bei der Pathogenese der bipolaren Erkrankung eine Rolle spielen.

 

Im Laufe der Zeit weiteten sich die Zwillingsuntersuchungen aus und auch bei der unipolaren Affektstörung wurden höhere Konkordanzraten festgestellt. Ebenfalls gelang es, für die Bipolare Störung einen höheren erblichen Anteil im Vergleich mit der unipolaren Affektstörung nachzuweisen.

 

So ergab die von Peter McGuffin et al. im Jahre 2003 veröffentlichte Zwillingsstudie eine Konkordanzrate von 40% bei monozygoten Zwillingen in Bezug auf die Bipolare Störung, während dizygote Geschwisterpaare lediglich eine Rate von 5,4% aufwiesen. Dieselbe Studie ergab für die unipolare Form bei monozygoten Zwillingen eine Konkordanzrate von 44,1%, die aber noch immer signifikant höher war als die Rate bei den dizygoten Geschwistern in Höhe von 20,2%.

 

Nach Schulte‑Körne und Allgaier kann heute mit Sicherheit festgestellt werden, „dass die Heritabilität bipolarer Erkrankungen deutlich höher ist als bei unipolaren Erkrankungen. Studien jüngeren Datums ermittelten für bipolare Störungen Konkordanzraten zwischen 40 und 70% für monozyote und zwischen 5 und 10% für dizygote Zwillinge (...), die Heritabilität liegt zwischen 70 ‑ 90% (...). Für unipolare Depressionen werden Konkordanzraten von 23 ‑ 50% bei monozygoten und 14 ‑ 37% bei dizygoten Zwillingen berichtet (...). Die Heritabilität für unipolare Erkrankungen liegt in der Mehrzahl der Studien im Bereich von 35 ‑ 70% (...).“ (Quelle: Gerd Schulte‑Körne G., Allgaier A.‑K., Genetik depressiver Störungen, Zeitschrift für Kinder- und Jugendspsychiatrie und Psychotherapie, Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern/Schweiz 2008, http://www.kjp.med.uni-muenchen.de/...).

 

Die nachfolgendeine Auswahl aus zahllosen Analysen belegen die zitierten Sichtweisen (Sekundärquelle: Gerd Schulte-Körne G., Allgaier A.-K., Genetik depressiver Störungen, → oben):

 

 

 

 

Molekulargenetisch fundierte Studien

 

Bei einer Linkage- oder Kopplungsanalyse werden Regionen von Chromosomen mit Hilfe eines speziellen Genkartierungsverfahrens eingegrenzt, auf denen Krankheitsgene vermutet werden. Dazu bedient man sich genetischer Marker, deren Position auf dem Chromosom bekannt sind und die dann auf entsprechende Genregionen verweisen.

 

Es werden also nicht einzelne Gene, sondern größere Genregionen ermittelt. Das unbekannte Krankheitsgen bzw. mehrere davon, auch Suszeptibilitäts- oder Kandidatengene genannt, werden in dieser Region vermutet und „gekoppelt“ mit der betreffenden Genregion vererbt.

 

Die Darstellung der Abläufe und Einzelheiten des Verfahrens sind hier weniger interessant. Interessanter sind die Ergebnisse und die Relevanz derartiger Untersuchungen für Affektstörungen, die seit den 1980er Jahren durchgeführt werden.

 

Über die Bipolare Störung liegen mehr Untersuchungen vor als über die unipolare, was wohl auch mit den Erkenntnissen zu tun hat, die aus den Familien- und Zwillingsstudien gewonnen wurden und die auf eine wesentlich höhere Erblichkeit (Heritabilität) der Bipolaren Störung verweisen.

 

Aufgrund nur weniger Kopplungsanalysen wurden Chromosomregionen publiziert, die als Kandidatenregionen für die unipolare Depression gelten (vgl. Gerd Schulte‑Körne G., Allgaier A.‑K., Genetik depressiver Störungen, Zeitschrift für Kinder- und Jugendspsychiatrie und Psychotherapie, Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern/Schweiz 2008, http://www.kjp.med.uni-muenchen.de/... und Hünnerkopf R., Lesch K.-P., Die Genetik der Depression, Zeitschrift medizinischegenetik, Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V., Unterhaching 2006).

 

Dass sich mehrere Lokalisationen ergaben, lag an den unabhängig voneinander durchgeführten Kopplungsanalysen. Um einzelne Loci zu verifizieren, mussten diese in weiteren unabhängigen Studien untersucht werden. Die fett hervorgehobenen Genbereiche der ersten Reihe sind diejenigen, die in mindestens zwei Studien repliziert werden konnten:

 

 

 

Bei einer Studie mit 81 Familien stellte sich heraus, dass das Protein CREB1, ein Transkriptionsfaktor, der die Synthese vieler Peptide steuert, ein Kandidatengen für die unipolare Depression sein könnte.

 

Jedoch muss klargestellt werden, dass alle Kopplungsanalysen bisher keine eindeutigen Ergebnisse hervorgebracht haben und das Verfahren selber großen Ungenauigkeiten unterliegt.

 

Aufgrund der Mankos von Kopplungsanalysen etablierte man mit der Assoziationsuntersuchung ein weiteres Verfahren. Mit dieser Methode werden Verdachtsgene bzw. deren Varianten, die mit der Erkrankung eventuell in einem nicht näher definierten Zusammenhang stehen, bei Patienten und gesunden Probanden verglichen.

 

Auch diese Form der Analyse stößt schnell an ihre Grenzen, denn aufgrund der hohen Anzahl von Genen ist es nur möglich, sich auf wenige davon für eine Untersuchung zu beschränken. Aufgrund der allgemeinen Akzeptanz der Monoaminmangelhypothese bei Affektstörungen wurden Gene aus dem serotonergen System als Verdachtsgene zur Untersuchung der unipolaren Depression ausgesucht. Das Verfahren bekam durch die Notwendigkeit derartiger Vorauswahlen einen spekulativen Charakter und Ergebnisse sind daher eher kritisch zu bewerten.

 

Da der Serotonin-Transporter 5HTTLPR für die Wiederaufnahme des Serotonins in die Nervenzelle zuständig ist, und eine im Jahre 2003 gemachte Studie einen Zusammenhang zwischen dem Depressionsrisiko und dem 5HTTLPR-Gen ergab, konzentriert man sich seit 2003 verstärkt darauf. Weitere Objekte von Assoziationsuntersuchungen sind die Verdachtsgene von Monoaminoxidase A, Dopaminrezeptor D3 und Thyrosin-Hydroxylase.

 

Ebenfalls ist der Brain derived neurotrophic factor (BDNF) häufiger Untersuchungsgegenstand. Es handelt sich um einen Nervenwachstumsfaktor, der noch bei Erwachsenen die Gehirnplastizität beeinflusst. Veränderungen des BDNF-Gens stehen im Verdacht, sowohl an der unipolaren als auch an der Bipolaren Depression beteiligt zu sein.

 

Verschiedene Studien ergaben keine eindeutigen Ergebnisse bezüglich des Serotonin-Transporter-Gens 5HTTLPR. Einige schienen zu bestätigen, dass Veränderungen des 5HTTLPR mit Affektstörungen einhergehen, bei anderen konnte kein Zusammenhang nachgewiesen werden.

 

Neil Risch, ein Humangenetiker und Professor an der University of California, veröffentlichte im Jahre 2009 die Ergebnisse einer Meta-Studie über 14 Einzelstudien zum Serotonin-Transporter-Gen, mit insgesamt 14.250 Probanden (Quelle: Risch N., Herrell R., Lehner T., Kovacs M. et al., Interaction Between the Serotonin Transporter Gene (5-HTTLPR), Stressful Life Events, and Risk of Depression: A Meta-analysis, The Journal of the American Medical Association, 2009, http://www.jama.jamanetwork.com/articleid184107). Die Ergebnisse sind bis heute für die Verfechter der Serotonin-Transporter-Hypothese ein herber Rückschlag. In der Zusammenfassung der Studien-Resultate heißt es unter anderem: „In der Meta-Analyse der publizierten Daten wurde ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Anzahl stressauslösender Lebenssituationen und einer Depression festgestellt. Kein Zusammenhang zwischen dem 5-HTTLPR-Genotyp und einer Depression ergab sich sowohl in den individuellen Studien als auch im gewichteten Durchschnitt. Ebenfalls konnten keine interaktiven Effekte zwischen dem Genotyp und stressauslösenden Lebensereignissen beobachtet werden.

 

Es gibt also keine Hinweise, dass das 5-HTTLPR-Gen mit einem höheren Depressionrisiko einhergeht. Diese Ergebnisse gelten sowohl für Männer und Frauen getrennt betrachtet als auch zusammen. Demgegenüber konnte die Relevanz von schweren Stressereignissen auf die Entstehung einer Depression bestätigt werden.

 

Auf einen weiteren Widerspruch muss noch hingewiesen werden, denn er stellt das Interesse der Forschung an Assoziationsanalysen des 5HTTLPR-Gens insgesamt infrage. Der Serotonin-Transporter bewirkt nämlich einen Rücktransport des Serotonins aus dem synaptischen Spalt in die Nervenzelle, also genau das, was ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer-Medikament verhindert und eine depressionsmindernde Wirkung zur Folge haben soll. Daher müsste eine Genveränderung mit negativen Auswirkungen auf die Gemütslage eigentlich dafür sorgen, dass der Transport schneller für eine Rückführung des Serotonins sorgt, was jedoch so gut wie unwahrscheinlich ist.

 

Untersuchungen zur Monoaminoxydase A, zum Dopaminrezeptor D3 und zur Thyrosin-Hydroxylase ergaben, zumindest für die Bipolare Störung, nur uneinheitliche Ergebnisse. Auch bei verschiedenen Untersuchungen des BDNF-Gens kam es zu uneinheitlichen und widersprüchlichen Ergebnissen.

 

Für die Relevanz einzelner Gene bei der Entstehung einer Depression ‑ wohlgemerkt im Rahmen eines polygenetischen Geschehens ‑ gibt es bisher keine Anhaltspunkte

 

 

 

4.7.7 Fazit: Das elterliche Erbgut und Affektstörungen

 

Die ursprüngliche Erbinformation ist ein Kausalfaktor, dessen allgemeine zellphysiologische Relevanz im Vergleich mit den anderen Kausalfaktoren als mittelgradig eingestuft wurde (→ Kapitel 3).

 

Die zentrale Fragestellung des Abschnitts 4.7 war, ob dies auch im speziellen Fall von Affektstörungen gilt oder bestimmte Erkenntnisse hier eine abweichende Relevanzbewertung nahelegen.

 

 

Genetische Einflüsse auf die Verarbeitung von Affekten im Zentralnervensystem

 

Als Neben- bzw. Begleitsymptomatik treten Affektstörungen häufig bei monogenetischen Erkrankungen oder Genomerkrankungen auf. In diesen Fällen ist eine sorgfältige Anamnese wichtig, denn die genauen Zusammenhänge zwischen Affektstörung und Haupterkrankung können vielfältig sein. Es ist auch möglich, dass eine Affektstörung völlig unabhängig von der genetisch bedingten Erkrankung auftritt. Beispiele für solche Erkrankungen sind das KlinefelterSyndrom, der Albinismus oder Chorea Huntington.

 

Es gibt keine Hinweise dafür, dass es sich bei Affektstörungen um monogenetische Erkrankungen handelt, die auf nur einem fehlerhaften Gen beruhen. In diesem Falle müsste es regelmäßige Vererbungsmuster geben, die bisher noch nicht nachgewiesen werden konnten.

 

Es besteht jedoch der Verdacht, dass eine Kombination bestimmter Gene die Erkrankungsgefahr erhöht, was als polygenetische Disposition bezeichnet wird. Solche genetischen Besonderheiten, die für sich genommen keinen pathologischen Charakter haben, werden in Kombination mit weiteren Ursachen bzw. Auslösern erkrankungsrelevant. Diese weiteren Ursachen sind vielfältiger Natur und werden beispielsweise durch die im Kapitel 4 erörterten Noxen repräsentiert.

 

 

Polygenetische Dispositionen, körperliche Merkmale und Begabungen

 

Zweifelsfrei spielen polygenetische Dispositionen bei der Entstehung körperlicher Merkmale eine Rolle ‑ sie sind durch Familienstudien nachgewiesen. Dabei kann es sich um Erkrankungen handeln, beispielsweise die als Progenie bezeichnete Kieferfehlstellung, aber auch um äußerliche Merkmale ohne Erkrankungscharakter, zum Beispiel eine bestimmte Kopf- oder Körperform und die Form von Nase, Augen oder Mund.

 

Auch bei Begabungen ist ein polygenetischer Einfluss sehr wahrscheinlich. Hier sind die Zusammenhänge allerdings komplexer im Vergleich mit körperlichen Merkmalen.

 

Beispielsweise erfolgt die Musikverarbeitung in verschiedenen Hirnarealen. Kausaltheoretisch ist davon auszugehen, dass die Reizverarbeitungsqualität in diesen Arealen darüber entscheidet, ob ein Mensch musikalisch oder eher unmusikalisch veranlagt ist. Diese hängt dann davon ab, wie die Nerven- und Gliazellen dort ihre Aufgaben verrichten und wie die betreffenden Hirnstrukturen ausgestaltet sind. Außerdem gibt es für Musikalität noch von der individuellen Genetik unabhängige Einflussfaktoren, beispielsweise Erziehung oder andere hier vorgestellte Noxen.

 

Der polygenetische Einfluss besteht darin, dass vielzahlige Gene am Aufbau der Struktur „musischer“ Hirnareale und ihrer Hirnzellaktivitäten direkt beteiligt sind. Dies geschieht zum Teil während der embryonalen Entwicklung des Nervensystems, aber auch während der weiteren Gehirnentwicklung, die bis ins Erwachsenenalter reicht:

Genetischer Einfluss → Hirnzellfunktion + Hirnarealstrukturierung → Musikalität oder Amusikalität

Diese Zusammenhänge sind mit polygenetischen Einflüssen auf körperliche Merkmale vergleichbar, denn letztlich ist die Strukturierung von Hirnarealen auch nicht anderes als die Gestaltung einer körperlichen ‑ das heißt organischen ‑ Struktur. Im Nervensystem wirkt sich das unter anderem auf Verhalten oder Charakter bzw. Begabungen aus und führt auf diese Weise zu einer Vererbung.

 

 

Polygenetische Dispositionen und Affekterkrankungen aus kausaltheoretischer Sicht (Makroebene)

 

Durch die Vergleichbarkeit von Musik- und Affektverarbeitung ‑ beides sind Gehirnleistungen, die zum großen Teil in den gleichen Hirnarealen geschehen ‑ sollte der polygenetische Einfluss auf die Affektverarbeitung ebenfalls mit einer Vielzahl von Genen zu begründen sein, welche die Ausbildung und Strukturierung dieser Hirnbereiche determinieren.

 

Daraus folgt wiederum: Die genetische Disposition für eine Affekterkrankung bedeutet aus kausaltheoretischer Sicht, dass eine Kombination mehrerer Gene aus der Erbmasse dazu führen kann, die für Affekte verantwortlichen Hirnareale suboptimal aufzubauen. Das gilt sowohl für die Entwicklung während der embryonalen Phase, als auch für notwendige Strukturierungsbedarfe bis ins Erwachsenenalter.

 

Diese Hirnarele sind aufgrund dessen dann besonders anfällig für Noxen, mit denen das Nervensystem im Verlaufe des weiteren Lebens konfrontiert wird. Je nachdem, wie stark diese Noxen das Nervensystem belasten und schädigen, kommt es dann irgendwann zum Ausbruch einer affektiven Erkrankung.

 

 

Polygenetische Dispositionen und Affekterkrankungen aus kausaltheoretischer Sicht (Mikroebene)

 

Anhand des Zellprozessmodells sind polygenetische erbliche Veränderungen ebenfalls auf der Ebene der Nerven- und Gliazellen nachvollziehbar. Sie sind vergleichbar mit somatischen DNA‑Mutationen (→ Abschnitt 4.2), denn beide betreffen die gleichen Gene, beispielsweise Peptid-Gene einschließlich ihrer Promotoren und ncRNA-Gene (snRNA, tRNA, rRNA, miRNA etc.). Nur zwei Ausnahmen sind zu unterscheiden:

 

  1. Somatische DNA-Mutationen betreffen immer nur die jeweilige Zelle und die aus ihr entstehenden Tochterzellen, Schäden der DNA-Erbinformation findet man in allen Zellen des entstehenden Organismus.

  2. Nur somatische DNA-Mutationen kann eine Zelle mit Hilfe verschiedener Reparaturprozesse beseitigen oder den Zelltod auslösen.

 

 

Polygenetische Veränderungen der Erbinformation führen ggf. zu Veränderungen nach außen gerichteter Zellaktivitäten, wie im 3‑Stufen‑Modell beschrieben.

 

Je nachdem, ob Enzym-, Protein- oder ncRNA-Gene betroffen sind, wirken sich die Veränderungen auf einzelne oder mehrere, ggf. auch alle Prozessbereiche einer Zelle aus. Polygenetisch veränderte ncRNA‑Gene haben aufgrund von Multiplikatoreffekten, die aus ihren komplexen Aufgaben bei der Durchführung und Modulation der Proteinbiosynthese resultieren, wie bei den somatischen ncRNA-Mutationen Auswirkungen auf viele oder sogar sämtliche Zellstoffwechselprozesse.

 

 

Warum ncRNA-Gene bei Sequenzanalysen ignoriert werden

 

Die Entdeckung kurzkettiger RNA, die an der Proteinbiosynthese entscheidend mitwirken, erfolgte in der gleichen Zeitperiode, in der auch die Analyse der Gensequenzen des menschlichen Genoms durchgeführt wurde. Sie begann 1990 und ihr erster Teil wurde im Jahre 2001 abgeschlossen. Schon Ende der 1990er Jahre wurde erkannt, dass nur 2% des Genoms Enzyme bzw. Proteine codieren. Es mehrten sich die Hinweise, dass ein großer Teil der restlichen Codes ncRNA-Moleküle betrifft.

 

Bis dahin galten Gene als Informationsträger ausschließlich zur Synthese von Enzymen oder Proteinen. Diese Sicht ist aufgrund die beiden wissenschaftlichen Entdeckungen (ncRNA und Gensequenzanalyse) zwar nicht mehr haltbar, die Erforschung der Bedeutung kurzkettiger ncRNA wird aber erst seit den letzten Jahren forciert.

 

Das Thema wird im Abschnitt, der ganz den ncRNA gewidmet ist, noch intensiver erörtert (→ Abschnitt 4.10).

 

 

Ergebnisse empirischer und genetischer Untersuchungen

 

Die Ergebnisse von Familien- und Zwillingsstudien weisen überwiegend darauf hin, dass bei sämtlichen affektiven Erkrankungen polygenetische Dispositionen potentiell eine Rolle spielen.

 

Viele Studien deuten darauf hin, dass die Bipolare Störung stärker im Zusammenhang mit genetischen Faktoren zu stehen scheint als die unipolare Depression oder die Manie.

 

Genanalysen, die erst seit kurzer Zeit möglich sind, ergaben noch keine belastbaren Ergebnisse über eine verstärkte Beteiligung einzelner Verdachts- bzw. Kandidatengene an Affektstörungen im Zusammenhang mit polygenetischen Dispositionen.

 

 

Die spezielle Relevanz der Erbinformation bei Affektstörungen

 

Die allgemeine zellphysiologische Relevanz der ursprünglichen elterlichen Erbinformation in Relation zu den anderen Kausalfaktoren wurde als mittelgradig eingeschätzt (→ Abschnitt 3.4.2).

 

Diese Bewertung wird durch die Ergebnisse emprischer Familien- und Zwillingsstudien bestätigt. Auf Basis dieser Informationen ist es auch gerechtfertigt, die spezifische Relevanz der ursprünglichen Erbinformation bezüglich der Bipolaren Störung etwas höher als die bezüglich der unipolaren Depression oder Manie zu bewerten

 

 

 

 

 

4.8 Glukose und Affektstörungen

 

Kohlenhydrate werden als Mehrfach- oder Zweifachzucker mit der Nahrung aufgenommen, beispielsweise in Form von Stärke, Milchzucker, Rohrzucker oder Rübenzucker. Zur Verwertung muss der Körper sie in Traubenzucker umwandeln bzw. spalten. Traubenzucker ist der Hauptenergielieferant aller Zellen. Traubenzucker kann natürlich auch in der Nahrung direkt enthalten sein. In diesem Falle ist keine Umwandlung mehr notwendig, und er wird schnell ins Blut aufgenommen.

 

Traubenzucker, wissenschaftlich als Glukose bezeichnet, ist der ausschließliche Energielieferant des Gehirns, da es im Gegensatz zum restlichen Körper Fette nicht direkt als Energiequellen nutzen kann. Dadurch ist das Gehirn von einer regelmäßigen und ausreichenden Glukosezufuhr besonders abhängig. Nur in der Ausnahmesituation während des Hungerstoffwechsels nutzen Hirnzellen andere Substanzen zur Energiegewinnung und senken dadurch ihren Glukosebedarf um fast 70%.

 

 

Eine optimale Blutzuckerverlaufskurve

 

Aufgrund des ständigen Energiebedarfs muss der Körper immer über ausreichend Glukose verfügen, sowohl bei Tag als auch während der Nacht. Da es dem Menschen unmöglich ist, die Glukoseverfügbarkeit durch die Kohlenhydratezufuhr exakt zu steuern, übernehmen körpereigene autonome Mess- und Regelkreise diese wichtige Aufgabe und sorgen im Normalfall für einen ausreichenden Blutzuckerspiegel.

 

Mangels einer Energiealternative ist das Gehirn damit besonders von Höhe und Veränderungen des Blutzuckerspiegels und damit von der Funktionsfähigkeit körpereigener Mess- und Regelkreise abhängig.

 

Ein optimaler Blutzuckerkurvenverlauf muss folgenden Kriterien genügen:

 

 

 

Die nachfolgende Graphik zeigt einen Verlauf, der diesen Kriterien genügt.

 

 

GRAPHIK 5: BEISPIEL EINER OPTIMAL VERLAUFENDEN BLUTZUCKERKURVE

 

Abbildung 6

 

Graphik 5: Diese Blutzuckerkurve genügt den Anforderungen an einen optimalen Verlauf. Der Zuckerwert darf niemals unter den Ausgangswert, hier 80 mg/dl, fallen. Der Anstieg nach der Nahrungsaufnahme erfolgt stetig und unauffällig. Er erreicht nach etwa einer Stunde seinen höchsten Wert, der maximal 140 mg/dl betragen sollte. Nachdem der höchste Wert erreicht ist, sinkt die Kurve genauso stetig und unauffällig in den nächsten drei Stunden wieder ab und nähert sich dem Ausgangswert (= Nüchternwert), der niemals unterschritten werden darf. Bei starker körperlicher oder auch geistiger Aktivität sinkt die Kurve entsprechend schneller.

 

 

 

 

4.8.1 Pathologische Blutzuckerwerte

 

Eine Blutzuckerkurve kann vier pathologische Charakteristika aufweisen:

 

  1. Blutzuckerwert(e) zu hoch, auch Hyperglykämie genannt.

  2. Blutzuckerwert(e) zu niedrig, auch (absolute) Hypoglykämie genannt.

  3. Unstetiger, schwankender Blutzuckerkurvenverlauf, auch relative Hypoglykämie genannt.

  4. Zu schneller Kurvenabfall nach Erreichung des Spitzenwertes in Relation zur Stärke der körperlich-geistigen Aktivität, ebenfalls relative Hypoglykämie genannt.

 

 

Ein zu hoher Blutzuckerspiegel (Hyperglykämie) ist das Hauptmerkmal verschiedener Diabetesformen. Ein solcher Zustand hat kurzfristig jedoch keinen nennenswerten Einfluss auf die Tätigkeit des Zentralnervensystems und Auswirkungen auf Affekte sind nicht bekannt. Erst bei sehr hohen Werten ab 600 bis 1.000 mg/dl sind Komplikationen in Form des Diabetischen Komas möglich (Coma diabeticum).

 

Die Hyperglykämie spielt daher bei den Überlegungen hinsichtlich Affektstörungen im Zusammenhang mit dem Glukosespiegelverlauf keine Rolle. Hyperglykämie hat jedoch indirekt einen Einfluss, denn die Erkrankung führt mittel- bis langfristig zu pathologischen vaskulären Veränderungen, die eine schlechtere Gehirndurchblutung zur Folge haben. Dieses Thema wird allerdings erst im zweiten Teil des vierten Kapitels erörtert.

 

Ganz anders sieht es bei der Hypoglykämie aus, denn hier liegt ein Glukosemangel vor, der auch kurzfristig erhebliche Auswirkungen auf den Organismus und insbesondere die Gehirntätigkeit haben kann.

 

Auch Diabetiker kennen hypoglykämische Zustände. Bei ihnen resultieren sie in der Regel aus einer Insulinüberdosierug. Diabetische Hypoglykämien sind das größte Problem bei der Diabetes-Therapie und können in bestimmten Fällen lebensgefährlich sein. Die diabetische Hypoglykämie wird in der Medizin ‑ und speziell in der Diabetologie ‑ daher als Problem sehr ernstgenommen.

 

Die nicht‑diabetische Hypoglykämie ist demgegenüber relativ unbekannt, obwohl sie bei der Entstehung von Affektstörungen eine erhebliche Rolle spielt. Sie wird von der Medizin völlig zu Unrecht unterschätzt oder ignoriert. In den nun folgenden Abschnitten steht daher die nicht‑diabetische Hypoglykämie im Mittelpunkt. Ein nicht-diabetischer hypoglykämischer Blutzuckerverlauf kann eine ganze Reihe von nicht-affektiven und affektiven Symptomen hervorrufen, beispielsweise Unruhezustände, Verwirrung, Stimmungstiefs oder Stimmungschwankungen.

 

Es werden jedoch auch die Diabetiker und ihre diabetische Form in die Überlegungen einbezogen, denn sie ist mit ähnlich negativen Folgen verbunden. Darüber hinaus sind auch Diabetiker potentiell von der nicht-diabetischen Form betroffen, denn alle relativen Hypoglykämien sind von der Höhe des Zuckerspiegels unabhängig.

 

 

Etwas Terminologie

 

Der US-amerikanisch-österreichische Neurologe Josef Wilder vewendete im Jahre 1930 erstmals den Begriff Spontanhypoglykämie, um die Form von der diabetischen Hypoglykämie abzugrenzen. Auch der Internist Friedrich Meythaler verwendete seit den 1940er Jahren diese Bezeichnung.

 

Statt dieser veralteten Terminologie werden im nachfolgenden Text folgende Bezeichnungen verwendet:

 

 

 

Der Begriff (nicht-diabetische) Hypoglykämie ist die alternative Bezeichung für einen (nicht-diabetischen) hypoglykämischen Blutzuckerverlauf. Hypoglykämie und hypoglykämischer Blutzuckerverlauf werden daher hier synonym verwendet.

 

Der Begriff relative Hypoglykämie wird aus Vereinfachungsgründen weitgehend vermieden. Schwankende Blutzuckerkonzentrationen oder eine zu schnell sinkende Blutzuckerverlaufskurve sind feste Bestandteile der (nicht-diabetischen) Hypoglykämie. Auch der Terminus der absoluten Hypoglykämie wird aus vergleichbaren Gründen hier vermieden.

 

Der Begriff (nicht-diabetisches) Hypoglykämie-Syndrom umfasst demgegenüber das gesamte Krankheitsbild mit Ursachen und allen primären und sekundären Wirkungen bzw. nicht-affektiven und affektiven Symptomen.

 

 

 

4.8.2 Blutzuckerkurvenverlauf bei nicht-diabetischer Hypoglykämie

 

Zunächst die wichtigsten Hypoglykämie-Merkmale und einige in diesem Zusammenhang stehenden Problematiken. Die Beschreibung der physiologischen Zusammenhänge erfolgt dann in den Abschnitten 4.8.4 ff.

 

Der Verlauf einer Blutzuckerkurve bei Verdacht auf ein Hypoglykämie-Syndrom weicht in mindestens einem Merkmal von der Kurve aus Graphik 5 ab:

 

 

 

 

Grenzwertproblematik und Whipple-Trias

 

Heutzutage wird eine Hypoglykämie von der überwiegenden Zahl der Mediziner erst diagnostiziert, wenn der Blutzuckerspiegel unter 50 ml/dl absinkt.

 

Für die Diagnose der nicht-diabetischen Hypoglykämie ist ein Grenzwert von 50 mg/dl viel zu niedrig und ungeeignet. Aus der Praxis weiß man, dass schon Werte ab unter 80 mg/dl zu einer hypoglykämischen Symptomatik führen können.

 

Der niedrige Grenzwert ist falsch und gefährlich, denn dadurch fällt der überwiegende Anteil Betroffener, deren Wert zwischen 79 und 51 mg/dl liegt, trotz typischer Symptome durch das Diagnose-Raster.

 

Dazu kommt, dass schwankende oder zu steil abfallende Blutzuckerkurven ‑ also die Kennzeichen einer relativen Hypoglykämie ‑ überhaupt nicht berücksichtigt werden.

 

Der Grenzwert ist Teil der Whipple‑Trias, die ursprünglich für die Diagnose eines Insulinoms von dem im Jahre 1963 verstorbenen US-amerikanischen Chirurgen Allen O. Whipple beschrieben wurden. Die Whipple‑Trias werden heutzutage jedoch von den meisten Ärzten für die Diagnose sämtlicher Hypoglykämien herangezogen ‑ trotz der Verschiedenartigkeit ihrer Ursachen.

 

Die drei Whipple-Kriterien lauten:

 

  1. Blutzuckerwerte unter 50 mg/dl (alternativ werden manchmal sogar nur 45 mg/dl genannt)
  2. Hypoglykämie-assoziierte Symptomatik
  3. Besserung/Verschwinden der Symptome nach Verabreichung einer Glukoselösung

 

 

Auch die beiden anderen Whipple-Kriterien sind für die Diagnose einer nicht-diabetischen Hypoglykämie völlig ungeeignet:

 

 

 

An dem zu niedrigen Grenzwert ist nicht nur A. O. Whipple schuld. Es liegt auch an den Aktivitäten des bekannten US-amerikanischen Endokrinologen Jerome W. Conn, der 1955 erstmalig den primären Hyperaldosteronisums beschrieb, sich schon in den 1930er Jahren auch intensiv mit der nicht-diabetischen Hypoglykämie beschäftigte, leider jedoch erst Blutzuckerwerte unter 40 mg/dl als pathologisch einstufte. Diese Auffassung hat sich aufgrund Conns hoher Reputation leider weit verbreitet ‑ mit entsprechend negativen Folgen bis in die heutige Zeit. Mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit hat sich auch Whipple an Conns Werten orientiert, denn sein Diagnoseinstrument entwickelte er etwa Mitte der 1930er Jahre.

 

 

 

4.8.3 Verdachtsmomente und Symptome einer nicht-diabetischen Hypoglykämie

 

Das Gehirn übernimmt, neben seiner Zuständigkeit für kognitive und emotionale Prozesse, bei fast allen anderen Vorgängen im Körper wichtige Funktionen. Ist es aufgrund eines zu niedrigen Glukoseangebotes in seiner Tätigkeit eingeschränkt, verwundert es nicht, dass eine großen Fülle psychischer, neurologischer und körperlicher Symptome auftreten können (→ Abschnitt 1.5 mit den Hinweisen auf psychosomatische Zusammenhänge).

 

Für Betroffene stellt das schon ein erstes ernstes Problem dar, denn sowohl bei ihnen als auch bei ihren Therapeuten macht sich dadurch häufig eine große Ratlosigkeit breit, da die nicht-diabetische Hypoglykämie trotz ihres breiten Symptomspektrums und dem oft hohen Leidensdruck der Patienten aus den oben genannten Gründen nicht erkannt wird.

 

Erschwerend kommt das oben geschilderte Grenzwertproblem hinzu, denn Hypoglykämie wird von den meisten Ärzten heutzutage erst ab einem Blutglukosegrenzwert von unter 50 mg/dl diagnostiziert. Für langrfristige Kurvenverläufe interessiert sich in der Regel auch niemand, so dass eine exakte Diagnose nicht erfolgt. Ein Patient mit ansonsten unauffälligen Blutwerten, dessen Glukosespiegel sich jedoch zwischen 50 ‑ 79 mg/dl bewegt, würde wahrscheinlich bei vielen nur Kopfschütteln oder Augenrollen auslösen. Nur wenn der Patient das Glück hat, an einen entsprechend aufgeklärten Therapeuten zu geraten, hat er die Chance, dass die Ursache seiner Probleme entdeckt wird.

 

Die Diagnosestellung hat daher auch heutzutage noch ihre Tücken, und die Erkrankung bleibt selbst bei Anfangsverdacht oftmals unerkannt. Es besteht dann die Gefahr vieler unkoordinierter und ergebnisloser Untersuchungen in alle möglichen Richtungen, ohne dass sich an der Patientensituation etwas zum Positiven ändert („Ärzte-Hopping“).

 

Darüber hinaus wird den Patienten, oft schon unmittelbar nachdem sie ihr umfangreiches Symptomspektrum geschildert haben, spätestens aber nach jahrelangen und erfolglosen Ursachenforschungen und Behandlungsversuchen, häufig Hypochondrie unterstellt oder es erfolgt das Abschieben in die „Psycho-Ecke“ mit der Flucht in wenig hilfreiche psychotherapeutische Therapien oder die Verordnung von Psychopharmaka.

 

In seinem - derzeit leider vergriffenen - Buch zählt der Autor Michael Martin verschiedene Symptome auf (Quelle: Michael Martin, Das Hypoglykämie-Syndrom, Ralf Reglin Verlag, 1. Auflage, Köln 1996), wobei viele von ihnen Affekte, Antrieb und sonstige neurologische Auffälligkeiten betreffen.

 

Folgende Symptome können Ausdruck einer nicht-diabetischen Hypoglykämie sein, wobei die neurologisch-psychiatrischen Symptome fett hervorgehoben sind:

 

 

 

Einen allgemeingültigen Zusammenhang zwischen Grenzwerten und Symptomen gibt es nicht. Bei Anwendung der oben genannten Grenzwerte ist zu berücksichtigen, dass die individuelle Reaktion höchst unterschiedlich sein kann. Es gibt Patienten, die mit Blutzuckerwerten noch keine Probleme haben, die bei anderen schon mit einer Symptomatik verbunden sind, so dass die Werte eher als Richtwerte zu betrachten sind.

 

 

Anhaltspunkte für einen Verdacht auf nicht-diabetische Hypoglykämie

 

Ein erheblicher Verdacht auf eine nicht-diabetische Hypoglykämie besteht insbesondere dann, wenn eines oder mehrerer der oben aufgezählten Symptome ständig oder gelegentlich...

 

 

 

Neben diesen ernährungsabhängigen Ursachen kann nicht ausgeschlossen werden, dass auch ein nahrungsaufnahme-unabhängiges ständiges oder gelegentliches Auftreten eines oder mehrerer dieser Symptome mit einer Hypoglykämie im Zusammenhang steht.

 

Bevor affektive Symptome als Folgen von Blutzuckerunregelmäßigkeiten erörtert werden, stehen in den Abschnitten 4.8.4 bis 4.8.6 zunächst Einflussfaktoren im Mittelpunkt, die den Blutzuckerkurvenverlauf bestimmen. Kenntnisse dieser Zusammenhänge erleichtern auch das Verständnis der umfangreichen Symptomatik des Hypoglykämie-Syndroms.

 

 

 

4.8.4 Was beeinflusst den Blutzuckerwert im Einzelnen?

 

Neben der Nahrungsaufnahme spielen weitere Einflüsse bei der Blutzuckerreguation eine Rolle. Sie werden in den nächsten Abschnitten detaillierter analysiert. Es sind...

 

 

 

Neueste Forschungen weisen darauf hin, dass auch Gliazellen, in diesem Falle die Astrozyten, aktiv den Glukosetransport ins Gehirn steuern (Quelle: Pharmazeutische Zeitung online, Gliazellen regulieren aktiven Zuckertransport ins Gehirn, Avoxa - Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH, 12.8.2016, http://www.pharmazeutische-zeitung.de/...). Daher könnten auch funktionell gestörte Gliazellen die Zuckerversorgung des Gehirns gefährden und damit eine lokale Hypoglykämie verursachen, die auf bestimmte Bereiche des Zentralenervensystems beschränkt ist. Hier gibt es aber noch zu wenig Erkenntnisse und daher soll dieses Thema hier nicht weiter diskutiert werden.

 

 

Blutzuckersteigende und blutzuckersenkende Ereignisse

 

Es gibt Ereignisse, die einen steigenden Blutzuckerwert zur Folge haben und solche, die mit einem sinkenden Blutzuckerwert einhergehen.

 

Diese Ereignisse sind Teile des Regelkreises und führen zu steigenden Blutzuckerwerten:

 

 

 

Folgende Ereignisse sind Teile des Regelkreises und führen zu sinkenden Blutzuckerwerten:

 

 

 

 

4.8.5 Zwei Arten der Blutzuckerregelung

 

Der Blutzuckerspiegel wird durch zwei verschiedene Mess- und Steuerungskreise reguliert.

 

Die Blutzuckerregulation mittels Pankreasrückkopplung ist hauptsächlich für die Verwertung und Regulierung der aus der Nahrung stammenden Glukose zuständig, die Blutzuckerregulation mit Rückkopplung zum Hypothalamus mobilisiert unter anderem den Glukosebedarf bei Aktivitäten und Stressreaktionen und besteht aus drei verschiedenen (Sub-)Regelkreisen.

 

Alle Regelkreise sind nicht exakt zu trennen und funktional miteinander verbunden. Das liegt natürlich in erster Linie am Blutzucker, der ein gemeinsames Regelungobjekt darstellt, aber auch an den übergeordneten Funktionen von Hypothalamus und Hypophyse bei allen Regelkreisen.

 

 

Blutzuckerregulation mit Pankreas-Rückkopplung

 

Die Rückkopplung erfolgt über die Langerhans-Inselzellen des Pankreas, von denen Typ A (oder Alpha) und Typ B (oder Beta) unterschieden werden.

 

Nur die B-Inselzellen verfügen über Glukoserezeptoren, die als Messfühler die Glukosekonzentration des Blutes ständig kontrollieren. Sie übermitteln ihre Werte an die Regelbereiche der A- und B-Inselzellen.

 

Diese Regelbereiche vergleichen den Istwert ständig mit einem Sollwert, der ihnen von der übergeordneten Instanz des Zentralnervensystems, dem Hypothalamus, vorgegeben wird. Die Informationen bekommt der Hypothalamus u. a. über die Blutbahn vom Dünndarm und dessen GLP-1-Hormon. Der Hypothalamus nutzt für die Informationsübertragung des Sollwertes an den Pankreas die Nervenbahnen des Sympathikus bzw. Parasympathikus, was eine Ausnahme bei diesem Regelkreis darstellt, denn alle anderen Informationen werden mit Hormonen über die Blutbahn übertragen.

 

Abweichungen des Istwerts vom Sollwert lösen in den Langerhans-Inselzellen eine Veränderung der Hormonproduktion aus. Die Inselzellen vom Typ A reagieren auf einen zu niedrigen Blutzuckerwert und sezernieren das Hormon Glukagon. Glukagon mobilisiert die Glukosevorräte im Körper, so dass es zu einem Blutzuckeranstieg kommt. Inselzellen vom Typ B sezernieren aufgrund eines hohen Blutzuckerwertes das Hormon Insulin. Insulin ist hauptsächlich dazu da, den Zellen des Körpers die Glukoseverwertung zu ermöglichen, zu der sie ohne Insulin nicht in der Lage sind. Durch Insulin gelangt die Glukose in die Körperzellen und ist dort als Energieträger nutzbar. Denentsprechend sinkt die Glukosekonzentration im Blut nach einem Insulinausstoß. Nur Nervenzellen stellen eine Ausnahme dar, da sie Glukose ohne Insulin verwerten.

 

Durch die gegenläufigen Aktivitäten der Antagonisten Glukagon und Insulin bleibt der Blutzuckerspiegel im Idealfall im Gleichgewicht.

 

Die Fachbegriffe hierzu ähneln sich, so dass es nicht immer einfach ist, die Substanzen und Prozesse auf Anhieb auseinanderzuhalten.

 

 

ABBILDUNG 29: BLUTZUCKERREGULATION MIT RÜCKKOPPLUNG ZUM PANKREAS

 

Abbildung 6

 

Abbildung 29: Am Regelkreis beteiligt sind die Langerhans-Inselzellen des Pankreas als für die Messung und Regelung verantwortliche Instanz, welche die Blutzuckerkonzentration direkt beeinflussen. Die Sollwertvorgabe stammt vom Hypothalamus des Zentralnervensystems. Hypothalamus, Langerhanszellen, Leber und die Nieren(-rinde) sorgen in einem komplexen kybernetischen System für einen Ausgleich des Blutzuckers. Die Muskelzellen sind daran nur mit Glukoseverbrauch und Glycogenese indirekt beteiligt, da sie die Glucogenese ausschließlich für den Eigenbedarf betreiben, das heißt ihre aus Speicherzucker gewonnene Glukose nicht in den Blutkreis abgeben und somit nicht mit anderen Organen teilen. Der Dünndarm beeinflusst den Regelkreis durch sein Hormon GLP‑1. Um die Zeichnung nicht zu überfrachten, wurden Glycolyse, Citratzyklus und Atmungskette nur in der Muskulatur und Leber dargestellt. Sie findet aber grundsätzlich in allen Zellen statt. Ebenfalls wurde auf die Darstellung der Gluconeogenese in den Nieren verzichtet.

 

 

 

Glukagon kurbelt bei einem Blutzuckerabfall folgende Aktivitäten an:

 

 

Insulin mobilisiert nach einem Blutzuckeranstieg folgende Aktivitäten:

 

 

Nicht Bestandteile des Regelkreises sind die Aktivitäten des Dünndarms, denn hier werden keine Informationen über die Blutzuckerkonzentration ausgetauscht.

 

Dünndarmaktivitäten stehen jedoch in einem mittelbaren Zusammenhang mit der Blutzuckerregulierung, denn erstens erhält der Körper Glukose überwiegend durch die Aufnahme über den Dünndarm und zweitens sezerniert der Dünndarm das Hormon GLP‑1, das sowohl die Langerhans-Inselzellen beeinflusst als auch dem Hypothalamus wichtige Informationen liefert.

 

Enthält der Nahrungsbrei Kohlenhydrate, sendet der Dünndarm mittels GLP‑1 Signale an beide Langerhanszelltypen. Die B‑Zellen werden dadurch zur Insulinproduktion stimuliert, die A‑Zellen drosseln daraufhin ihre Glukagonsynthese. Außerdem verfügt das Sättigungszentrum im Hypothalamus über GLP‑1‑Rezeptoren, so dass ein Sättigungsgefühl entsteht.

 

Die Regulation von Hunger und Sättigung wird noch nicht vollständig verstanden, und es existieren verschiedene Theorien über die Regulationsmechanismen. So geht die glukostatische Theorie vom naheliegenden Gedanken aus, dass das Hunger-Sättigungs-Zentrum des Hypothalamus auch direkt durch die Konzentration der Glukose im Blut stimuliert wird. So reagieren beispielsweise Menschen, die ausschließlich über Infusionen ernährt werden, während und nach der Verabreichung glukosehaltiger Infusionslösungen mit einem Sättigungsgefühl.

 

Entscheidend ist, dass der Hypothalamus als oberste Instanz des Blutzuckerregelkreises fungiert, indem er den Glukose‑Sollwert vorgibt.

 

 

Exkurs: Insulin, Tryptophan und Serotonin

 

Ein interessanter Aspekt im Zusammenhang mit Affektstörungen ist der zwischen Insulin und der Menge an Serotonin in den serotonergen Nervenzellen. Eine der weiteren Aufgaben des Insulins ist es nämlich, dort für die Aufnahme der Aminosäure Tryptophan zu sorgen. Tryptophan ist die Vorgängersubstanz des Monoamins Serotonin. Verfügen die Nervenzellen über genügend Tryptophan, stellt das die Serotoninproduktion sicher. Der Neurotransmitter Serotonin steht im Verdacht, Funktionen bei der Stimmungsregulierung zu übernehmen.

 

Damit können zwei Implikationen verbunden sein: Erstens eine Stimmungsaufhellung nach dem Genuss von Kohlenhydraten durch die damit verbundene Insulinausschüttung und einer vermehrten Aufnahme von Tryptophan in den Nervenzellen und zweitens ein gesteigerter Bedarf nach Kohlenhydraten bzw. Süssigkeiten bei affektiven Erkrankungen, mutmaßlich ausgelöst durch einen Tryptophanmangel, um zur Aufnahme von Kohlenhydraten bzw. Zucker und den damit verbundenen Anstieg des Insulinspiegels anzuregen und den Tryptophanmangel zu beheben. Beide Reaktionsmuster werden in der Literatur diskutiert und gehören auch zur praktischen Erfahrung von Ärzten, Heilpraktikern und Psychologen.

 

 

Blutzuckerregulationen mit Rückkopplung zum Hypothalamus

 

Neben der Blutzuckerregelung nach Nahrungsaufnahme besteht weiterer Regelbedarf bei erhöhten Energiebedarfen im Falle gesteigerter Aktivitäten und Stress. Alle Zellen, insbesondere jedoch Nerven- und Muskelzellen, benötigen in diesen Situationen unabhängig von der Nahrungsaufnahme besonders schnell und besonders viel Glukose.

 

Die dazu nötigen Steuerungsmechanismen sind sehr komplex und unterscheiden sich erheblich von denen der Pankreasrückkopplung.

 

Bei den Hypothalamusrückkopplungen steht normalerweise die Regelung der Aktivitäts- und Stresshormonsynthese im Mittelpunkt, bei der die kurzfristige Glukosemobilisierung nur eine von vielen gewünschten Folgen ist. Unabhängig davon werden diese Regelkreise aber auch bei drohender Glukosemangelversorgung aktiv.

 

Man unterscheidet drei Regelkreise bzw. Regelachsen:

 

  1. Thyreotroper Regelkreis durch die Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse

    Die Schilddrüsenhormone T3 und T4 steuern wesentlich den Stoffwechsel des Körpers, indem sie seinen Grundumsatz halten und bei vermehrten Aktivitäten auf Leistungsumsatz anpassen. Beide Substanzen regen direkt die Gluconeogenese in Leber und Nieren an. Darüber hinaus fördern sie die Glucogenese, also die Umwandlung des Speicherzuckers Glykogen in Glukose.

    Auch hier ist der Hypothalamus die oberste Steuerinstanz. Er misst ständig die T3- und T4-Konzentrationen im Blut und wird aktiv, wenn der Gehalt nicht mit den aktuellen Anforderungen übereinstimmt. Dies gelingt ihm durch das Sezernieren von TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon).

    Daraufhin beginnt die Hypophyse, das thyroidstimulierende Hormon TSH in den Blutkreislauf zu sezernieren. TSH regt die Schilddrüse direkt dazu an, T3 und T4 auszuschütten. Die Blutzuckerkonzentration steigt nun aufgrund der verstärkten Gluconeognese und Glucogenese.


  2. Corticotroper Regelkreis durch die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse

    Der Regelkreis zur Nebennierenrinde gilt als der Wichtigste für die Stressbewältigung. Hier steht das Nebennierenrindenhormon Cortisol im Mittelpunkt, das unter anderem Glukosepotentiale mobilisiert.

    Cortisol gehört zur Hormongruppe der Glukokortikoide, deren Gruppenname schon auf ihre Bedeutung im Zusammenhang mit der Blutzuckerregulation hinweist.

    Der Hypothalamus prüft als oberste Steuerinstanz die Blutcortisolwerte und schüttet im Bedarfsfall das Releasing-Hormon CRH aus. CRH steigert schon von sich aus verschiedene Körperreaktionen, mit denen der Stress pariert wird. CRH wirkt jedoch vor allem auf die Hypophyse, die daraufhin das Hormon ACTH sezerniert und damit die Nebennierenrinde direkt zur Cortisolausschüttung antreibt.

    Cortisol fördert Gluconeogenese und Glucogenese und sorgt damit für die dringend benötigte zusätzliche Glukose.

    Darüber hinaus behindert Cortisol die Glukoseaufnahme der Fettzellen und verstärkt sowohl die Wirkung des blutzuckersteigernden Glukagons als auch die Wirkung von Adrenalin. Adrenalin erhöht ebenfalls den Blutzuckerspiegel (→ nachfolgende Nr. 3). Alle diese Aktivitäten wirken zusätzlich blutzuckersteigernd.


  3. Neuronaler Regelkreis durch die Hypothalamus-Sympathikus-Nebennierenmark-Achse

    Das Nebennierenmark ist durch die Ausschüttung von Adrenalin und Noradrenalin ebenfalls in die Stressbewältigung involviert und erhöht mit ihnen unter anderem den Blutzuckerspiegel.

    Die Regelung findet aber auf einem völlig anderen Wege statt. Der Hypothalamus steuert im Falle von Stress die Ausschüttung der beiden Substanzen durch die Nebennieren sehr schnell über das sympathische Nervensystem. Ein Grund dafür ist die Blut-Hirn-Schranke, welche die peripher synthetisierten Substanzen Adrenalin und Noradrenalin nicht passieren lässt. Die Nervenreize des Hypothalamus bewirken eine Ausschüttung von Acetylcholin in das Nebennierenmark, woraufhin dort Adrenalin und Noradrenalin in die Blutbahn abgegeben werden. Die Nervenreize werden über das periphere Nervensystem und durch Umschaltung im Rückenmark weitergeleitet.

    Der Anstieg des Blutzuckerspiegels ist dann Folge einer raschen Mobilisierung der Glucogenese in der Leber. Adrenalin und Noradrenalin forcieren darüber hinaus auch einen Anstieg der Gluconeogenese.

    Cortisol, das bei Stress ebenfalls in höherer Menge sezerniert wird, verstärkt die Wirkung des Adrenalins (→ Nr. 2).

 

 

 

 

4.8.6 Ursachen hypoglykämischer Fehlregulationen und Auswirkungen auf den Blutzuckerkurvenverlauf

 

Die alternative Verwendung der Bezeichnung „Syndrom“ für die nicht-diabetische Hypoglykämie ist auf die Vielfalt ihrer Symptome und die Verschiedenartigkeit ihrer Ursachen zurückzuführen. Diese Komplexität macht das Verständnis des Krankheitsbilds zu einer anspruchsvollen Angelegenheit.

 

Prinzipiell gibt es zwei Ursachenbereiche im Falle von Blutzuckerfehlregulationen:

 

  1. Nicht-diabetische Hypoglykämie als Folge von Erkrankungen der Organe bzw. Organsysteme, die an der Blutzuckerregelung beteiligt sind.

  2. Nicht-diabetische Hypoglykämie als Folge der Ernährung oder des Ernährungsverhaltens.

 

 

Beide Ursachenkomplexe dürfen nicht getrennt betrachtet werden, es gibt Zusammenhänge und Wechselwirkungen zwischen beiden Bereichen.

 

 

Hypoglykämische Blutzuckerkurvenverläufe als Folge organischer Dysfunktionen

 

Alle Organe, die an der Blutzuckerregelung unmittelbar oder mittelbar beteiligt sind, können potentiell hypoglykämische Zustände verantworten. Aufgrund ihrer Funktionen in den Regelkreisen sind Störungsprognosen möglich, ebenfalls kann man den daraus resultierenden Verlauf der Blutzuckerkurve abschätzen.

 

 

TABELLE 16: ORGANFEHLFUNKTIONEN UND GLUKOSEFEHLREGULIERUNG

 

  Organ(-system)
Funktionen in den Regelkreisen
Hypoglykämierelevante Folgen bei Dysfunktionalität
Potentielle Auswirkungen auf den Blutzuckerkurvenverlauf
 Hypothalamus - Messung Blutzucker
- Vorgabe Glukose-Sollwert
  an Langerhanszellen B
- Sättigungszentrum
- Messung T3/T4-Werte
- Sollwertbestimmung T3/T4
- Ausschüttung TRH an   Hypophyse (-> S.drüse)
- Messung Cortisolwert
- Sollwertbestimmung   Cortisol
- Ausschüttung CRH an   Hypophyse (-> Nn.rinde)
- Steuerung Nn.mark über   peripheres Nervensystem
- Generell zu geringe Glukose-
  Sollwertvorgaben oder bedingt   durch Messfehler
- Fehlerhafte Sättigungssignale   führen zu unzureichender   Aufnahme von Einfachzucker
- Fehlmessungen bei T3/T4 oder   zu wenig TRH führen zu einer   unzureichenden Mobilisierung   der Schilddrüse
- Cortisol-Fehlmessungen oder
  zu wenig CRH führen zu einer
  unzureichenden Mobilisierung
  der Nebennierenrinde
- Zu wenig Nervenreize führen zu   einer unzureichenden   Mobilisierung des Nn.marks
- Blutglukose zu niedrig, z. B.   unter 75 mg/dl, oft Dauer-
  zustand
- Blutzuckerkurve generell zu   flach bei geringem Spitzenwert
- Blutzuckerkurve fällt generell zu   schnell
 Hypophyse - Ausschüttung TSH an   Schilddrüse
- Ausschüttung ACTH an   Nn.rinde
- Unzureichende Mobilisierung
  der Schilddrüse durch zu wenig   TSH
- Unzureichende Mobilisierung
  der Nn.rinde durch zu wenig   ACTH
- Blutglukose zu niedrig, z. B.   unter 75 mg/dl, oft Dauer-
  zustand
- Blutzuckerkurve generell zu   flach bei geringem Spitzenwert
- Blutzuckerkurve fällt bei   Tägtigkeit bzw. anstrengender   Tätigkeit oder Sress zu schnell
 Peripheres  Nervensystem
 und Rückenmark
- Nervenreize des   Hypothalamus an Nn.mark   weiterleiten, wobei die   Reizumschaltung über das   Rückenmark erfolgt - Gestörte Reizübertragung durch   das Rückenmark - Blutzuckerkurve bei Stress zu   flach bei geringem Spitzenwert
- Blutzuckerkurve fällt bei Stress   zu schnell
 Schilddrüse - Ausschüttung T3, T4 - Zu geringer Stoffwechsel-
  grundumsatz durch zu geringe   T3-T4-Werte (Unterfunktion)
- Blutglukose ständig zu niedrig,   z. B. unter 75 mg/dl
- Blutzuckerkurve generell zu   flach bei geringem Spitzenwert
 Leber - Glycogenese-Prozess
- Glucogenese-Prozess
- Gluconeogenese-Prozess
- Zu geringe Glukosebildung aus   Speicherzucker
- Zu geringe Glukoseneubildung   aus Aminosäuren
- Durch eingeschränkte   Leberfunktion wird weniger   Insulin benötigt, was vom   Pankreas nicht adaptiert wird
- Nüchternglukose zu niedrig
- Blutzuckerkurve fällt generell zu   schnell
- Wechsel zwischen   hyperglykämischen und   hypoglykämischen Zuständen
 Langerhanszellen  des Pankreas - Messung Glukose-Istwert   durch B-Zellen
- Ausschüttung Insulin
- Ausschüttung Glukagon
- Messungen der Blutzucker-
  konzentration oder Soll-Ist-
  Abgleich fehlerhaft
- Übermäßige/schwankende   Insulinproduktion
- Unzureichende/schwankende   Glukagonproduktion
- Blutzucker generell zu niedrig
- Blutzucker sinkt kurz nach   Beginn der Nahrungsaufnahme   unter den Nüchternwert
- Blutzuckerkurve generell zu   flach bei geringem Spitzenwert
- Blutzuckerkurve fällt generell zu   schnell
- Schwankungen im   Blutzuckerverlauf
 Nierenrinde - Gluconeogenese-Prozess - Zu geringe Glukoseneubildung   aus Aminosäuren - Nüchternglukose zu niedrig
- Blutzuckerkurve fällt generell zu   schnell
 Nebennierenrinde - Ausschüttung Cortisol - Unzureichende Stressreaktion   durch unzureichende Synthese   von Cortisol bei zu geringer   Gluconeogenese und zu   geringer Glucogenese - Blutzuckerkurve bei Stress zu   flach bei geringem Spitzenwert
- Blutzuckerkurve fällt bei Stress   zu schnell
 Nebennierenmark - Ausschüttung Adrenalin
- Ausschüttung
  Noradrenalin
- Unzureichende Stressreaktion   durch unzureichende Adrenalin-
  Noradrenalin-Synthese bei zu   geringer Gluconeogenese und
  zu geringer Glucogenese
- Blutzuckerkurve bei Stress zu   flach bei geringem Spitzenwert
- Blutzuckerkurve fällt bei Sress   zu schnell
 Dünndarm - Glukoseaufnahme aus   Nahrung
- Ausschüttung GLP-1 an
  Langerhanszellen und   Hypothalamus
- Verlust von Glukose
- Fehlsignale an Hypothalamus   und Langerhanszellen durch zu   hohe GLP-1-Ausschüttung
- Geringer Spitzenwert
- Gefahr eines generell zu   niedrigen Blutglukosewertes

 

Tabelle 16: Bei den Auswirkungen auf den Blutzuckerkurvenverlauf in der Spalte rechts sind die Wahrscheinlichsten genannt. Weitere Auswirkungen sind nicht ausgeschlossen. Man sollte berücksichtigen, dass die Entwicklung der Blutzuckerwerte auch davon abhängt, wie sich einzelne Regelmechanismen gegenseitig ausgleichen oder auch in ihrer negativen Wirkung verstärken. Fehlfunktionen mehrerer beteiligter Organe sind wahrscheinlich und eine 100%ig zutreffende Prognose ist nicht immer möglich.

 

 

 

Die Gründe für die Fehlfunktionen der Organe sind vielfältig. In der nachfolgenden Tabelle sind die wichtigsten Ursachen aufgelistet.

 

 

TABELLE 17: URSACHEN FÜR STÖRUNGEN GLUKOSEREGULIERENDER ORGANE

 

  Organ(-system)
Wichtige Ursachen von Dysfunktionalität
 Hypothalamus  - Gut- oder bösartige Hypothalamus-Tumore
 - Verletzungen des Hypothalamus, Schädel-Hirn-Trauma
 - Eingeschränkte Organtätigkeit aus sonstigen Gründen
   (Allgemeine Organinsuffizienz)
 Hypophyse  - Gut- oder bösartige Hypophysen-Tumore
 - Verletzungen der Hypophyse, Schädel-Hirn-Trauma
 - Eingeschränkte Organtätigkteit aus sonstigen Gründen
 Peripheres Nervensystem
 und Rückenmark
 - Unterbrechung der Reizleitung, z. B. durch Bandscheibenvorfall
 - Eingeschränkte Organtätigkeit aus sonstigen Gründen
 Schilddrüse  - Gut- oder bösartige Schilddrüsen-Tumore
 - Entzündung, z. B. Hashimoto-Thyreoiditis
 - Angeborene Schilddrüsenunterfunktion
 - Fehlende Schilddrüse, z. B. nach OP oder erblich bedingt
 - Eingeschränkte Organtätigkeit aus sonstigen Gründen
 Leber  - Bösartige Leber-Tumore (Leberkarzinom)
 - Leberentzündung (insbesondere chronische Hepatitis)
 - Leberzirrhose
 - Diverse Alkohol-Problematiken (→ Abschnitt 4.8.4)
 - Eingeschränkte Organtätigkeit aus sonstigen Gründen
 Pankreas und Langerhanszellen  - Insulinom (meist gutartiger Tumor der Inselzellen)
 - Pankreatitis
 - Eingeschränkte Organtätigkeit aus sonstigen Gründen
 Nierenrinde  - Nierenerkrankungen mit Auswirkungen auf die Nierenrinde
 - Eingeschränkte Nierenrindentätigkeit aus sonstigen Gründen
 Nebennierenrinde  - Primäre Nebennierenrindeninsuffiizienz (Morbus Addison)
 - Erschöpfung der Nebennierenrinde bei Dauerstress
 - Eingeschränkte Organtätigkeit aus sonstigen Gründen
 Nebennierenmark  - Insuffizienz des Nebennierenmarks, z. B. durch Tumore, nach OP
 - Erschöpfung des Nebenierenmarks bei Dauerstress
 - Eingeschränkte Organtätigkeit aus sonstigen Gründen
 Dünndarm  - Sämtliche Dünndarmerkrankungen, z. B. Morbus Crohn, Reizdarm
 - Nach Darm-OP
 - Eingeschränkte Organtätigkeit aus sonstigen Gründen

 

Tabelle 17: Als Ergänzung zu Tabelle 16 hier einige Gründe für dysfunktionale Organtätigkeiten. Allen Organenfehlfunktionen ist gemein, dass sie auch auf degenerativen Vorgängen beruhen können, beispielsweise altersbedingt, aufgrund chronischer Überforderung oder aus anderen Gründen. Bei den hormonsezernierenden Organen ist die korrekte Bezeichnung dafür „Hormonelle Insuffizienz“.

 

 

 

 

Ernährungsverhalten und sonstige Umstände als Verursacher nicht-diabetischer Hypoglykämie

 

Die Blutzuckerwerte werden aber nicht nur durch die oben beschriebenen Regelkreise, sondern auch durch menschliches Handeln mitbestimmt. Schließlich entscheidet der Mensch letztlich über die Nahrung, die er seinem Körper zuführt, und diese Handlung steht am Anfang der Reaktionskette. Im folgenden Abschnitt geht es daher um die Art und Menge zugeführter Kohlenhydrate und Proteine bzw. Aminosäuren und ihre direkten Auswirkungen auf die Blutzuckerkurve. Da die Nahrung neben den Makronährstoffen auch die Mikronährstoffe umfassst, werden ebenfalls die Zusammenhänge zwischen Blutzuckerspiegel, Vitaminen, Mineralstoffen und Spurenelementen erörtert.

 

Jedoch muss an dieser Stelle darauf hingewiesen werden, dass der Anteil fehlerhaft arbeitender Regelkreise an der Entstehung der nicht-diabetischen Hypoglykämie wesentlich höher ist als die Ereignisse rund um die Nahrungsaufnahme oder sonstige Ursachen, beispielsweise seltene Nierenerkrankungen, die mit einem Glukoseverlust einhergehen.

 

Die Gültigkeit dieser „Faustregel“ ist damit begründet, dass ein Regelsystem immer in der Lage sein sollte, auch kurz- bis mittelfristiges Ernährungsfehlverhalten oder andere Einflüsse auszugleichen. Kann es das nicht, ist mit dem Regelsystem etwas nicht in Ordnung.

 

Mit der sekundären Bedeutung des Ernährungsverhaltens ist natürlich nicht gemeint, dass wiederholtes bzw. längerfristiges Fehlverhalten keinerlei negative Auswirkungen auf die regelkreisrelevanten Organe haben kann. Auf die Problematiken Alkoholkonsum, Alkoholmissbrauch oder Ernährungsfehler in der Schwangerschaft wurde schon hingewiesen und weiter unten folgen noch andere Beispiele. Die Regel ist aber auch in einem solchen Falle erfüllt, denn letztlich sind regelkreisrelvante Organe zwar durch langfristiges Fehlverhalten geschädigt worden - aber erst damit auch die Funktionsfähigkeit der Regelkreise, was dann zur nicht-diabetischen Hypoglykämie führt.

 

Der Vorteil des auf den ersten Blick beunruhigenden Umstands geschädigter Regelkreise ist jedoch, dass diese sehr deutliche Signale auf etwaige Ursachen geben und man damit die Chance bekommt, diese Ursachen gezielt zu beseitigen.

 

Und es bedeutet auch, dass die nicht-diabetische Hypoglykämie oder die Schädigung damit in Zusammenhang stehender Organe niemals grundsätzlich durch menschliches Handeln verursacht werden, wie Verfechter bestimmter Ernährungs- und Lebensweisen häufig behaupten und bei Betroffenen damit zu Unrecht Schuldzuweisung betreiben.

 

 

Blutzuckerkonzentration und Kohlenhydratstruktur

 

Die Gründe für die Auswirkungen unterschiedlicher Kohlenhydratestrukturen auf den Verlauf der Blutzuckerkurve ist leicht nachvollziehbar: Je kurzkettiger die Kohlenhydrate sind, desto schneller werden sie vom Körper aufgenommen und verwertet.

 

Kurzkettige Ein‑ und Zweifachzucker, wie Traubenzucker bzw. Glukose oder Haushaltszucker, werden vom Dünndarm daher schnell ins Blut geschleust.

 

Langkettige Mehrfachzucker in Form von Stärke werden auch als „komplexe Kohlenhydrate“ bezeichnet. Sie gehen langsam ins Blut, denn das Verdauungssystem muss sie vorher in einem zeitintensiven Prozess in Einfachzucker zerlegen.

 

Ausgehend von einer durchschnittlich großen Mahlzeit und einem Getränk, deren Kohlenhydrateanteile ausschließlich oder fast ausschließlich aus Zweifachzucker besteht, beispielsweise Kuchen mit einem halben Liter gezuckerter Limonade, stellt sich die Frage, was das für die Blutzuckerkurve und die verschiedenen Rückkopplungssysteme bedeutet.

 

Bei einem funktionierenden Regelsystem verläuft der Anstieg der Kurve etwas steiler als üblich, da die kurzen Kohlenhydratmoleküle rasch ins Blut übergehen, und aufgrund einer starken Insulinreaktion sinkt sie anschließend schneller im Vergleich mit komplexen Kohlenhydraten. Die Langerhanszellen produzieren eine adäquat große Menge Insulins zwecks Verwertung des plötzlich großen Glukoseangebots, so dass der Blutglukosewert entsprechend schnell sinkt, wenn aus dem Verdauungssystem keine Glukose nachgeliefert wird. Ein Ergebnis könnte sein, dass man schnell wieder Hunger verspürt, was in diesem Falle völlig normal ist. Greift man dann wieder zu schnell vertwertbaren Zuckerprodukten, wiederholt sich das Ganze. Der Konsum kurzkettiger Kohlenhydrate in Form von Ein- und Zweifachzuckern ist daher auch bei funktionierenden Systemen nicht besonders nachhaltig.

 

Bei einem nicht-diabetisch gestörten Regelsystem überfordert die große Menge an schnell verwertbarem Zucker die Organe der Pankreas-Rückkopplung in besonderem Maße und die Insulinmenge wird nicht mehr adäquat angepasst. Es wird zuviel Insulin ausgeschüttet und es besteht die Gefahr, dass die Blutzuckerkurve unmittelbar nach der Zuckeraufnahme erst einmal unter den Nüchternwert sinkt, um dann zu schnell zu steigen und danach wieder zu schnell zu sinken, denn der Abfall unter den Nüchternwert hat eine Gegensteuerung der zentralnervösen Steuerung und der Nebennieren ausgelöst, jetzt werden Adrenalin und/oder Cortisol ausgeschüttet, mit denen der Blutzucker schnell wieder gesteigert wird. Auch ein zu rascher Kurvenabsturz nach Erreichen des Spitzenwertes, der mit der Aufnahme kurzkettiger Kohlenhydrate meist verbunden ist, kann diese Notfallmaßnahmen auslösen. Dazu muss der Regelkreis Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren allerdings funktionieren. Tut er das nicht, kann das schnelle Absinken des Glukosewerts auch in dieser Situation nicht verhindert werden.

 

Ein gestörtes Regelsystem neigt eventuell auch schon bei langkettigen Kohlenhydraten zu den gleichen oder ähnlichen Überreaktionen, vielleicht mit einer etwas verminderten Intensität. Es macht dann kaum Unterschiede, welche Arten von Kohlenhydraten man zu sich nimmt.

 

Bei einem stark gestörten System führt die Überforderung möglicherweise auch zu generellen Schwankungen im Kurvenverlauf, so dass der Glukosewert zum Schluss sogar noch einmal unter den Nüchternzustand abfällt. Daraufhin könnten die oben beschriebenen Reaktionen auch länger anhalten, unter Umständen auch permanent auftreten.

 

Das Beispiel ist auch geeignet, langfristige Konsequenzen derartigen Ernährungsverhaltens für die Regelkreise aufzuzeigen. Konsumiert jemand häufig oder überwiegend kurzkettige Kohlenhydrate, kann das aufgrund der permanenten Überlastung im Laufe der Zeit zu Erkrankungen der am Regelkreis beteiligten Organe führen, hier wahrscheinlich besonders der Langerhanszellen, aber auch der Nebennieren oder in den Steuerungszentren des Nervensystems.

 

Die Erschöpfung der Langerhanszellen, einhergehend mit einer eventuell entstehenden Insulinresistenz der Zellen, führt dann auf ganz lange Sicht zu einem völlig anderen Problem, nämlich der Gefahr eines Diabetes mellitus Typ 2.

 

Die Folgen des Verzehrs von Auszugs- oder Weißmehl sind mit diesem Beispiel zum Teil vergleichbar. Zwar besteht Weißmehl hauptsächlich aus Stärke und nicht aus Ein- oder Zweifachzuckern, jedoch fehlen ihm - im Gegensatz zum Vollkornmehl - die natürlichen Balaststoffe und ein Großteil der Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente. Weißmehlstärke wird aus diesen Gründen schneller in Glukose zerlegt, so dass auch hier die Gefahr einer vergleichbaren hypoglykämischen Reaktion besteht.

 

 

Blutzuckerkonzentration und reduzierte Kohlenhydratmenge

 

Die Aussagen zur Kohlenhydratstruktur kann man auf die Problematik der Aufnahme einer zu großen Menge an Kohlenhydraten übertragen. Auch hier sind vergleichbbare Überlastungen der Regelsysteme möglich, selbst wenn man ausschließlich komplexe Kohlenhydrate konsumiert.

 

Interessant sind deshalb an dieser Stelle Situationen einer mittel- bis langfristigen Einschränkung der Kohlenhydratmenge und deren Auswirkungen auf Blutzuckerkurve und Regulationssysteme. Denn auf den ersten Blick ist die Schlussfolgerung plausibel, damit könne eine nicht-diabetische Hypoglykämie einhergehen.

 

Mehrere „Ernährungsphilosophien“ basieren auf dieser Idee, zu nennen sind Low-Carb-Methode und Atkins-Diät. Schon seit dem 19. Jahrhundert gibt es in der Ernährungslehre Überlegungen zur Verringerung des Kohlenhydratanteils, das ist also keine Modeerscheinung der heutigen Zeit.

 

Hinsichtlich der zu verzehrenden Kohlenhydratmenge sind keine allgemeinen Richtlinien für „Low-Carb“ bekannt. Die Grenzwerte verschiedener Methoden weichen voneinander ab. Der Einfachheit halber werden hier zwei Ernährungsalternativen unterschieden:

 

  1. Begrenzung der Kohlenhydratzufuhr auf etwa 70 bis 110 gr Kohlenhydrate pro Tag. Hier wird die geringe Kohlenhydratzufuhr im Idealfall, also bei funktionierenden Regelkreisen, durch verstärkte Glucogenese und mittel- bis langfrstig durch die Gluconeogenese ausgeglichen. Auch das Schaffen von Speicherzuckervorräten (Glykogenese) müsste noch ausreichend funktionieren.

  2. Kohlenhydratarme Ernährung mit weniger als 50 gr Kohlenhydrate pro Tag, teilweise auch mit
    weniger als 30 gr Kohlenhydrate pro Tag. Bei dieser Ernährung kommt es zu einer massiven Umstellung des Glukosestoffwechsels, denn Leber und Nieren sind auch mit der Gluconeogenese nicht mehr in der Lage, den großen Glukoseengpass auszugleichen.

 

 

Zum Vergleich: Im Durchschnitt nimmt ein Mensch mit konventioneller Mischkost ca. 200 gr Kohlenhydrate pro Tag auf, wobei ein nicht unbeträchtlicher Teil der Bevölkerung wesentlich höhere Mengen konsumiert.

 

Die Durchführung derartiger Ernährungskonzepte sollen hauptsächlich zum langfristigen Fettabbau und einer dauernden Gewichtsabnahme führen. Die Anhänger der kohlenhydratreduzierten Kost gehen auch davon aus, dass die Verdauungs- und Regulationssysteme des Menschen nicht mit der heutigen Ernährungsweise harmonieren, bei der Kohlenhydrate im Mittelpunkt stehen. Somit wären die Blutzuckerregulationssysteme der Menschen generell überfordert, also auch bei einer Ernährungweise, die auf der Basis komplexer Kohlenhydrate, zum Beispiel Vollkornprodukten, beruht.

 

Die kurz- bis mittelfristigen Auswirkungen auf die Glukosesituation sind bei einer kohlenhydratbegrenzten Kost bei ca. 70 bis 110 mg Kohlenhydrate pro Tag und einem gut funktionierenden Regelsystem:

 

 

 

Bei einer krankhaften Veränderung ein oder mehrere Regelkreise sind diese gewünschten Reaktionsmuster einer kohlenhydratreduzierten Ernährung nicht garantiert. Die Symptome könnten hier jedoch milder auftreten. Es kann zu folgenden Problemen kommen:

 

 

 

Wenn die Aufnahme von Kohlenhydraten unter 50 gr pro Tag fällt, reichen sämtliche Glukosemengen, die der Körper mobilisieren kann, nicht mehr aus. Damit das wichtigste glukoseabhängige Organ, das Zentralnervensystem, dennoch genügend Energie erhält, reagiert der Stoffwechsel mit der Ketose. Es werden nun durch Verbrennung von Fett in der Leber Ketone gebildet, die das Gehirn als Energieträger akzeptiert.

 

Auch die Umstellung der Energieversorgung des Gehirns auf Ketone setzt voraus, dass die Regelkreise und insbesondere die Leber ihre Aufgaben erfüllen können. Tun sie das nicht, könnten sich die oben genannten Probleme noch verschärfen.

 

Schlussfolgerung: Auch mit kohlenhydratreduzierter Kost ist bei einem gestörten Regelsystem eine Hypoglykämie nicht auszuschließen.

 

 

Blutzuckerkonzentration und Mikronährstoffdefizite

 

Auf die Problematik des Konsums von Auszugs- bzw. Weißmehl wurde oben schon hingewiesen. Der Verzehr von Weißmehlprodukten, denen Mikronährstoffe durch die industrielle Verarbeitung entzogen wurden, kann zu Glukoseverwertungsstörungen und in der Folge zu hypoglykämischen Situationen führen. Der Grund liegt ganz banal daran, dass der Glukosestoffwechsel ‑ wie alle Prozesse im Körper ‑ nur bei Anwesenheit sämtlicher dazu nötigen Vitalstoffe optimal funktioniert. Auch Süssigkeiten enthalten außer Zucker und Weißmehl kaum Vitalstoffe.

 

Es ist sicher nichts gegen derartige Produkte einzuwenden, wenn man sie nur gelegentlich konsumiert. Eine mittel- oder längerfristige Ernährung auf dieser Grundlage führt jedoch unweigerlich zu erheblichen Defiziten in der allgemeinen Versorgung mit Mikronährstoffen.

 

Die Frage ist nun, welche Funktionen einzelne Mikronährstoffe bei der Verwertung von Glukose übernehmen und welche eine besonders wichtige Rolle spielen.

 

Es ist zunächst fragwürdig, bestimmten Mikronährstoffen eine Sonderrolle zuzuschreiben. Der Körper ist auf eine langfristige Zuführung sämtlicher essentieller Mikronährstoffe angewiesen und diese simple Erkenntnis ergibt sich schon aus den Ausführungen des Abschnitts 4.4.

 

Dennoch gibt es unter ihnen Substanzen, die bei der Verstoffwechslung von Glukose eine besonders wichtige Rolle spielen. Oftmals wird durch Untersuchungen bei Menschen mit Hypoglykämie gerade hier ein Defizit festgestellt.

 

Beim Mineralstoff Magnesium sind vor allem zwei Aspekte hervorzuheben:

 

  1. Gemeinsam mit Insulin ist Magnesium für den Glukosetransport in die Zellen unverzichtbar. Bei Magnesiummangel besteht daher die Gefahr einer Minderversorgung der Zellen mit Energie.

  2. Ein Magnesiummangel macht sich durch eine Insulinüberproduktion bemerkbar. Dies könnte eine Folge des mangelhaften Glukosetransports sein (→ Nr. 1), denn der Körper versucht jetzt, mit einer massiv gesteigerten Insulinproduktion entgegenzusteuern. Dadurch besteht die Gefahr, dass die Blutzuckerkonzentration zu schnell absinkt oder sogar unter den Nüchternwert fällt. Parallel werden blutzuckersteigende Aktivitäten, wie Glucogenese und Gluconeogenese, massiv unterdrückt, so dass eine Gegensteuerung mit diesen Mechanismen erst mit stärkerer Verzögerung beginnen kann.

 

 

Nervenzellen benötigen kein Insulin für die Aufnahme von Glukose, im Gegensatz zu allen anderen Zellen. Die erstgenannte Funktion des Magnesiums spielt daher im Gehirn keine Rolle. Es ist somit plausibel, dass sich im Nervensystem nur Effekte des zu schnellen Absinkens des Blutzuckerspiegels und/oder das Absinken unter den Nüchternwert direkt negativ bemerkbar machen.

 

Das Vitamin Niacin bzw. B3 und das Spurenelement Chrom haben als Bestandteile des als GTF bezeichneten Glukosetoleranzfaktors zweifelsfrei eine hohe Bedeutung für den Kohlenhydratstoffwechsel.

 

Der Glukosetoleranzfaktor ist für das Andocken des Insulins an die Insulinrezeptoren mitverantwortlich und erhöht die Insulinsensibilität der Körperzellen. Dieser Vorgang ist eine Grundvoraussetzung für das Einschleusen der Glukose ins Zellinnere.

 

Darüber hinaus ist der GTF auch am umgekehrten Prozess, also dem Transport der durch die Glucogenese produzierten Glukose aus den Leberzellen in den Blutkreislauf, beteiligt.

 

Es ist nachvollziehbar, dass Niacin- und/oder Chrommängel für das Funktionieren dieser Vorgänge kontraproduktiv sind.

 

Aus Gründen, die teilweise mit denen eines Magnesiummangels übereinstimmen, ist bei einem Niacin- bzw. Chrommangel folgendes möglich:

 

 

 

Zink ist sowohl ein Bestandteil von Insulin als auch an seiner Synthese beteiligt, so dass eine ausreichende Versorgung mit diesem Spurenelement im Regelkreis von Bedeutung sein muss.

 

Dennoch ist wenig über die Rolle von Zink bei nicht-diabetischer Hypoglykämie bekannt. Dazu führt Michael Martin in seinem Buch aus: „(...) Allerdings findet sich auch bei Patienten mit Hypoglykämie-Syndrom immer wieder ein intrazelluläres Zinkdefizit. Vermutlich bedingt Zinkmangel allgemein hormonelle Regulationsschwächen. (...) Eine Beeinträchtigung der Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse wird seit kurzer Zeit aufgrund zahlreicher Befunde vermutet. Die Folge: Eine Abnahme der Stresstoleranz sowie eine Beeinträchtigung weiterer, von der Hormonachse abhängiger Regulationsvorgänge.“ (Quelle: Michael Martin, Das Hypoglykämie-Syndrom, Ralf Reglin Verlag, 1. Auflage, Köln 1996).

 

 

Weitere potentielle Verursacher einer nicht-diabetischen Hypoglykämie

 

Auch Bereiche des Körpers außerhalb regelkreisrelevanter Organe können unter bestimmten Umständen eine Hypoglykämie mitverantworten.

 

Unter dem Spät-Dumping-Syndrom versteht man eine Form der schnellen bzw. sturzartigen Magenentleerung in den Zwölffingerdarm nach einer Magenoperation, bei der der als Pylorus bezeichnete Magenpförtner entfernt wurde. Der Pylorus ist für die portionsweise Abgabe des vorverdauten Nahrungsbreis in den Zwölffinderdarm zuständig und diese Funktion fällt nach Anwendung bestimmter Magenoperationstechniken komplett aus.

 

Die beschleunigte Magenpassage führt vor allem bei zucker- bzw. kohlenhydratreicher Kost zu einer übermäßig hohen Insulinausschüttung mit Unterzuckerungsgefahr.

 

Die Nieren haben im Zusammenhang mit dem Kohlenhydratstoffwechsel nicht nur durch ihre Gluconeogenese eine Bedeutung, die Aufgabe von Zellen der Nierenrinde ist.

 

Ihre Hauptfunktion ist die Ausscheidung schädlicher Stoffe über den Urin, der sogenannten „harnpflichtigen Substanzen“. Dabei müssen sie jedoch die Stoffe resorbieren und an den Blutkreislauf zurückführen, die für den Körper wertvoll sind, unter anderem auch Glukose.

 

Liegt keine Diabetes mellitus mit einem abnorm hohen Blutzuckerspiegel vor, sollte die Rückresorption der Glukose, auch renale Glukose-Exkretionsrate genannt, unter ca. 65 mg Glukose pro Tag liegen. Verliert man durch die Nieren bei eingeschränkter Nierenfunktion oder schon fortgeschrittener Niereninsuffizienz mehr als 15 mg/dl Glukose über den Urin, liegt eine Renale Glucosurie vor, die hypoglykämische Zustände als Folge haben können.

 

Die primären Ursachen einer Renalen Glucosurie sind verschiedene Nierenerkrankungen. Hier besteht bei Risikopatienten weiterer, individueller Klärungsbedarf.

 

Bei einer Nierenerkrankung, die auch zu einer Renalen Glucosurie führt, ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass die gesamten Nieren einschließlich ihrer Nierenrinden in Mitleidenschaft gezogen sind. Somit ist auch die Wahrscheinlichkeit einer gestörten Gluconeogenese höher. Das würde die Anfälligkeit für Hypoglykämien bei Risikopatienten deutlich erhöhen.

 

Tumore außerhalb des Regelsystems, nicht ganz korrekt als extrapankreatische Tumore bezeichnet, haben ggf. hypoglykämische Störungen zur Folge.

 

Derartige Tumore können sich überall im Körper befinden und unkontrollierbar Substanzen produzieren, die den Kohlenhydratstoffwechsel beeinträchtigen:

 

 

 

Eine weitere Problematik von Tumoren ist deren hoher Zuckerbedarf, vor allem, wenn sich ihre Zellen schnell teilen, was bei malignen Tumoren fast immer der Fall ist.

 

In besonderem Verdacht stehen Bindegewebstumore, sogenannte Fibrosarkome, da sie häufig auch einen sehr großen Umfang annehmen, zum Teil mit einem Gewicht bis 20 kg. Ähnliches gilt auch für Karzinome von Lunge, Harnblase, Ovar oder des Magen-Darm-Trakts, die häufig bis zu 9 kg wiegen.

 

Auch beim Hefepilz Candida albicans gibt es zwei Anhaltspunkte, dass er für eine Hypoglykämie mitverantwortlich sein könnte:

 

  1. Hefepilzzellen vermehren sich sehr schnell und entziehen dem Körper schon im Darm Kohlenhydrate.
  2. Hefepilztoxine werden verdächtigt, die Langerhanszellen zu beeinträchtigen.

 

 

Eine Neigung zur Hypoglykämie könnte auch in der Konstitution der betreffenden Person mitbegründet sein, vergleichbar mit einem anlagebedingt niedrigen Blutdruck. In einem solchen Falle ist die Suche nach den zugrundeliegenden Ursachen besonders schwierig, denn eine polygenetische Ursache ist nicht ausgeschlossen.

 

Bestimmte Substanzen und negative Umweltbedingungen, denen man sich entweder aktiv aussetzt oder denen man passiv ausgesetzt ist, haben das Potential, als externe Auslöser Störungen regelkreisrelevanter Organe zu verursachen, dessen man sich oft gar nicht bewusst ist.

 

Da das Zentralnervensystem mit Hypothalamus und Hypophyse bei allen Regelkreisen eine wichtige Steuerungs- und Regelungsinstanz ist, gelten prinzipiell sämtliche Neurotoxine als potentiell gefährlich. Die relativ kleinen Hirnareale können durch diese körperfremden Substanzen derart geschädigt werden, dass sie ihre Funktionen dauerhaft nicht mehr erfüllen und die Blutzuckerkonzentration nicht mehr situationsgerecht angepasst wird. Da im Gehirn mehrere hundert Substanzen bei der Reizübertragung beteiligt sind, ist auch die Anzahl neurotoxisch wirkender Stoffe entsprechend hoch.

 

Zu den in Lebensmitteln vorkommenden Neurotoxinen zählt beispielsweise auch Alkohol, der aufgrund seiner hohen Lebertoxizität schon thematisiert wurde. Die Lebertoxizität ist in Verbindung mit der Hypoglykämie der Hauptgesichtspunkt, da Glycogenese, Glucogenese und Gluconeogenese von der Funktionsfähigkeit der Leber abhängen. Dass Alkohol langfristig auch geeignet ist, Hypothalamus und Hypophyse zu schädigen ‑ und damit die zentralen Organe der Regelkreise ‑, steht außer Frage.

 

Im Alltag sind vor allem chemische Stoffe bedenklich, die auf Chlorbasis industriell produziert werden und heute in vielen Produkten enthalten sind, zum Beispiel in Holzschutzmitteln, Möbeln und Kunststoffen. Bis zu ihrem Verbot waren viele chlorbasierte Insektizide auf dem Markt. Heutzutage enthalten viele Pestizide neurotoxische Phosphorsäureester oder E 605.

 

Auch andere regelkreisbeteiligten Organe werden durch Toxine negativ beeinflusst. Pentachlorphenol (PCP) schädigt beispielsweise Schilddrüse und Leber. Tetrachlorkohlenstoffe sind lebertoxisch.

 

Koffein gilt zwar auch als neurotoxisch, aber im Zusammenhang mit der Hypoglykämie ist dessen stimuliernde Wirkung auf die Insulinproduktion von Bedeutung. Koffein kurbelt auch in kleineren Mengen zunächst über eine Erhöhung des Adrenalinausstoßes die Glucogenese an, was blutzuckersteigernd wirkt und damit auch die Insulinproduktion erhöht. Parallel senkt Koffein aber auch die Sensibilität der Zellen für Insulin mit der Folge einer noch stärken Insulinsekretion, so dass sich beide Wirkungen summieren.

 

Koffein lässt daher zunächst den Blutzucker ansteigen, jedoch sinkt er danach durch den damit provozierten Insulinüberschuss schnell. Es kommt zu starken Schwankungen oder sogar einem Abfall unter den Nüchternzucker, zum Beispiel bei Kaffeegenuss auf nüchternen Magen, dem auch keine anschließende Aufnahme komplexer Kohlenhydrate folgt. Wird der Kaffee dann auch noch zusammen mit Zucker getrunken und folgt darauf vielleicht sogar noch Kuchen oder Torte, kann sich der Insulinausstoß nochmals drastisch erhöhen ‑ mit den entsprechenden negativen Folgen auf den Blutzuckerspiegel.

 

 

 

4.8.7 Kausalitäten, Korrelationen und Koinzidenz beim Hypoglykämie-Syndrom

 

Nachdem bisher ausschließlich physiologische Zusammenhänge zwischen der Blutzuckerkonzentration und regelkreisrelevanten Organsystemen, der Nahrungaufnahme und sonstigen Einflüssen erörtert wurden, handeln die kommenden Abschnitte von den Zusammenhängen zwischen einem nicht-diabetischen hypoglykämischen Blutzuckerverlauf und den damit verbundenen neurologisch‑psychiatrischen Symptomen, dem Kernthema des Hauptabschnitts 4.8.

 

Hier ein paar Beispiele affektiver und nicht-affektiver neurologisch-psyschiatrischer Symptome (→ Aufzählung weiterer Symptome in Abschnitt 4.8.3):

 

 

 

Es besteht sowohl die Möglichkeit des Auftretens ausschließlich affektiver als auch ausschließlich nicht-affektiver Symptome bei Betroffenen. Ebenfalls können affektive und nicht-affektive Symptome gemeinsam auftreten.

 

Es ist jedoch nicht zwingend, dass eine Hypoglykämie überhaupt mit spürbaren Symptomen einhergeht. Vor allem in ihrer Beginnphase bleibt sie oft unbemerkt, beispielsweise wenn die pathologischen Veränderungen der Blutzuckerkurve noch wenig ausgeprägt sind. Es ist aber auch schon beobachtet worden, dass selbst stärker ausgeprägte Veränderungen der Blutzuckerkurve bei einigen Betroffenen keine Symptome zur Folge hatten.

 

Affektive Symptome müssen auch bei diagnostizierter nicht-diabetischer Hypoglykämie nicht immer oder nicht ausschließlich die Folgen des niedrigen Blutzuckers oder der Blutzuckerschwankungen sein. Denn es ist niemals ausgeschlossen, dass dafür auch andere Ursachen infrage kommen und das Zusammentreffen rein zufällig ist. Aber diese Problematik besteht bei allen Noxen und hier macht das Hypoglykämie-Syndrom keine Ausnahme, sie gehört zum Wesen multifaktoreller Erkrankungen (→ Affektstörungen als Begleitsymptomatik beim Klinefelter‑Syndrom in Abschnitt 4.7.3 mit einer vergleichbaren Problematik).

 

Es ergibt sich somit zunächst eine äußerst unklare Gemengelage beim Verdacht einer auf die nicht-diabetische Hypoglykämie zurückzuführende affektive oder nicht-affektive Symptomatik, so dass alle Varianten möglicher Ursache-Wirkungs-Szenarien in Betracht zu ziehen sind: kausale Zusammenhänge, Kausalketten oder Korrelationen ‑ und ebenso eine Koinzidenz.

 

Verschiedene Ursache-Wirkungs-Szenarien werden nun unabhängig voneinander analysiert.

 

 

Kurzfristige Zusammenhänge zwischen Hypoglykämie und affektiver/nicht-affektiver Symptomatik

 

Die Abbildung 30 unten veranschaulicht die Zusammenhänge zwischen den wichtigen Akteuren bei einem Hypoglykämie-Syndrom, das durch Funktionsstörungen des links dargestellten Organsystems kurzfristig ausgelöst wird.

 

Die Nebenniereninsuffizienz ist nicht berücksichtigt, denn das verkompliziert die Darstellung ohne Erkenntnisgewinn erheblich. Auch sonstige Störfaktoren, beispielsweise Ernährungsfehler, bleiben aus den gleichen Gründen unberücksichtigt.

 

An welcher Stelle bzw. welchen Stellen im Organsystem die Störung auftritt, ist nicht von Bedeutung. Aus welchen Gründen verschiedene Organ-Insuffizienzen einen hypoglykämischen Blutzuckerkuvenverlauf zur Folge haben, ergibt sich aus den Erläuterungen des Abschnitts 4.8.5 und soll hier nicht wiederholt werden.

 

Die Darstellung zeigt, auf welche physiologische Ursachen affektive und nicht-affektive Symptome bei nicht-diabetischer Hypoglykämie zurückzuführen sind. Affektive Symptome resultieren hier unmittelbar und ausschließlich aus kurzfristigen Reaktionen der affektiven Bereiche des zentralen Nervensystems auf einen absoluten Glukosemangel und/oder aus pathologischen Schwankungen des Glukosespiegels bzw. dessen zu schnellen Absinkens (relativer Glukosemangel). Nicht-affektive Symptome können zentralnervös auf vergleichbaren Reaktionen der nicht-affektrelevanten Hirnareale resultieren, ebenso peripher auf hormonellen Veränderungen durch die Abgabe von Cortisol, Adrenalin und Noradrenalin der Nebennieren.

 

Trotz eines hypoglykämischen Blutzuckerspiegels können Affektstörungen ausbleiben. Es sind genügend Beispiele dokumentiert, bei denen Patienten ausschließlich nicht-affektive Symptome beschreiben, wie im weiteren Verlauf noch zu sehen sein wird (→ Abschnitt 4.8.9 über empirische Forschungen). In diesen Fällen sind bestimmte affektrelevante Bereiche des Zentralnervensystems offensichtlich in der Lage, die problematische Glukoseversorgung zu kompensieren. Dies scheint in diesem Beispiel den nicht-affektiven Arealen nicht zu gelingen und/oder die nicht-affektiven Symptome resultieren aus den peripheren Aktivitäten der Nebennieren, bei denen das Zentralnervensystem nicht involviert ist.

 

Der Grund dafür kann nur im Zustand bestimmter affektrelevanter Hirnareale liegen. Je besser dieser ist, desto besser wird es ihnen gelingen, hypoglykämischen Blutzuckerverläufen zu trotzen, so dass es nicht zu Affektstörungen kommt (→ 3‑Stufen‑Modell in Abschnitt 1.4).

 

Ein vergleichbares Szenario kann es auch bei den nicht-affektrelevanten Hirnarealen geben. Im Unterschied zur affektiven Problematik kommt es hier auf den Zustand der Hirnareale an, die ausschließliche für die Steuerung von Körpervorgängen zuständig sind.

 

Da die Steuerung von körperlichen Funktionen und Affekten jedoch zu einem großen Teil in denselben Hirnarealen stattfindet (→ Abbildung 5b in Abschnitt 1.5), ist ein paralleles Auftreten von affektiven und nicht-affektiven Symptomen erklärbar. Anhand dieses Beispiels ist gut zu verstehen, aus welchen Gründen die Verknüpfung affektiver und nicht-affektiver Funktionen im Zentralnervensystem psychosomatische Phänomene zur Folge hat.

 

 

ABBILDUNG 30: KURZFRISTIGE ASPEKTE DES HYPOGLYKÄMIE-SYNDROMS

 

Abbildung 6

 

Abbildung 30: Treten an einer oder mehreren Stellen im links abgebildeten Organsystem Fehler auf, führt das potentiell zu einem hypoglykämischen Blutzuckerverlauf. Daraus kann sich unabhängig voneinander sowohl eine nicht-affektive Symptomatik als auch eine affektive Symptomatik (Affektstörung/Depression) bzw. beides gleichzeitig entwickeln.
Die Ursachen der nicht-affektiven Symptomatik beruhen auf den Wirkungen von Cortisol, Adrenalin und Noradrenalin der Nebennieren außerhalb des Zentralnervensystems und/oder auf hypoglykämisch bedingten Störungen der die Körperfunktionen regelnden Hirnareale. Veränderungen von Cortisol, Adrenalin und/oder Noradrenalin wirken auch auf den Blutzuckerverlauf zurück, was mit dem gestrichelten schwarzen Pfeil nach unten angedeutet ist.
Affektive Probleme, zum Beispiel Symptome einer Depression, gehen demgegenüber unmittelbar auf Nervenaktivitätsstörungen im affektiven ZNS-Bereich zurück und beruhen somit ausschließlich auf der Problematik des niedrigen Glukosespiegels.
Es besteht jedoch auch die Möglichkeit, dass das Zentralnervensystem trotz eines hypoglykämischen Blutzuckerverlaufs weder affektive Symptome noch nicht-affektive Symptome provoziert oder nur einen von den beiden Symptomkomplexen. Daher muss es noch weitere Einflussfaktoren geben, die beispielsweise im Zustand der jeweiligen Hirnareale begründet sind. So könnten sich bei schon vorgeschädigten Hirnarealen Blutzuckerveränderungen schneller und/oder stärker bemerkbar machen. Menschen, bei denen diese Hirnareale in einem „Top-Zustand“ sind, würden demgegenüber bei niedrigem Blutzucker toleranter reagieren.
Depressive Verstimmungen und die Depression dürfen auch hier ‑ wie immer ‑ nicht verwechselt werden. Depressive Verstimmungen resultieren eventuell aus verschiedenen nicht-affektiven Symptomen, da die betreffende Person durch sie verunsichert wird oder sich ängstigt. Die zellphysiologischen Gründe dafür sind relativ leicht nachzuvollziehen. Da Affektstörungen und nicht-affektive Symptome gemeinsam auf die Unterzuckerungsproblematik zurückzuführen sind, demnach in einem korrelativen Zusammenhang stehen und selber keine Ursache-Wirkungs-Beziehunmg haben, können nicht-affektive Symptome daher keine Depression auslösen, möglicherweise jedoch depressive Verstimmungen.

 

 

 

Gegen die in Abbildung 30 dargestellten physiologischen Zusammenhänge zwischen einem hypoglykämischen Blutzuckerverlauf und einer komplexen affektiven bzw. nicht-affektiven Symptomatik könnte man nun einwenden:

 

  1. Das Gehirn selber bzw. der Organismus müsste über Notmechanismen verfügen, die immer für eine ausreichende Versorgung der Nervenzellen mit Glukose sorgen. Daher sind selbst kurz- bis mittelfristig zu geringe Blutzuckerwerte unerheblich und können weder für Affektstörungen noch für nicht-affektive Symptome verantwortlich sein.

  2. Bei der Regulierung des Blutzuckers spielen viele Substanzen eine Rolle, warum sollten nicht auch sie in der Lage sein, Affektstörungen zu provozieren anstelle des niedrigen Glukosewerts? Und wenn Punkt 1 zutrifft, dann wären vielleicht ausschließlich sie die Auslöser der Symptomatik.

 

 

Zunächst zum ersten Einwand, denn seit einigen Jahren wird tatsächlich an einer Theorie geforscht, die genau das behauptet und Selfish-Brain-Theorie genannt wird. Trifft sie zu, wäre die Diskussion über affektive Symptome bei Hypoglykämie überhaupt ganz überflüssig. Die Theorie besagt im Kern, dass sich das Gehirn ganz eigennützig verhält und immer dafür sorgt, Glukose zu bekommen ‑ auch auf Kosten der peripheren Organe. Die Theorie ist jedoch nicht bewiesen. Selbst bei Zuftreffen würde sie nichts darüber aussagen, ob der Glukoseanteil, den sich das Gehirn durch seinen Egoismus sichert, tatsächlich für eine 100prozentige Funktionsfähigkeit ausreicht oder nur eine Basisfunktion garantiert und was das für die Affekte bedeutet. Die Postulate der Selfish-Brain-Theorie nützen auch nichts bei einer Einschätzung, ob das Gehirn mit schwankenden Blutzuckerverläufen oder schnell sinkenden Werten zurechtkommt oder nicht.

 

Man kann sogar selbstbewusst die Ansicht vertreten, dass gerade die Realität affektiver Symptome in Verbindung mit einer Hypoglykämie die Selfish-Brain-Theorie widerlegt.

 

Der zweite Einwand zielt ab auf die Substanzen Cortisol, Adrenalin und Noradrenalin, die im Gehirn eine Rolle spielen könnten. Insulin und Glukagon können hier mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden. Mittlerweile verdichten sich zwar die Hinweise, dass Insulin im Gehirn nicht völlig bedeutungslos ist, jedoch sind Zusammenhänge mit Affekten so gut wie ausgeschlossen. Über Glukagon gibt es keinerlei Erkenntnisse in diese Richtung.

 

Das Cortisol der Nebennierenrinde ist zwar in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, jedoch sind kurzfristige Auswirkungen auf Affekte im Zusammenhang mit der Glukoseregulierung nicht bekannt und äußerst unwahrscheinlich.

 

Anders sieht es mit den langfristigen Wirkungen des Cortisols aus. Es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass ständig zu hohe Cortisolwerte das Zentralnervensystem schädigen, insbesondere affektrelevante Areale. Da ständig überhöhte Cortisolwerte meist die Folge eines Übermaßes negativen Stresses oder chronischer Entzündungen ist, also anderen externen Einflüssen unterliegen, gehört die Cortisolproblematik in einen späteren Abschnitt, bei dem Stressfolgen thematisiert werden. Dort werden auch mögliche Zusammenhänge mit ständigen Entgleisungen der Glukoseregulation erörtert (→ Abschnitt 4.11).

 

Die in den Nebennieren produzierten Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin sind demgegenüber nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, demnach können sie im Gehirn keine direkten Wirkungen entfalten. Wenn diese beiden Substanzen im Zusammenhang mit dem Zentralnervensystem genannt werden, dann immer in ihrer Rolle als Neurotransmitter, die in den Neuronen selbst synthestisiert werden. Es wäre fatal, wenn Adrenalin und/oder Noradrenalin aus den Nebennieren hier dazwischenfunken würden. Allerdings muss die Blut-Hirn-Schranke dazu intakt sein.

 

Resultate: Das Sezernieren der Nebennierenhormone Cortisol, Adrenalin und Noradrenalin bei Hypoglykämie kann kurzfristig eine reaktiv-affektive Symptomatik zur Folge haben, die sich in depressiven Verstimmungen und/oder reaktiven Ängsten äußert. Die Ursache dafür sind die hormonell ausgelösten nicht-affektiven Symptome, beispielsweise Übelkeit, Zittern oder Herzrasen etc., die zu einer massiven Verunsicherung des Patienten führen. Der kurzfristige Zusammenhang zwischen Hypoglykämie und affektiven Störungen ergibt sich demgegenüber aus einem absoluten und/oder relativen Glukosemangel und dessen negativen Auswirkungen auf das Zentralnervensystem, insbesondere auf dessen affektrelevante Areale. Dabei ist die Anfälligkeit gegenüber einer problematischen Glukoseversorgung umso höher, je schlechter der Zustand der affektrelevanten Hirnareale ist (→ Abschnitt 1.4 zum 3‑Stufen‑Modell).

 

 

Auswirkungen einer chronischen Hypoglykämie auf die affektive/nicht-affektive Symptomatik

 

Eine chronisch verlaufende nicht-diabetische Hypoglykämie hat zwangsläufig weitere, ungünstige Auswirkungen auf das gesamte zentrale Nervensystem. So besteht auf Dauer die Möglichkeit hirnorganischer Schäden durch ständige Unterzuckerungen, die sich auch in affektrelevanten Hirnarealen manifestieren.

 

 

 

ABBILDUNG 31: KURZ- UND LANGFRISTIGE ASPEKTE DES HYPOGLYKÄMIE-SYNDROMS

 

Abbildung 6

 

Abbildung 31: Eine chronische nicht-diabetische Hypoglykämie kann langfristige Schäden sowohl in den affektrelevanten als auch in den nicht-affektrelevanten Hirnarealen verursachen. Abbildung 31 entspricht Abbildung 30, jedoch ergänzt um die Darstellung dieser langfristigen Schäden.

 

 

 

 

Koinzidenzen und korrelative Zusammenhänge zwischen Hypoglykämie und Affektstörungen

 

Die Begriffe Koinzidenz und Korrelation werden zu Beginn des dritten Kapitels näher erläutert (→ Abschnitt 3.1). Koinzidenz bezeichnet die Zufälligkeit von Ereignissen, die zwar gleichzeitig oder hintereinander eintreten, zwischen denen jedoch keinerlei Zusammenhänge bestehen. Eine Korrelation deutet auf einen Zusammenhang zwischen zwei Ereignissen hin, die lediglich auf dieselbe Ursache zurückzuführen sind.

 

Koinzidenzen und Korrelationen können beim Hypoglykämie-Syndrom eine Rolle spielen, weil...

 

  1. ... Affektstörungen ohne „Umweg“ über die Hypoglykämie ausschließlich auf einen Teil regelkreisrelevanter dysfunktionaler Organe(‑systeme) zurückzuführen sein können, während ein anderer Teil regelkreisrelevanter dysfunktionaler Organe(‑systeme) ausschließlich die parallel bestehende Hypoglykämie verantwortet.

    In diesem Falle besteht zwischen den Affektstörungen und der Hypoglykämie überhaupt kein Zusammenhang, also eine Koinzidenz (→ Abbildung 32a).

    Das Gleiche gilt auch für das Verhältnis von Affektstörungen und der auf Hypoglykämie beruhenden nicht-affektiven Symptomatik.


  2. ... Affektstörungen potentiell auch ausschließlich auf nicht-regelkreisrelevante dysfunktionale Organe(‑systeme) zurückzuführen sein können und damit überhaupt kein Zusammenhang mit einer parallel bestehenden Hypoglykämie besteht.

    Das betrifft vor allem bestmmte Areale des zentralen Nervensystems, beispielsweise das Assoziationsareal der Großhirnrinde, Gyrus cinguli, Hippocampus/Fornix, Amygdala, Thalamus, Epiphyse oder das Mittelhirn. In diesem Falle besteht zwischen Affektstörungen und der Hypoglykämie ebenfalls eine Koinzidenz (→ Abbildung 32b).

    Das Gleiche gilt auch für das Verhältnis von Affektstörungen und der auf Hypoglykämie beruhenden nicht-affektiven Symptomatik.


  3. ... regelkreisrelevante Organe auch ohne den „Umweg“ über die Hypoglykämie Affektstörungen auszulösen vermögen, gleichzeitig aber auch nicht mehr für eine korrekte Regelung des Glukosespiegels sorgen können.

    Folgendes Szenario soll als Beispiel dienen: Ein dysfunktionales Hypothalamus-Hypophysen-System (→ Abschnitt 1.3.1) und/oder eine Schilddrüsenunterfunktion führen auf direktem Wege zu Affektstörungen. Eine parallel auftretende Hypoglykämie, die ebenfalls auf die Dysfunktionalität dieser Systeme zurückzuführen ist, muss aber nicht zwangsläufig Affektstörungen auslösen. Affektstörungen und Hypoglykämie stehen in diesem Fall in einem korrelativen Verhältnis zueinander, denn sie beruhen lediglich beide auf der gleichen Ursache, nämlich denselben pathologisch veränderten Organsystemen.

    Das Gleiche gilt auch für das Verhältnis von Affektstörungen und der auf Hypoglykämie beruhenden nicht-affektiven Symptomatik.

 

Die Abbildungen 32a und 32b zeigen anschaulich die zwei Szenarien einer Koinzidenz zwischen Hypoglykämie und Affektstörungen bzw. zwischen der auf Hypoglykämie beruhenden nicht-affektiven Symptomatik und Affektstörungen.

 

 

ABBILDUNGEN 32 A/B: KOINZIDENZEN ZWISCHEN HYPOGLYKÄMIE UND AFFEKTSTÖRUNGEN

 

Abbildung 6

 

 

Abbildungen 32a und 32b: In beiden Abbildungen sind Affektstörungen und Hypoglykämie koinzident, das heißt sie haben ursächlich nichts miteinander zu tun, und es gibt weder einen korrelativen und schon gar keinen kausalen Zusammenhang. Daher sind auch Affektstörungen und die nicht-affektive Symptomatik koinzident. Dabei sind zwei Szenarien zu unterscheiden. In Abbildung 32a oben resultieren die Affektstörung und der hypoglykämische Blutzuckerverlauf jeweils aus Störungen verschiedener Bereiche des Glukose-Regelsysstems. In Abbildung 32b sind ausschließlich regelsystemunabhängige Bereiche des Körpers für die Affektstörung verantwortlich, während die parallele Hypoglykämie durch Insuffizienz bzw. Dysfunktionalität des Regelsystems ausgelöst wird.

 

 

 

Abbildung 33 stellt korrelative Zusammenhänge zwischen einer Hypoglykämie und Affektstörungen bzw. zwischen der auf Hypoglykämie beruhenden nicht-affektiven Symptomatik und Affektstörungen dar.

 

 

ABBILDUNG 33: KORRELATION ZWISCHEN HYPOGLYKÄMIE UND AFFEKTSTÖRUNGEN

 

Abbildung 6

 

Abbildung 33: Eine Korrelation zwischen Hypoglykämie und Affektstörungen bzw. nicht-affektiver Symptomatik beruht auf deren paralleler Mitverursachung durch das Organsystem Hypothalamus-Hypophyse-Schilddrüse. Dazu kann sich zusätzlich noch eine Kausalbeziehung zwischen Affektstörungen und regelkreisfremden Organen gesellen, was durch die rot gestrichelte Linie angedeutet ist, an den Beziehungen aber nichts ändert.

 

 

 

 

Schlussfolgerungen aufgrund der komplexen Ursachen-Wirkungs-Zusammenhänge

 

Über die oben geschilderten Zusammenhänge hinaus ist zu beachten, dass die Realität (leider) noch wesentlich komplexer ist, denn es muss hier jedes Regelkreisorgan einzeln bewertet werden und die verschiedenen Beziehungen sind in einem Gesamtzusammenhang zu sehen, während die in den Abbildungen 30 bis 33 gezeigten Modelle mehrere Szenarien unabhängig voneinander darstellen.

 

Es ergibt sich somit ein Mix aus kurzfristigen, langfristigen, kausalen oder korrelativen Zusammenhängen und darüber hinaus noch die Möglichkeit einer Koinzidenz bei einer größeren Zahl von beteiligten Organen bzw. Organsystemen.

 

Die sich daraus ergebenden Probleme machen die Diagnose des (nicht-diabetischen) Hypoglykämie-Syndroms zu einer höchst anspruchsvollen Angelegenheit.

 

 

 

4.8.8 Qualitäten und Schweregrade affektiver Symptome bei nicht-diabetischer Hypoglykämie

 

Zunächst eine Übersicht über Affekt- und Antriebsprobleme und ihre verschiedene Schweregrade, die beim Hypoglykämie-Syndrom beobachtet werden (→ ausführliche Aufzählung in Abschnitt 4.8.3):

 

 

 

Um die Darstellung nicht zu verkomplizieren, wird ein kausaler Zusammenhang zwischen der Hypoglykämie und Affektstörungen unterstellt.

 

Bezüglich der Qualität, also der Frage, warum welche verschiedenen Affektstörungen auftreten, soll hier auf das erste Kapitel verwiesen werden. Danach hängt die Art der Symptome von der Sensibilität bzw. Funktionalität einzelner affektrelevanter Hirnareale ab, die jeweils für unterschiedliche Ausprägungen von Affektivität zuständig sind (→ Abschnitt 1.3.2).

 

Für die Erklärung der Symptomstärke liegt die Vermutung nahe, dass diese mit der Stärke der Glukosespiegelentgleisungen steigt: Je ungünstiger der Glukosekurvenlauf, desto stärker die Symptomatik.

 

Der Schweregrad einer Affektstörung ist demnach abhängig von bestimmten Charakteristika der Blutzuckerverlaufskurve, also der Sinkgeschwindigkeit nach dem Höchststand, der Tiefe des Glukosewertes bzw. der Dauer seines Tiefstands und der Intensität, Anzahl und Dauer von Kurvenverlaufsschwankungen. Eine schnelle Sinkgeschwindigkeit oder Kurvenverlaufsschwankungen betreffen damit auch Diabetiker, denn die ursprüngliche Höhe des Glukosewertes hat keine Bedeutung.

 

Da der Blutzuckerkurvenverlauf vom Zustand der Regelsysteme und der Nahrungsaufnahme abhängt, entscheiden diese beiden Kriterein mit tendenziell über die Stärke der Affektstörungen.

 

Ein weiteres die Symptomstärke bestimmendes Kriterium ist der Zustand affektrelevanter Hirnareale. Diese spielen zum Teil auch bei der Steuerung des Blutzuckers eine Rolle.

 

Somit ist der Schweregrad einer affektiven Symptomatik potentiell abhängig von...

 

  1. ... dem Allgemeinzustand der Regelsysteme.

    Je stärker die Insuffizienz innerhalb des Regelsystems, desto stärker die affektive Symptomatik.


  2. ... der Funktion bzw. Stellung beteiligter Organe bzw. Organsysteme im Regelkreis.

    Diejenigen Organe bzw. Organsysteme, die ganz oben in der Hierarchie stehen und/oder bei der Regulierung der Nahrungsglukose dominieren, haben im Falle von Dysfunktionalität tendenziell einen höheren Einfluss auf die Stärke der Symptomatik.

    An erster Stelle ist das Hypothalamus-Hypophysen-System zu nennen, das als „oberster Wächter“ der Blutzuckerkonzentration sämtliche Regelkreise maßgeblich beeinflusst. Darüber hinaus spielt dieses Organsystem bei Affektstörungen auch eine direkte Rolle.

    An zweiter Stelle ist der Zustand der Langerhanszellen entscheidend, denn sie tragen eine Hauptverantwortung für die unmittelbare Regulierung der Nahrungsglukose.

    Die stressrelevanten Regelsysteme rangieren nach dieser Sichtweise erst an dritter Stelle.


  3. ... der Art und Weise der Nahrungsaufnahme.

    Hier spielt die Aufnahme von Kohlenhydraten die entscheidende Rolle. Je kurzkettiger diese sind, desto stärker können sich die affektiven Symptome bemerkbar machen. Das bedeutet: Zellulose = keine Auswirkungen, Stärke = tendenziell schwache Auswirkungen, Zweifach- und Einfachzucker = tendenziell mittlere bis starke Auswirkungen.

    Auch die auf einmal aufgenommene Kohlenhydratmenge ist entscheidend. Eine große Menge, aufgenommen in kurzer Zeit, ist eher mit stärkeren Symptomen verbunden gegenüber einer Aufnahme geringerer Mengen. Qualitativ hochwertige Vollkornprodukte führen tendenziell ebenfalls zu geringeren Symptomen gegenüber Weißmehlprodukten.


  4. ... dem allgemeinen Zustand affektrelevanter Hirnareale.

    Die affektiven Hirnareale müssen generell für die kurzfristigen Glukoseprobleme empfänglich sein, was schon auf eine gewisse Instabilität hinweist. Bei einer Vorschädigung der affektrelevanten Hirnareale besteht die Gefahr einer stärkeren Symptomatik bzw. die Verschärfung einer schon bestehenden Symptomatik durch die Hypoglykämie.


  5. ... der Erkrankungsdauer.

    Je dauerhafter Hypoglykämien das Nervensystem belasten, desto höher ist die Gefahr zusätzlicher Schädigungen des Nervensystems und desto stärker werden sich affektive Symptome tendenziell bemerkbar machen.

 

 

 

 

4.8.9 Die nicht-diabetische Hypoglykämie in Empirie und Erfahrungsheilkunde

 

Von der Möglichkeit hypoglykämischer Blutzuckerwerte, die nichts mit einem Diabetes mellitus zu tun haben, weiß man spätestens seit dem Jahre 1924. In diesem Jahr berichtete ein englischer Arzt über seine Patientenerfahrungen in einer Fachzeitschrift.

 

Obwohl seither regelmäßig Schriften sowohl in Fachkreisen als auch in populärwissenschaftlichen Medien über das Thema erscheinen, ist bis heute noch keine Klassifzierung und Aufnahme der nicht-diabetischen Hypoglykämie in das ICD-10-Verzeichnis erfolgt. Es gibt zwar unter der Ziffer E16 einige Codes für Hypoglykämie, jedoch nur im Zusammenhang mit Pankreaserkrankungen.

 

Da wundert es niemanden, dass auch kaum Untersuchungen zu den Ursachen und generellen Auswirkungen der nicht-diabetischen Hypoglykämie betrieben werden. Obwohl die Tätigkeit des Gehirns wesentlich von seiner Glukoseversorgung mitbestimmt wird, interessiert sich die Forschung bis heute so gut wie nicht für dieses Thema.

 

Da hingegen diabetische Hypoglykämien aufgrund von Insulinfehldosierungen ein großes Problem in der Therapie gegen Diabetes mellitus darstellen, gibt es hierüber glücklicherweise eine Reihe von Forschungsergebnissen, deren Aussagen zum Teil auf die nicht-diabetische Hypoglykämie übertragbar sind.

 

Im Unterschied zum Diabetiker sind Dauer und Abfall der Glukosewerte bei nicht-diabetisch unterzuckerten Patienten im Durchschnitt zwar geringer, jedoch sind auch hier im Einzelfall vergleichbar starke Unterzuckerungen möglich. Darüber hinaus sind auch die langen Zeiträume zu berücksichtigen, bis eine derartige Problematik ‑ wenn überhaupt ‑ erkannt wird, so dass sich das negative Potential einer hohen Anzahl geringerer Glukosetiefstände im Laufe der Zeit zu einem hohen Gesamtschaden summieren kann.

 

 

Schriften und Forschungen über allgemeine Aspekte nicht-diabetischer Hypoglykämie

 

Bei der erwähnten ersten Veröffentlichung aus dem Jahre 1924 handelt es sich um einen Artikel des Birminghamer Arztes Seale Harris über verschiedene Fälle spontanen Hyperinsulinismus' von Nicht-Diabetikern.

 

Bei den aufgetretenen Symptomen handelte es sich jedoch ausnahmslos um nicht-affektive Auffälligkeiten, beispielsweise Heißhungerattacken, Nervosität, Erschöpfung oder Zittern, über Stimmungsveränderungen wurde nichts berichtet. Harris stellte schon damals fest, dass Blutzuckerwerte unterhalb von 70 mg/dl problematisch sind: „It therefore seemed probable that, since hypoglycemia is the result of hyperinsulinemia, a study of the blood sugar in patients who have symtoms of hyerinsulinism should show readings of below 0.007 (70 mg. per hundred cubic centimeters of blood).“ (Quelle: Seale Harris M. D., Hyperinsulinism and disinsulinism, Journal of the American Medical Association 1924, Vol. 83, S. 729 ‑ 733, http://jama.jamanetwork.com/...).

 

Der österreichische Neurologe Josef Wilder veröffentlichte im März 1930 in der Deutschen Zeitschrift für Nervenheilkunde einen umfangreichen Fachartikel. Seinen Beitrag leitete er folgendermaßen ein: „Das Verständnis vorstehender Ausführungen hat eine Voraussetzung: die Kenntnis derjenigen Zustandsbilder, die im Gefolge der artefiziellen (Insulin‑) und der sogenannten spontanen Hypoglykämie auftreten können und welche, obwohl fast zur Gänze auf dem Gebiet des Nervensystems und der Psyche sich abspielend und von höchstem Interesse für das Fach der Nervenheilkunde, bisher noch nicht Allgemeingut der Neurologen geworden sind.“ (Quelle: Dr. Josef Wilder, Nervenheilanstalt Maria‑Theresienschlössel, Wien, Ein neues hypophysäres Krankheitsbild: Die hypophysäre Spontanhypoglykämie, Deutsche Zeitschrift für Nervenheilkunde, März 1930, Nr. 112, Ausgabe 4 ‑ 6, S. 192 ‑ 250, http://thirdworld.nl/...).

 

Man muss sich bewusst machen, dass dieser Fachartikel vor mehr als 80 Jahren im deutschsprachigen Raum erschien. Wilder vermutete nicht nur Zusammenhänge zwischen Hypoglykämie und zentralnervösen Steuerungsproblematiken bzw. psychischen Auffälligkeiten, er kritisierte auch schon damals, dass die Spontanhypoglykämie kaum Aufmerksamkeit von Seiten der Nervenheilkundlern erhält, woran sich bis heute fast nichts geändert hat.

 

In den 1950er Jahren beschäftige sich unter anderem der hochangesehene amerikanische Endokrinologe J. W. Conn mit der nicht-diabetischen Hypoglykämie, was zwar sehr erfreulich war, jedoch senkte er aus unerklärlichen Gründen den bis dahin üblichen Grenzwert bedauerlicherweise auf 40 mg/dl. Conns hohe Reputation hat dann dazu geführt, dass dieser Wert ungeprüft fast überall übernommen wurde und der höhere, von Harris gemessene Wert in Vergessenheit geriet mit unüberschaubar negativen Folgen in der Diagnostik, denn von diesem Zeitpunkt an fielen die meisten Betroffenen durch das Raster und eine nicht-diabetische Hypoglykämie wurde bei Patienten mit einem Wert über 40 mg/dl nicht mehr in Betracht gezogen. Auch das trug zur weiteren Marginalisierung der Erkrankung bei (→ ergänzend nochmals Abschnitt 4.8.2 über die Grenzwertproblematik und die Whipple-Trias).

 

Einige Mediziner waren trotzdem immer noch überzeugt, dass auch wesentlich höhere Werte relevant sind. So bezeichnet der Internist Erich Grafe in der 1958 bei Springer erschienenen zweiten Auflage seines Standardwerks „Ernährungs- und Stoffwechselkrankeiten und ihre Behandlung“ sogar schon Werte unter 80 mg/dl als verdächtig: „(...) In weit selteneren Fällen kann es aber auch zu einer Überfunktion der Inselzellen kommen, zu einer Hypoglykämie. Wir sprechen von einer solchen dann, wenn die Blutzuckerwerte unter 80 mg‑% absinken.“.

 

Darüber hinaus wiesen mehrere Fachleute nach, dass Conns Wert zu niedrig ist (Quellen: Sidney Portis, Maximilian Fabrycant, Stephan Gyland, Harry M. Salzer, M. Buehler, Hinweis aus: Michael Martin, Das Hypoglykämie-Syndrom, Ralf Reglin Verlag, 1. Auflage, Köln 1996, Seite 9 f.).

 

Doch Conns falscher und zu niedriger Grenzwert fand scheinbar mehr Beachtung. Der aktuelle, offizielle und häufig zitierte ebenfalls zu niedrige Wert von 50 mg/dl ist wahrscheinlich auf Conn zurückzuführen (→ ergänzend Abschnitt 4.8.2 über die Grenzwertproblematik und die Whipple-Trias).

 

Über die Erkenntnis des höheren Grenzwertes hinaus nennt Erich Grafe in seinem Werk schon sehr differenziert verschiedene Ursachenkategorien: physiologische Gründe, Unterernährung, Erkrankungen der Leber, des Pankreas und des Magens, innersekretorische Störungen, Nervenleiden und exogene Gründe für die Entstehung einer nicht-diabetischen Hypoglykämie.

 

Erich Grafes oben zitierter Einschätzung, dass diese Fälle eher selten sind, muss jedoch widersprochen werden. So schrieb der Internist Friedrich Meythaler schon 1944, dass der Anteil von Menschen mit Problemen aufgrund nicht-diabetischer Hypoglykämie, die auch er als Spontanhypoglykämie bezeichnet, sehr viel höher ist: „Mit Recht wird so die zu bejahende Frage aufgeworfen, ob nicht hypoglykämische Zustände vielleicht häufiger, als man gemeiniglich annimmt, vorkommen. Wie schon aus der beigegebenen dispositionellen Übersicht hervorgeht, gibt es tatsächlich zahlreiche ursächliche Momente für hypoglykämische Zustände. Sehr viel nichterkannte Hypoglykämien sind als Begleitsymptome physiologischer Umstellung des Organismus aufzufassen, (...)“ (Quelle: Direktor Prof. Dr. F. Meythaler, Medizinische Poliklinik Erlangen, Über Spontanhypoglykämie, Deutsche Medizinische Wochenschrift Nr. 5/6, Februar 1944, https://www.thieme-connect.com/...).

 

1966 ließ Meythaler verlauten, dass er den Anteil der Bevölkerung mit Spontanhypoglykämie auf ca. 15% schätzt (Quelle: Meythaler, Der hypoglykämische Symptomenkomplex im Straßenverkehr, Therapie der Gegenwart 105, 810/1966).

 

 

Forschungen und Studien über Zusammenhänge zwischen Hypoglykämie und Nervenschädigungen

 

In der Wissenschaft bzw. Diabetologie wird seit der Entdeckung des Insulins diskutiert, ob, wie und wo eine diabetische Hypoglykämie im Laufe der Zeit Nervenschäden verursachen kann. Dann würde die Hypoglykämie langfristig andere Nervenerkrankungen triggern und unter anderem auch eine Affektstörung überhaupt erst auslösen oder verstärken, wenn durch sie affektrelevante Hirnareale geschädigt werden. Das würde die hier vertretenen Thesen (→ Abschnitt 4.8.8) stützen und unter anderem die dort gemachte Vermutung stärken, dass sich affektive Symptome im Laufe der Zeit potentiell intensivieren.

 

In mehreren Untersuchungen diabetischer Hypoglykämien wurden Nervenaktivitätsveränderungen festgestellt: „Eine akute Hypoglykämie führt im EEG zu einer allgemeinen Verlangsamung mit Abnahme von Alpha-Aktivität und Zunahme niedrigfrequenter Aktivität in Form von Theta- und Delta-Wellen (...).“ (Quelle: Claudia Runde, Schwere Hypoglykämien bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1: Einfluß auf die körperliche und psychomentale Entwicklung, Medizinisches Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Gießen 2001, http://bibd.uni-giessen.de/...).

 

Ob bzw. wie sich diese nach einer bestimmten Zeit verstärken und/oder chronifizieren, hängt von mehreren Faktoren ab, wahrscheinlich insbesondere von der Dauer der Erkrankung und der Tiefe des Glukoseabfalls. Daraus könnten dann auch Schäden resultieren, die denen der Stufen 2 und 3 entsprechen (→ 3‑Stufen‑Modell in Abschnitt 1.4) und mit einem Abbau von Neuronenverbindungen und Zelltod verbunden sind. Es ist durchaus wahrscheinlich, dass ein über mehrere Jahre bestehendes und unbehandeltes Hypoglykämie-Syndrom derartig gravierende Folgen hat.

 

Zu diesem Thema führt Michael Martin aus: „Rezidivierender Glucosemangel führt zu Summationseffekten insbesondere auch im Bereich der Gehirnfunktion. Es kommt zu Wesensveränderungen, zu einer Einschränkung intellektueller Fähigkeiten, zu einer allgemeinen Verlangsamung. Somit kann sich ein irreversibles organisches Psychosyndrom entwickeln. Neurologische Krankheitsbilder wie Lähmungserscheinungen und sogar bestimmte Formen des Muskelschwunds (spinale Muskelatrophien) können als Folge ständiger Unterzuckerungszustände auftreten. Solche Komplikationen sind in der Regel bei schweren rezidivierenden Hypoglykämien zu erwarten.“ (Quelle: Michael Martin, Das Hypoglykämie-Syndrom, Ralf Reglin Verlag, 1. Auflage, Köln 1996).

 

Verschiedene Untersuchungen kommen zu dem Ergebnis, dass Hypoglykämien mit größeren ZNS‑Schäden einhergehen.

 

Eine Langzstudie mit 16.667 älteren Diabetes‑2‑Patienten aus Kalifornien/USA, die zwischen 1980 und 2007 durchgeführt wurde, bestätigte eine Erhöhung der Demenzrate bei Patienten, die unter mindestens einer schweren Hypoglykämie gelitten hatten. (Quelle: Rachel A. Whitmer et al., Hypoglycemic Episodes and Risk of Dementia in Older Patients With Type 2 Diabetes Mellitus, Division of Research, Section and Prevention, Kaiser Permanente Medical Center, Oakland/California, Departments of Psychiatry, Neurology and Epidemiology, University of California, San Francisco, http://jama.jamanetwork.com/...).

 

Über die Auswirkungen von Hypoglykämien geringerer Stärke konnte die Untersuchung von Whitmer et al. leider keine Aussage machen. Nichtsdestotrotz haben Diabetiker im Laufe ihres Lebens mit einer hohen Anzahl geringerer Hypoglykämien zu kämpfen. Es wird geschätzt, dass Typ‑1‑Diabetiker im Schnitt 1.000 leichtere Hypoglykämien bewältigen müssen. Diese Anzahl ist bei den Typ‑2‑Diabetikern zwar geringer, aber deswegen nicht weniger gefährlich.

 

Beim Thema Nervenschädigung durch Unterzuckerungen ist auch die Kausalkettenproblematik zu berücksichtigen, denn Schäden analog der Stufen 2 und insbesondere 3 des 3‑Stufen‑Modells müssen nicht oder nicht nur unmittelbar auf einem Glukosemangel beruhen, vielmehr könnte der Glukosemangel wiederum andere, sich ebenfalls ungünstig auswirkende Prozesse auslösen, die dann zu Hirnschäden führen (→ Abbildung 31).

 

Auf Zusammenhänge zwischen Hypoglykämie und Gehirnschäden bei Diabetes mellitus Typ 1 wird in der schon oben zitierten Untersuchung Claudia Rundes von der Universität Gießen hingewiesen. Es werden dort mehrere Studien mit positiven Ergebnissen zitiert.

 

So konnten in verschiedenen Tierexperimenten mit Ratten Hirnatrophien bzw. Zellnekrosen nachgewiesen werden, wenn die Tiere zuvor schweren Hypoglykämien ausgesetzt wurden. Die Form der Nekrosen wurden mikroskopisch auch von solchen unterschieden, die durch Ischämie bzw. Anoxie, das heißt Durchblutungsstörungen oder Sauerstoffmangel, ausgelöst wurden, was auf Unterschiede in der Pathogenese hinweist. Die Schädigungen beruhten hier wahrscheinlich nicht nur auf niedrigen Blutzuckerwerten, sondern primär auf der Isoelektrizität im EEG.

 

Interessant ist, dass bei den Tieren bestimmte Hirnregionen in besonderem Maße betroffen waren. Neben dem Cortex waren das die Hippocampi und der Nucleus caudatus gemeinsam mit dem Putanem, die zusammen das Corpus striatum der Stammganglien bilden. Beide Hirnregionen haben für die Entstehung von Affekten eine große Bedeutung (→ Abschnitt 1.3.2).

 

Die Sensibiltät der Hippocampi auf Unterzuckerungen ist in der Medizin aber nichts Neues. So führt Thorsten Süß in seiner Disseration aus: „Der amerikanische Neuropathologe Arthur Weil war einer der wenigen Forscher jener Zeit, der nach Experimenten an Kaninchen das größte Ausmaß der Schädigung im Hippokampus (besonders im Gyrus dentatus) vermutete (Weil et al. 1938).“ (Quelle: Thorsten Süß, Zusammenhänge zwischen kognitiven Defiziten und rezidivierenden Hyperinsulinämien mit konsekutiven, moderaten Hypoglykämien bei Typ-1-Diabetikern mit intensivierter Insulintherapie, 2008, Neurologische Klinik des Zentrums Neurologische Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover, https://www.deutsche-digitale-bibliothek.de/...).

 

Das führt nun von den Tierversuchen zu Untersuchungen an Menschen, denn dort zeigten die gleichen Areale ebenfalls Zellschädigungen nach einem hypoglykämischen Koma bzw. mehreren Komata (Quelle für alle folgenden Beispiele dieses Unterabschnitts: Claudia Runde, Gießen 2001, wie oben).

 

Bei nach Hypoglykämie Verstorbenen fand man Nekrosen auch in den Hirnarealen Hirnstamm, Thalamus und Kleinhirn, die jedoch nicht eindeutig den Hypoglykämien zugeordnet werden konnten. Das Mittelhirn als oberer Teil des Hirnstamms und der Thalamus als Teil des Zwischenhirns sind beide affektrelevant, das Kleinhirn jedoch nicht.

 

In anderen Untersuchungen wurden bei erwachsenen Typ-1-Diabetikern Cortex‑Atrophien festgestellt, bei Kindern Hemiparesen und Aphasien, was auf Hirnschädigungen hinweist.

 

Als Primärursache werden auch Krampfanfälle diskutiert, die häufig mit Hypoglykämien einhergehen, und hypoglykämie-bedingte kardiorespiratorische Ursachen, beispielsweise aufgrund von Fehlatmung.

 

Durch eine Forschungsarbeit fand man heraus, dass Zellschädigungen bei Hypoglykämie auch toxischen Ursprungs sein können, was nochmals die in Abbildung 31 dargestellte These stützt: „Der pathogenetische Mechanismus der Zellschädigung bei schweren Hypoglykämien beruht auf der Bildung von Excitotoxinen, also Neurotoxinen mit excitatorischen Eigenschaften (...), die als Aspartat und Glutamat identifiziert wurden. Diese Aminosäuren werden bei einer Hypoglykämie vermehrt gebildet. Sie stimulieren NMDA-Rezeptoren der Neuronen (...), was zu einer verlängerten Zell-Depolarisation und zu einem Calcium-Einstrom in die Zelle führt. Es erfolgt eine Aktivierung von Lipasen und Proteasen und schließlich eine Zellschädigung (...).“.

 

 

Berichte und Studien über Zusammenhänge zwischen Hypoglykämie und Affektstörungen

 

Ängste und Depressionen als Teil des Hypoglykämie-Syndroms wurden schon relativ früh geschildert. Darauf verweist der Neurologe Josef Wilder in seinem schon oben zitierten Fachartikel vom März 1930. Obwohl er bei seinen Patienten selbst keine affektive Symptomatik bemerkte, schrieb er: „Vom affektiven Standpunkt möchten wir erwähnen, daß wir die häufig geschilderte Angst und Depression bei unseren Fällen nicht ausgeprägt fanden (Sendrail c. s. SH, Finney c. s. SH, Lichtwitz IH, Grevenstuk c. s. IH, Fletcher c. s. IH).“ (Quelle: Dr. Josef Wilder, Nervenheilanstalt Maria‑Theresienschlössel, Wien, Ein neues hypophysäres Krankheitsbild: Die hypophysäre Spontanhypoglykämie, Deutsche Zeitschrift für Nervenheilkunde, März 1930, Nr. 112, Ausabe 4 ‑ 6, S. 192 ‑ 250, http://thirdworld.nl/...). Es ist bei Wilders Hinweisen jedoch nicht klar, ob die Beschreibungen depressive Verstimmungen oder eine echte Depression betreffen.

 

Der ebenfalls schon zitierte Internist Friedrich Meythaler beschrieb 1941 einen Fall von Spontanhyopglykämie und affektiven Symptomen bei einer 46-jährigen Patientin mit einer Hypophysenerkrankung und erörterte verschiedene Möglichkeiten kausaler Zusammenhänge, ohne sich auf eine bestimmte Sichtweise festzulegen: „Auch die psychischen Symptome der Patientin im anfallsfreien Stadium, die als Senkung des allgemeinen psychischen Energieniveaus im Sinne des Stertzschen Hypophysenzwischenhirnsyndroms bezeichnet werden können, eine gewisse Einengung des Gefühlslebens, ihre heitere Verstimmung bei flacher Euphorie ‑ die tiefen Blutzuckerwerte sind ihr immer schon vom Gesicht abzulesen ‑, die auffallende Kritik- und Gedächtnisschwäche, die Neigung zur Ideenflucht, der gesteigerte Rededrang bei gleichzeitigem Mangel an Konzentrationsvermögen, lassen sich vielleicht als hypophysär-mesenzephal auffassen. Dabei muß die Frage offenbleiben, ob die Hypophysenzwischenhirnläsion die Folge des primären Funktionsausfalls des Hypophysenvorderlappens und der damit verbundenen Störung der hormonalen Korrelation zwischen Hypophysenzwischenhirn und endokrinem System ist, oder ob auch und wieweit sekundär durch die Hypoglykämie erst gesetzte zentrale Veränderungen (Bodechtel) an der Entstehung der Hypophysenzwischenhirnläsion beteiligt sind.“ (Quelle: Prof. Friedrich Meythaler, Spontanhypoglykämie und Hypophyse, Deutsche Medizinische Wochenschrift, 16. April 1941, S. 433 - 437, https://www.thieme-connect.com/...).

 

Eine Tierversuchsstudie aus dem Jahre 2012 untersuchte mit einer Depression vergleichbares Verhalten von Mäusen unter dem Einfluss einer Hypoglykämie (Quelle: Min Jung Park et al., Acute hypoglycemia causes depressvie-like behaviors in mice, Metabolism, 2/2012, 61 (2), S. 229 - 236, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...). Die Glukosewerte der Tiere wurden nach mehrstündigem Fasten und einer Insulininjektion für 45 Minuten auf 50 mg/dl abgesenkt, um sie danach innerhalb von etwa 2 Stunden wieder auf den Normalwert steigen zu lassen. Die Mäuse zeigten selbst 24 Stunden nach Abklingen der Hypoglykämie eine depressive Symptomatik, beispielsweise Unbeweglichkeit. Nach 48 Stunden waren alle Symptome verschwunden. Da ein Zusammenhang mit Adrenalin bzw. Noradrenalin vermutet wird, kann es sich jedoch nicht um eine Symptomatik handeln, die mit Affektstörungen bei Menschen vergleichbar ist, denn die beiden peripher sezernierten Substanzen der Nebennieren haben keine Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (→ Abschnitt 4.8.7 zur Kausalität der Affektstörungen bei Hypoglykämie). Es ist auch überaus unklar, inwieweit Ergebnisse von Tierversuchen, bei denen Affektstörungen Untersuchungsgegenstände sind, auf Menschen übertragen werden können.

 

Die Studie von M. J. Park und ihrem Team wird eingeleitet mit den Worten: „Reports in humans advocate a link between hypoglycemia and altered mood. Such observations, however, have not been mechanistically explored. (...)“, aus denen man Kritik darüber herauslesen kann, dass die Forschung an den Zusammenhängen zwischen einer Hypoglykämie und affektiven Erkrankungen so wenig interessiert ist.

 

Verschiedene erfahrungsmedizinische Kasuistiken nicht-diabetischer Hypoglykämien findet man in diversen Veröffentlichungen. Es soll hier auf die Bücher des amerikanischen Arztes Harvey M. Ross, einem Pionier auf diesem Gebiet, verwiesen werden. Im deutschsprachigen Raum ist das Buch von Michael Martin lesenswert, aus dem hier schon zitiert wurde (→ Links & Downloads).

 

Dass ein Diabetes mellitus häufig mit einer Depression einhergeht, weiß man sowohl aus der Erfahrungsmedizin als auch aufgrund von Studien. Eine Meta-Analyse von 20 Einzelstudien aus dem Jahre 2001 ergab folgende Prävalenzen der Diabetikergruppen gegenüber den Kontrollgruppen: Typ‑1‑Diabetiker 21,7% : 8,6%, Typ‑2‑Diabetiker 16,5% : 6,4%, gesamt 20,5% : 11,4%. Unter Diabetikern ist die Depression danach etwa doppelt so häufig verbreitet wie unter Nicht-Diabetikern (Quelle: Ryan J. Anderson, Kenneth E. Freedland et al., The Prevalence of Comorbid Depression in Adults With Diabetes: A meta‑analysis, Diabetes Care, 6/2001, 24 (6), S. 1069 ‑ 1078, http://care.diabetesjournals.org/...).

 

Zwar kann aus den Ergebnissen derartiger Studien keine eindeutige Kausalbeziehung abgeleitet werden, jedoch liegt die Vermutung nahe, dass ein Diabetes mellitus verschiedene Risikofaktoren in sich birgt und damit die Entstehung einer Depression wahrscheinlicher macht ‑ und ein Risikofaktor ist eben die Hypoglykämie.

 

 

Exkurs: Andere Ansichten über Zusammenhänge zwischen Hypoglykämie und Affektstörungen

 

Wayne J. Katon, ein populärer, 2015 verstorbener US‑amerikanischer Psychiater, veröffentlichte im Jahre 2013 mit seinem Team die Ergebnisse einer Studie, die Zusammenhänge zwischen einer Depression und dem erhöhten Risiko schwerer Hypoglykämien feststellte (Quelle: W. J. Katon, B. A. Young et al., Association of Depression With Increased Risk of Severe Hypoglycemic Episodes in Patients With Diabetes, Annals of Family Medicine, 11/3, May/June 2013, Leawood/Kansas, USA, 2013, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...). Katons Interpretation ist im Zusammenhang mit den hier erörterten Kausalitäten, Korrelationen und Koinzidenzen jedoch verblüffend, denn er drehte den Spieß sozusagen um. Für Katon gab es zwei plausible Erklärungen für die Ergebnisse:

 

  1. Die Depression hat neurobiologische Veränderungen zur Folge, die mit starken Schwankungen im Glukosespiegel einhergehen und die Insulintherapie und das Vermeiden von Hypoglykämien erschweren.

  2. Die Depression belastet Diabetiker so stark, dass sie ihre Insulintherapie nicht mehr vorschriftsgemäß durchzuführen in der Lage sind, und es häufiger zu Entgleisungen des Glukosespiegels kommt.

 

 

Die zweite Erklärung ist durchaus realistisch, denn derartige zusätzliche Wechselwirkungen zwischen Diabetes und einer Depression sind leicht nachzuvollziehen. Ein solcher Kausalzusammenhang wäre mit einem entsprechenden Studien-Design relativ sicher zu klären. Die Befragung einer ausreichend großen Gruppe ist hier ein mögliche Vorgehensweise.

 

Die erste Erklärung unterscheidet sich jedoch von den hier vertretenen Annahmen. Sie beschreibt ein theoretisch mögliches Szenario, aber ist es auch plausibel, dass eine Depression selbst neurobiologische Veränderungen provoziert, die bei Diabetikern häufiger in einer Hypoglykämie enden?

 

Katon zeigt mit seiner Aussage, dass sich viele Mediziner immer noch nicht damit anfreunden können, eine Depression als das Ergebnis pathologischer Vorgänge im Nervensystem zu sehen und lieber einen umgekehrten Kausalzusammenhang konstruieren.

 

Zwar ist es ein Fortschritt, wenn Katon einen Zusammenhang zwischen einem stark schwankenden Glukosespiegel und neurobiologischen Veränderungen sieht, denn das stimmt auch mit einem Teil der hier beschriebenen Zusammenhänge überein. Jedoch klingt die Annahme, eine Depression löse diese neurobiologischen Veränderungen erst aus, aufgrund der hier erörterten Kontexte komplett absurd.

 

Würde man bei einem festgestellten Zusammenhang zwischen Alkoholismus und einer chronischen Lebererkrankung auch darauf schließen, dass die Lebererkrankung zum Alkoholismus geführt hat? Oder ist es nicht realistischer, anzunehmen, dass der Alkoholismus die Lebererkrankung verursacht hat?

 

 

 

4.8.10 Fazit: Hypoglykämie-Syndrom und Affektstörungen

 

Für das Gehirn sind Kohlenhydrate aus der Nahrung in Form von Glukose entscheidend für dessen Funktionsfähigkeit, denn nur durch den Abbau von Glukose sind Nervenzellen in der Lage, Energie zu gewinnen. Die Glukose erhält das Gehirn hauptsächlich durch die Nahrung über das Verdauungssytem (Dünndarm) und von dort über den Blutkreislauf. In Ausnahmefällen, beispielsweise bei intravenöser Ernährung, wird Glukose auch direkt in den Blutkreislauf abgegeben.

 

Der Glukosegehalt des Blutes wird durch mehrere körpereigene Regelsysteme kontrolliert und reguliert. Ziel dieser Systeme ist es, immer genug Glukose für die anstehenden Aufgaben zur Verfügung zu stellen ‑ unabhängig von den natürlichen Schwankungen der Nahrungszufuhr.

 

Bei der Bewertung von Glukosefehlversorgungen bei nicht-diabetischer Hypoglykämie sind aus diesen Gründen zwei Gesichtspunkte entscheidend:

 

  1. Das mit der Aufnahme von Kohlenhydraten verbundene Ernährungsverhalten.
  2. Die Tätigkeit der Blutzuckerregulationssysteme.

 

 

Kennzeichnend für das Ernährungsverhalten eines Menschen sind Menge und Struktur bzw. Wertigkeit der aufgenommenen Kohlenhydrate. Kennzeichnend für die Tätigkeit der verschiedenen Blutzuckerregulationssysteme sind deren Funktionstüchtigkeit, den Blutzuckerspiegel möglichst konstant zwischen Werten von 80 und 99 mg/dl zu halten.

 

Mit Menge sind sämtliche Kohlenhydrate gemeint, die ein Mensch sowohl mit einer Mahlzeit als auch über den Tag verteilt aufnimmt. Die Kohlenhydratstruktur bezeichnet die chemischen Unterschiede in der Länge von Glukoseketten, beispielsweise Stärke als Mehrfachzucker (synonym: komplexe Kohlenhydrate), Zweifachzucker und Einfachzucker. Die Wertigkeit der Kohlenhydrate wird durch deren industrielle Bearbeitung bestimmt, wobei beispielsweise das ballaststofffreie und mikronährstoffarme Weiß- bzw. Auszugsmehl als minderwertiger gegenüber dem ballaststoff- und mikronährstoffreichen Vollkornmehl gilt. Auch werden häufig Zweifach- und Einfachzucker in der Nahrung gegenüber den komplexen Kohlenhdydraten als minderwertiger eingestuft.

 

Auf fehlerhaft arbeitende Blutzuckerregulationssysteme bei nicht-diabetischer Hypoglykämie weisen Blutzuckerwerte hin, die sich unterhalb von 80 mg/dl bewegen, Schwankungen im Blutzuckerkurvenverlauf und insbesondere ein zu schneller Abfall der Blutzuckerkonzentration, nachdem der Spitzenwert erreicht ist.

 

Weiter zu beachten ist, dass Ernährungsverhalten und Blutzuckerregulationssystem in einem unmittelbaren Zusammenhang miteinander stehen, denn das Ernährungsverhalten wirkt unmittelbar auf die Regulationssysteme und umgekehrt.

 

Als belastend für das Regulationssystem werden folgende Ernährungsweisen eingestuft:

 

 

 

Grundsätzlich sollten intakte Blutzuckerregulationssysteme ‑ zumindest innerhalb eines bestimmten Rahmens ‑ jedoch in der Lage sein, ihre Aufgaben auch bei kurzfristig ungünstigem Ernährungsverhalten zu bewerkstelligen, so dass es hier zu keinerlei hypoglykämischen Blutzuckerfehlregulationen kommen sollte.

 

Ein ungünstiges Ernährungsverhalten ist daher weder eine ausreichende noch eine notwendige Bedingung für einen kurzfristig hypoglykämischen Blutzuckerverlauf, wenngleich die Hypoglykämie unter einem ungünstigen Ernährungsverhalten tendenziell stärker sein kann. Das schließt auch nicht aus, dass sich ein ständig ungünstiges Ernährungsverhalten langfristig negativ auf das Regulationssystem negativ auswirkt.

 

Die sich aus allem Genannten ergebenden Schlussfolgerungen sind für Einschätzung bzw. Interpretation einer nicht-diabetischen Hypoglykämie von großer Bedeutung:

  1. Ein hypoglykämischer Blutzuckerverlauf deutet unabhängig von der Ernährungsweise immer auf ein fehlerhaft arbeitendes Blutzuckerregulationssystem hin.

  2. Ein hypoglykämischer Blutzuckerverlauf ist daher auch bei einem weniger oder nicht belastendem Ernährungsverhalten möglich.


Das aktive Blutzuckerregulationssystem umfasst folgende Organe bzw Organsysteme:

 

 

Weitere für die Blutzuckerwerte relevanten Organe sind:

 

 

 

Aufgrund der Beteiligung zahlreicher Organe an der Steuerung der Blutzuckerkurve und weiterer externer Einflussfaktoren stellt eine korrekte Diagnose der Ursachen einer nicht-diabetischen Hypoglykämie eine anspruchsvolle Aufgabe dar.

 

Aus verschiedenen hypoglykämischen Kurvenverläufen können (nicht: müssen) nicht-affektive Symptome und/oder Affektstörungen resultieren, die beide aus Reaktionen der betreffenden Hirnareale durch die unzureichende und/oder schwankende Versorgung mit Glukose herrühren. Die Erklärung für diese Reaktionen auf der hinrorganischen Ebene ergibt sich aus den kausaltheoretischen Modellen (→ Kapitel 1, Abschnitte 1.3 ff.).

 

Nicht-affektive Symptome können auch noch durch periphere Prozesse von Schilddrüse und Nebennieren provoziert werden, die Cortisol, Adrenalin und Noradrenalin ausschütten.

 

Daraus lassen sich für die Einschätzung bzw. Interpretation der Hypoglykämie bei Affektstörungen wichtige Schlüsse ziehen:

 

  1. Affektstörungen aufgrund von nicht-diabetischer Hypoglykämie resultieren immer aus Störungen affektrelevanter Hirnareale (→ Kapitel 1, Abschnitt 1.5).

  2. Affektstörungen und eine parallele Hypoglykämie können sowohl kausal als auch korrelativ miteinander in Verbindung stehen, jedoch auch rein zufällig parallel ohne irgendeinen Zusammenhang stattfinden.

  3. Depressive Verstimmungen, die klar von Depressionen abzugrenzen sind, können auf nicht-affektiven Symptomen beruhen bzw. sind Reaktionen auf einen als belastend empfundenen Krankheitszustand, was oft mit dem Hypoglykämie-Syndrom verbunden ist.

 

 

Das Hypoglykämie-Syndrom wird schon seit den 1920er Jahren in der Erfahrungsheilkunde und Forschung beschrieben und bis heute nicht als eigenständige Erkrankung in der Breitenmedizin anerkannt. Die Folgen sind erhebliche Unkenntnisse über das Krankheitsbild und erhebliche Mängel in der Diagnostik mit entsprechend negativen Konsequenzen für Betroffene.

 

 

Bewertung der Relevanz des Kausalfaktors für affektive Erkrankungen

 

Kohlenhydrate erhielten bei der Analyse ihrer allgemeinen Bedeutung im Zellstoffwechsel gegen Ende des dritten Kapitels eine mittlere Bewertung. Im besonderen Zusammenhang mit Affektstörungen ist die Bedeutung aufgrund der hier gewonnenen Erkenntnisse eher noch gestiegen. Dies liegt vor allem an folgenden Umständen:

 

 

 

Die indirekte Rolle, die Kohlenhydrate im Serotoninstoffwechsel spielen, ist an dieser Stelle erwähnenswert. Die durch Kohlenhydrate ausgelöste Insulinausschüttung bewirkt eine verstärkte Aufnahme der Serotoninvorstufe Tryptophan in die serotonergen Nervenzellen. Diese sind aufgrund dessen nun in der Lage, die Serotonin-Synthese zu verstärken. Der Neurotransmitter Serotonin soll im zentralen Nervensystem u. a. stimmungsaufhellend wirken (→ Kapitel 5).

 

 

 

 

 

4.9 Sauerstoffmangel und Affektstörungen

 

Sauerstoff ist ‑ vergleichbar mit der im vorigen Abschnitt 4.8 behandelten Glukose ‑ ebenfalls eine wichtige Voraussetzung für die Energieversorgung jeder Zelle. Dort wird die organische Glukose mit Hilfe des Sauerstoffs zu anorganischen Stoffen abgebaut, wobei Energie freigesetzt wird. Teile dieser Vorgänge sind der Citratzyklus und die sich anschließende Atmungskette.

 

Eine für längere Zeit unterbrochene Nahrungsaufnahme mobilisiert Glukosereserven der Muskel- und Leberzellen oder die Synthese von Glukose aus körpereigenen Substanzen (→ Abschnitt 4.8). Im Gegensatz dazu kann der Körper Sauerstoff nicht speichern. Wird die Sauerstoffversorgung komplett unterbrochen, hat das sofort üble Konsequenzen ‑ insbesondere für Nervenzellen ‑ und führt daher schon nach ca. 10 bis 12 Sekunden zur Bewusstlosigkeit. Innerhalb von 60 Sekunden ist der Sauerstoff in den Nervenzellen verbraucht und die zelluläre Atmungskette kommt zum Erliegen. Nach einigen Minuten ist das ATP in den Zellen vollständig verbraucht. Nach nur drei bis sechs Minuten sterben ‑ abhängig von der Körpertemperatur ‑ erste Hirnzellen, und ab der neunten Minute treten in der Regel größere Hirnschäden auf, die als hypoxische Nekrosen bezeichnet werden.

 

Das Gehirn hat im Vergleich mit den übrigen Organen einen hohen Sauerstoffbedarf, denn es verbraucht bei durchschnittlich nur 1.300 Gramm Gewicht ca. 20% des gesamten Sauerstoffs. Der Verbrauch der Nervenzellen ist zehnmal höher als der Verbrauch der Gliazellen.

 

 

Reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS) und Sonderfälle von Sauerstoffvergiftungen

 

In diesem Abschitt 4.9 geht es ausschließlich um den Sauerstoff als lebenserhaltenden Kausalfaktor und die Ursachen und Folgen seines Mangels für das Zentralnervensystem und Affekterkrankungen.

 

Die Verstoffwechslung des Sauerstoffs hat jedoch die Produktion aggressiver Substanzen zur Folge, die zellschädigende Eigenschaften haben und als reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS, für den englischen Fachterminus Reaktiv Oxygen Spezies) bezeichnet werden.

 

Ursachen und Folgen dieser problematischen Sauerstoffeigenschaften durch schädliche Noxen und ähnliche Prozesse werden im Teil B des vierten Kapitels erörtert (→ Abschnitt 4.13).

 

 

Wie der Sauerstoff optimal in die Nerven- und Gliazellen gelangt

 

Idealerweise verfügt die Luft über einen Sauerstoffgehalt von 21%. Der Sauerstoff gelangt über zwei Arten in den Körper: die Hautatmung und die Lungenatmung, wobei die Hautatmung beim Menschen vernachlässigbar ist, da sie nur einen Anteil von einem Hundertstel an der gesamten Atmung hat und nur die oberen Hautschichten betrifft.

 

Durch das Einatmen wird molekularer Sauerstoff O2 in die Lungenbläschen (Alveolen) transportiert und über die Kapillargefäße der Alveolen in den Blutkreislauf abgegeben.

 

Größtenteils bindet Sauerstoff an den als Hämoglobin bezeichneten roten Blutfarbstoff, der sich in den roten Blutkörperchen, Erythrozyten genannt, befindet. Der Anteil des Hämoglobins, der mit Sauerstoff gesättigt ist, wird mit Sauerstoffsättigung (sO2) umschrieben. Normalerweise hat das arterielle Blut zwischen 90 und 96% sO2.

 

Daneben kann das Blutserum eine geringe Menge an Sauerstoff auch direkt, also ohne die Hilfe des Hämoglobins, aufnehmen. Der messbare Wert dieses Sauerstoffs wird als Blutsauerstoff oder Partialdruck des Sauerstoffs (pO2) bezeichnet. Normalerweise beträgt der Partialdruck des arteriellen Blutes zwischen 65 und 100 mmHg.

 

Eine niedrige Sauerstoffsättigung geht mit einem niedrigen Blutsauerstoffwert einher und umgekehrt.

 

Hauptsächlich befördern also die Erythrozyten den Sauerstoff über das arterielle Blutgefäßsystem in die Kapillargefäße des Gehirns; dort findet der umgekehrte Vorgang statt: Der Sauerstoff der Erythrozyten und der freie Blutsauerstoff werden in das Gewebe abgegeben.

 

Eine optimale Sauerstoffversorgung des Zentralnervensystems ist des Ergebnis einer optimalen örtlichen Durchblutungssituation. Um diese zu gewährleisten, muss das Gehirn mit drei sich ständig ändernden Einflüssen zurechtkommen:

 

  1. Blutdruck,
  2. Kohlendioxid- und Sauerstoffgehalt des Blutes und
  3. unterschiedliche Sauerstoffbedarfe einzelner Hirnregionen.

 

 

Zu 1.: Eine grundlegende Regulation des zerebralen Blutfusses ist aufgrund des sich ständig verändernden systolischen Blutdrucks notwendig. Das Ziel der Regulation ist es, den Blutfluss bzw. Blutdruck im Gehirn dabei annähernd konstant zu halten. Sie erfolgt in der Hauptsache autonom über Stoffwechselreaktionen an Ort und Stelle, bei denen die Hirnblutgefäße ihre Durchmesser verengen oder erweitern. Dies erfolgt über eine Kontraktion der Gefäßmuskulatur. Bei einer Blutdruckerhöhung verengen sich die Hirnarterien und -arteriolen, bei einem Blutdruckabfall erweitern sie sich (Bayliss-Effekt). Damit das gut funktioniert, müssen die Blutdruckwerte jedoch in einem gewissen Rahmen bleiben, der zwischen Werten von 50 und 150/170 mmHg liegt. Daneben gibt es noch einen zentralnervösen Einfluss über den Sympatikus auf die Gefäßmuskulatur, der aber nur eine geringe Rolle spielt.

 

Zu 2.: Auch die beiden Blutgase beeinflussen die Durchblutungssituation des Gehirns, wobei physiologisch nicht der Gehalt an Sauerstoff, sondern der Kohlendioxidgehalt (CO2) des Blutes für den Regelungsprozess entscheidend ist. Zwar reagieren die Gefäße auch auf einen Abfall des Sauerstoffs, jedoch ist diese physiologische Reaktion eher vernachlässigbar. So steigt bei einer ungenügenden Atmung (Hypoventilation) der CO2-Partialdruck des Blutes, während der O2-Partialdruck sinkt. Der ansteigende CO2-Partialdruck bewirkt dann die Erweiterung arterieller Hirngefäße. Im umgekehrten Fall der Hyperventilation bleibt der O2-Partialdruck annährend konstant, während der CO2-Partialdruck sinkt und u. a. zu einer Verengung peripherer arterieller Blutgefäße, zum Beispiel der Hirngefäße, führt. Das hat dann eine Unterversorgung des Gehirns mit Sauerstoff als Folge. Da die Hyperventilation meist eine kurzfristige Reaktion auf starken psychischen Stress darstellt, kommt es nicht zu langfristigen Schäden.

 

Zu 3.: Hirnregionen, die gerade besonders aktiv sind, benötigen auch mehr Sauerstoff, so dass die Durchblutung dort steigen muss und es im Idealfall auch tut. Diese recht komplexen Vorgänge sind teilweise noch unbekannt und hier auch nicht von Bedeutung.

 

 

 

4.9.1 Sauerstoffunterversorgung im Zentralnervensystem: Ursachen und Auswirkungen

 

Ein Sauerstoffmangel im Hirngewebe wird als zerebrale Hypoxie bezeichnet. Eine zerebrale Hypoxie liegt vor, wenn das Angebot an Sauerstoff im Gehirn niedriger ist als der Sauerstoffbedarf des Gehirns. In der Regel kommt es zu einer Hypoxie, wenn bei durchschnittlichem Bedarf den Hirnzellen zu wenig Sauerstoff über den Blutkreislauf zugeführt wird. Eine Hypoxie besteht aber auch dann, wenn die Hirnzellen einen besonders hohen Bedarf haben, beispielsweise bei Fieber oder Stress, und dieser vom durchschnittlichen Sauerstoffangebot über den Blutkreislauf nicht befriedigt werden kann.

 

Die Ursachen einer Hypoxie sind vielzahlig und können sowohl im Körper selbst als auch extern begründet sein. Die Kategorisierung der Hypoxie orientiert sich an den Ursachen, es werden fünf Arten von Hypoxien unterschieden.

 

  1. Ischämische Hypoxie: Bei der Ischämie wird die Blutzufuhr des Gehirns komplett (absolute Ischämie) oder teilweise (relative Ischämie) unterbrochen.
    Auslöser sind Engstellen/Verschlüsse von Hirnarterien und größeren Arteriolen, eine pathologisch veränderte Mikrozirkulation des Blutes in den kleinen Arteriolen, Kapillargefäßen und Venolen des Gehirns und Herzerkrankungen. Eine ungenügende Herzpumpleistung bedeutet meist eine relative Ischämie. Ein Herz-Kreislauf-Stillstand, beispielsweise nach einem Herzinfarkt, hat immer eine absolute Ischämie zur Folge. Auch ein vor, während oder nach der Geburt eintretender Sauerstoffmangel des Neugeborenen fällt unter diese Kategorie.

  2. Anämische Hypoxie: Hierbei handelt es sich entweder um die Blutmangelerkrankung Anämie, bei der zu wenig Erythrozyten bzw. Hämoglobin für die Beladung mit Sauerstoff zur Verfügung steht oder eine extern verursachte Sauerstoffbindungsbeeinträchtigung des Hämglobins. Letzeres geschieht sehr massiv durch eine Kohlenmonoxidvergiftung (verdrängt den Sauerstoff) oder auch in einer wesentlich geringeren Weise durch bestimmte Substanzen, die zu einer Oxidation des Hämoglobins führen (zum Beispiel eine hohe Nitratkonzentration in der Nahrung bzw. im Trinkwasser oder das Einatmen von Nitriten).

  3. Hypoxämische Hypoxie: Bei einer geringen Blutsauerstoffsättigung stehen zwar genügend Erytrozyten zur Verfügung, jedoch werden sie nur unzureichend mit Sauerstoff angereichert.
    Dafür gibt es zwei Hauptgründe: Erkrankungen des Atmungssystems mit der Folge respiratorischer Insuffizienz, insbesondere beim Lungenemphysem und bei chronischer Bronchitis bzw. COPD, bei Asthma, Flachatmung/Dyspnoë, Schlafapnoë, Schnarchen/Rhonchopathie und/oder eine zu geringe Sauerstoffzufuhr aus anderen Gründen, beispielsweise bei einem Aufenthalt in großer Höhe, bei hoher Luftverschmutzung bzw. Smog, hohen Ozonwerten, bei Fehlern in der Sauerstoffversorgung während medizinischer Operationen (Hypoxydose), bei ständigem Schlafen mit geschlossenen Fenstern oder bei Sportarten bzw. beruflichen Tätigkeiten, die mit Unterbrechungen der Sauersstoffzufuhr einhergehen (zum Beispiel Apnoë-Tauchen) und im Falle eines Ertrinkens.

  4. Zytotoxische Hypoxie: Zu Sauerstoffverwertungsstörungen in den Hirnzellen kommt es durch die Aufnahme toxischer Substanzen.
    Beispiele sind Zyankali (Blausäure), Pentachlorphenol (PCP), Alkohol oder Schlafmittel.

  5. Nachfragebedingte Hypoxie: Der erhöhte Sauerstoffbedarf, beispielsweise bei hohem Fieber oder Stress, kann durch das durchschnittliche Sauerstoffangebot nicht befriedigt werden.

 

 

 

 

4.9.2 Sauerstoffunterversorgung und Affektstörungen

 

Die Auswirkungen einer zerebralen Hypoxie hängen von Ursache (→ 1. bis 5. oben), Dauer und Intensität der Sauerstoffunterversorgung ab und den Hirnarealen, die betroffen sind.

 

Beim Intensitätskriterium wird, wie bei der Ischämie, zwischen einer lediglich unzureichenden Sauerstoffversorgung (= relative Hypoxie) und deren totaler Unterbrechung (= absolute Hypoxie) unterschieden.

 

Schädigt ein kurz-, mittel- oder langfristiger Sauerstoffmangel die für Affekte und Antrieb zuständigen Hirnareale (→ Kapitel 1, Abschnitt 1.5), besteht die hohe Wahrscheinlichkeit für den Ausbruch einer Affekterkrankung bzw. für die Verstärkung einer schon bestehenden Affekterkrankung. Da einige der Hirnareale für die Regulierung bzw. Steuerung verschiedener Körperfunktionen sowie für das Gedächtnis zuständig sind, ist eine parallele Störung auch dieser Hirnleistungen möglich.

 

 

Problematisch: Unerkannte oder unterschätzte Erkrankungen oder Gefahren

 

Ein kurz-, mittel- oder langfristiger Sauerstoffmangel, der mit bekannten und korrekt diagnostizierten Erkrankungen, beispielsweise des Atmungsapparats oder des Herz-Kreislauf-Systems einschließlich der Gefäße, einhergeht, sollte bei einer guten medizinischen Betreuung ausreichend befundet sein. Es besteht dann die Möglichkeit, nach etwaigen Zusammenhängen zwischen der Affektstörung und der Sauerstoffunterversorgung zu forschen und die Diagnose zu vertiefen.

 

Problematisch sind jedoch die Erkrankungen und/oder Lebensumstände, die Betroffene nicht wahrnehmen oder bei denen sie nicht an einen hirnschädigenden Sauerstoffmangel denken und die dennoch an der Genese ihrer affektiven Erkrankung beteiligt sind oder sein könnten.

 

Hierunter fallen vor allem Erkrankungen, die sich schleichend entwickeln und langfristig-chronischer Natur sind oder bestimmte Lebensumstände, beispielsweise folgende:

 

 

 


 

4.9.3 Empirische Forschung: Auswirkungen des Sauerstoffmangels auf Nervensystem und Affekte

 

Vergleichbar mit dem Desinteresse an der Erforschung nicht-diabetischer Hypogykämien ist das Desinteresse an der Erforschung von Zusammenhängen zwischen kurz-, mittel- oder langfristigen Sauerstoffunterversorgungen und Affektstörungen. Auch Forschungen über generelle Auswirkungen eines Sauerstoffmangels auf das Nervensystem gibt es kaum.

 

Studien, die sich mit Affektstörungen bei Erkrankungen des Atemsystems beschäftigen, werden überwiegend im angelsächsischen Sprachraum durchgeführt. Schwerpunkte der Untersuchungen sind die chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), zu denen hauptsächlich die chronische Bronchitis und das Lungenemphysem zählen, und das Schlafapnoë-Syndrom.

 

 

Die Folgen eines Sauerstoffmangels für das zentrale Nervensystem

 

Im Zusammenhang mit COPD und Schädigungen des Zentralnervensystems durch eine ständig zu geringe Sauerstoffzufuhr legten im Jahre 2012 Haiyan Zhang und ihr Team interessante Studienergebnisse vor, denn sie wiesen vor allem in affektrelevanten Hirnarealen Schäden nach (Quelle: Haiyan Zhang et al., Grey and white matter abnormalities in chronic obstructive pulmonary disease: a case–control study, Department of Physiology, Medical College of Xiamen University, Xiamen, China und Department of Brain Protection and Plasticity, Institute of Basic Medical Sciences, Beijing, China, BMJ Open, 03/2012, http://www.researchgate.net/publication/2...).

 

Für diese Studie wurden 50 Probanden rekrutiert, die mit ihren Körpermerkmalen und Lebensweisen, einschließlich des Nikotinkonsums, vergleichbar waren, wobei 25 von ihnen an COPD in einem ähnlichen Stadium erkrankt waren. Bei den an COPD Erkrankten wurden Schädigungen in fast allen Hirnregionen, verbunden mit einer geringeren Dichten an grauer Hirnstubstanz, festgestellt.

 

Betroffen waren vorderer und unterer Cortex, einige der unteren Großhirnkerne und das Zwischennhirn, wobei auffällig viele affektrelevante Areale (→ Kapitel 1, Abschnitt 1.5) betroffen waren:

 

 

Ebenfalls wurden Schäden in Teilen des Gyrus parahippocampalis gemessen, jedoch ist eine Zuordnung dieses Areals zum emotionalen System nicht eindeutig zu treffen (→ Kapitel 1, Abschnitt 1.5).

 

Auch wies die Inselregion (Insula) des seitlichen Cortex geringere Dichten an grauer Substanz auf. Einige Forschungen deuten darauf hin, dass auch diese Region an der Entstehung oder Verarbeitung von Affekten beteiligt ist.

 

Die Schäden an der grauen Substanz korrelierten darüber hinaus mit messbaren Aspekten der Erkrankungsintensität. Eine negative Korrelation ergab sich zwischen Dichteverlust der grauen Hirnsubstanz und Sauerstoffpartialdruck pO2, eine positive Korrelation zwischen Dichteverlust und Erkrankungsdauer. Das heißt: Je geringer der Sauerstoffgehalt des Blutes bzw. je länger die Erkrankung andauerte, desto stärker die Hirnschädigungen.

 

Obwohl auch eine Kontrolle verschiedener kognitiver Leistungen erfolgte, bei denen die von COPD Betroffenen deutlich schlechter abschnitten, wurden die Probanden bedauerlicherweise nicht hinsichtlich affektiver Störungen untersucht.

 

Für die Interpretation auf kausaltheoretischer Grundlage spielt das jedoch keine Rolle, denn aufgrund der festgestellten Schädigungen in mehreren affektrelevanten Hirnregionen ist von entsprechenden Auswirkungen auf die Entstehung oder Intensivierung von Affektstörungen auszugehen.

 

 

Erkrankungsunabhängiger Sauerstoffmangel und Depression in der Empirie

 

Erfreulicherweise kann an dieser Stelle aus zwei Studien zitiert werden, bei denen Zusammenhänge zwischen erkrankungsunabhängigem Sauerstoffmangel und einer Depression untersucht wurden.

 

In einer 2006 durchgeführten finnischen Studie untersuchten Tommi Tolmunen und sein Team bei 1.519 psychisch gesunden männlichen Probanden im Alter zwischen 46 und 61 Jahren die Auswirkungen unterschiedlich starker Sauerstoffaufnahmen auf die Stimmung (Quelle: T. Tolmunen et al., Low maximal oxygen uptake is associated with elevated depressive symptoms in middle-aged men, European Journal of Epidemiology, 2006, 21: S. 701 ‑ 706, http://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/...).

 

Die Probanden unterzogen sich einem zweistündigen Belastungstest auf dem Fahrradergometer mit einer parallelen Analyse ihrer Atemgase. Die gesamte Kohorte wurde in Abhängigkeit von der Sauerstoffaufnahme der einzelnen Teilnehmer in Quartile unterteilt, so dass sich vier statistisch zusammengehörige Gruppen ergaben. Anschließend erfolgte eine Befragung und Einschätzung der depressiven Symptomatik mit Hilfe des HPL-Index. Die Teilnehmer mit der jeweils geringsten Sauerstoffaufnahme, die dem untersten Quartil zugeordnet waren, hatten ein dreifach erhöhtes Risiko für Symptome einer Depression in Relation zu denen aus dem obersten Quartil.

 

In einer Tierversuchsstudie von Shami Kanekar aus dem Jahre 2015 (Quelle: S. Kanekar et al., Thin air, high altitudes cause depression in female rats, 2015, University of Utah Health Science - U of U, Salt Lake City, Utah, USA, http://www.sciencenewsline.com/news/...) wurden die Wirkungen unterschiedlicher Höhenlagen untersucht, wobei die reduzierte Sauerstoffaufnahme im Mittelpunkt stand, denn in Hochlagen, vor allem im Gebirge ab etwa 3.000 Metern, ist aufgrund der reduzierten Luftdruckverhältnisse die Sauerstoffaufnahme behindert. Es ging dabei um die Frage, ob dieser Umstand einen eigenständigen Risikofaktor für die Entstehung einer Depression bedeutet.

 

Die Studie wurde mittels Höhenkammern durchgeführt, die Meereshöhe, 3.048 Höhenmeter und 6.069 Höhenmeter simulierten; als Versuchtstiere dienten männliche und weibliche Ratten. Der Grad eines mit einer Depression vergleichbaren Verhaltens der Tiere wurde laut Aussage der Studienleiterin mit Hilfe eines renommierten Ausdauerverhaltenstests gemessen. Die Resultate waren eindeutig: Weibliche Ratten zeigten mit zunehmender Höhe depressives Verhalten. Erstaunlicherweise zeigten die männlichen Tiere unter denselben Bedingungen kein derartiges Verhalten.

 

Dass die Studie im US-amerikanischen Bundesstaat Utah durchgeführt wurde, war kein Zufall, denn die westlichen Bergregionen der Vereinigten Staaten verzeichnen auffällig höhere Suizidraten als der Rest des Landes. 2012 lag die Suizidrate der Bundesstaaten Utah, Colorado, Wyoming, Montana, Idaho, Nevada, Arizona und New Mexico mit 18 deutlich über dem Bundesdurchschnitt von 12 pro 100.000 Einwohnern. Daher hat diese Region auch ihren traurigen Ruf als „Suicide Belt“ der USA. Daraus lässt sich natürlich nicht eindeutig auf eine Kausalbeziehung zwischen den Merkmalen schließen, jedoch ist der Zusammenhang bemerkenswert und könnte eine solche bedeuten.

 

In dem Science-Newsline-Artikel wird auch auf andere Studien verwiesen, die zu ähnlichen Ergebnissen führten: „Mehrere Studien (...) deuten darauf hin, dass Höhe ein unabhängiger Risikofaktor für Selbstmord ist und dass die Häufigkeit der Depression ebenfalls mit der Höhe positiv korreliert und zum erhöhten Selbstmordrisiko beiträgt. (...)".

 

 

Erkrankungen des Atemsystems, Sauerstoffmangel und Depression in der Empirie

 

Bei den Erkrankungen des Atemsystems und möglichen Zusammenhängen mit einer Affektstörung bzw. Depression stehen die COPD und das Schlafapnoë‑Syndrom im Mittelpunkt des Interesses.

 

Dass es zwischen den chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, kurz COPD, und der Depression einen eklatanten Zusammenhang gibt, gehört in der Lungenmedizin mittlerweile zum Allgemeinwissen. In zahlreichen Artikeln wird über dieses Thema berichtet und aus verschiedenen Studien zitiert. Dabei werden jedoch häufig kausale Zusammenhänge zwischen den allgemeinen schlechten Lebensumständen von COPD-Betroffenen und dem Entstehen einer Depression konstruiert (→ Quelle: http://www.leichter-atmen.de/copd-depression).

 

Ein solcher Zusammenhang kann bei der Krankheitsgenese tatsächlich ein Rolle spielen. Der organisch-physiologische Aspekt jedoch, also die zu Hirnschäden führende chronische Sauerstoffunterversorgung, wird in der Regel als mögliche Ursache überhaupt nicht in Erwägung gezogen. Sie ist auf Basis der hier diskutierten kausaltheoretischen Modelle jedoch die logischere Erklärung.

 

Das Hauptergebnis einer in Neuseeland im Jahre 2010 von Emma Mold durchgeführt Studie mit insgesamt 63 schwerkranken COPD‑Patienten, davon 36 Frauen, war eine Prävalenzrate für eine Depression von 54%. Mit Hilfe eines Fragebogenverfahrens wurden 25% der Patienten als leicht depressiv, 29% sogar als mittelschwer bis schwer depressiv eingestuft. Knapp 17% der Depressiven befanden sich deswegen in einer Behandlung (Quelle: E. Mold, The Prevalance of Depression amongst People with Chronic Obstructive Pulmonary Disease on Long Term Oxygen Therapy, 2010, Victoria University of Wellington/New Zealand, http://researcharchive.vuw.ac.nz/handle/1...).

 

Im Mai 2011 veröffentlichten M. W. Zhang und Team die Ergebnisse einer Meta-Analyse, bei der acht vergleichbare Studien aggregiert wurden, welche die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen COPD und Depression zum Thema hatten (Quelle: Zhang, Ho, Cheung, Fu, Mak, Prevalence of depressive symptoms in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a sytematic review, meta-analyses and meta-regression, 2011, Department of Psychological Medicine, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...).

 

Durch die Aggregation von acht Einzelstudien konnten insgesamt 79.018 Personen einbezogen werden, dabei handelte es sich um 39.587 an COPD erkrankte Personen, die mit 39.431 gesunden Kontrollprobanden verglichen wurden. Die Prävalenzraten der COPD-Patienten zu Gesunden betrugen insgesamt 25,6% : 11,7% bei einer hohen Ergebniswahrscheinlichkeit (CI) von 95%. Die in den einzelnen Studien ermittelten Prävalenzraten wichen stark voneinander ab, sie lagen bei den COPD-Patienten zwischen 20,0 und 28,6% und bei den Gesunden zwischen 9,0 und 15,1%.

 

Was für die COPD schon länger gilt, trifft mittlerweile auch auf das Schlafapnoë-Syndrom zu, denn die Wissenschaftler haben aufgrund zahlreicher Studien und Forschungen genügend Anhaltspunkte dafür, dass es hier signifikante Zusammenhänge mit einer Affektstörung bzw. Depression gibt.

 

Da sich die Schlafapnoë jedoch unbemerkt entwickelt, fällt die Erklärungsmöglichkeit fort, die bei der COPD für das Entstehen der Depression oft herhalten muss, denn die Betroffenen müssen sich nicht tagtäglich mit einer der COPD vergleichbar belastenden Erkrankung „herumschlagen“. Häufig wird jedoch mit der Unausgeschlafenheit argumentiert, die dann zu depressiven Stimmungen führe, was für sich alleine genommen jedoch eine gewagte Vermutung bleibt. Auf jeden Fall ist auch bei der Schlafapnoë der Sauerstoffmangel die näherliegende Erklärung für die Entstehung affektiver Störungen. Aber was findet man dazu in der Empirie?

 

Bei einer von F. Rezaeitalab et al. zwischen September 2008 und Mai 2012 durchgeführten Langzeitstudie mit 178 erwachsenen Schlafapnoë-Patienten, Durchschnittsalter knapp über 50 Jahre, wurden die Teilnehmer anhand gängiger Scoring-Verfahren beurteilt (Quelle: F. Rezaeitalab et al., The correlation of anxiety and depression with obstructive sleep apnea syndrome, 2014, School of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad/Iran, University of Sydney, Sydney/Australia, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...). Die Schweregrade ihrer Depression bzw. Angstzustände wurden mittels BAI/BDI (Beck Anxiety/Depression Inventory) gemessen, der Grad ihrer Atemstörung mit einer Polysomnographie-Messung und Bewertung anhand des AHI (Apnoë-Hypopnoë-Index). Ebenfalls ermittelte man die Tagesmüdigkeit, wobei hier die Epworth Sleepiness Scale (ESS) zum Zuge kam.

 

Die Männer waren hier stark in der Überzahl, denn sie stellen 85,5% der Teilnehmerzahl. Allerdings sind von der Erkrankung auch überwiegend Männer betroffen, vor allem solche, die übergewichtig sind. In den Studienergebnissen waren keine Zusammenhänge zwischen den Symptomen der Schlafapnoë und dem Geschlecht festzustellen, so dass dieser Umstand auch nicht von Bedeutung ist.

 

Affektstörungen waren unter den Teilnehmern auffällig verbreitet, denn im Schnitt klagten 53,9% der Teilnehmer über Angstzustände und 46,1% über Symptome einer Depression.

 

Interessant sind die Zusammenhänge mit der Schwere der Erkrankung, die anhand der schon erwähnten Messungen ausreichend exakt bestimmt werden konnten. Es mehrten sich Angstzustände, je schwerer die Erkrankung eingestuft wurde, wobei diese auch mit der Zahl der Erstickungsanfälle korrelierte. So litten von den schwer Erkrankten 66,7% unter Ängsten und 71,4% unter Erstickungsanfällen, während nur 23,1% davon Tagesschläfrigkeit angaben.

 

Fazit: Die Studie von Rezaeitalab widerlegt die These, dass Probleme mit der Tagesschläfrigkeit in einem signifikanten Zusammenhang mit den affektiven Störungen stehen, während ein Zusammenhang mit der Erkrankungsschwere offensichtlich ist.

 

Im Rahmen des NHANES-Programms (National Health and Nutrititon Examination Survey) der Vereinigten Staaten wurden von Anne G. Wheaton und ihrem Team zwischen 2005 und 2008 zum ersten Mal landesweite Befragungen zur Schlafapnoë, Rhonchopathie und Depression durchgeführt. Eine hohe Anzahl von 9.714 Erwachsenen gaben Auskünfte über ihr Schlafverhalten und die genannten Schlafstörungen. Die Befragungen wurden statistisch aufbereitet, so dass andere Faktoren, beispielsweise Gewicht, Alter oder Geschlecht, berücksichtigt wurden (Quelle: Anne G. Wheaton et a., Sleep Disordered Breathing and Depression among U.S. Adults: National Health and Nutrition Examination Survey, 2005 - 2008, Division of Adult and Community Health, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta/GA, USA, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/...).

 

Männer und Frauen mit schwerer Schlafapnoë, die mindestens fünfmal pro Woche Atemausfälle hatten, zeigten dabei dreimal so häufig Anzeichen einer schweren Depression. Wheaton schloss daraus, dass sowohl der Sauerstoffmangel als auch die Schlafunterbrechungen Ursachen dafür sein könnten und regte auf diesem Gebiet mehr Forschungstätigkeit an.

 

In dem Artikel auf der Web-Seite WebMD Health News, bei dem es um die Wheaton-Studie ging, wurde auch Paul Macey zitiert, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter des UCLA School for Nursing and Brain Research Institute in Los Angeles/USA. Er vermutete einen kausalen Zusammenhang zwischen einer Schlafapnoë und einer Depression und begann damit, Patienten nach dem Zeitpunkt der Diagnosestellung bzw. des Auftretens beider Erkrankungen zu befragen. Zu seiner Überraschung konnte er anhand der Aussagen keinen Zusammenhang feststellen. Jedoch ist die Qualität und der Umfang seiner Befragungen unbekannt und man muss berücksichtigen, dass die Schlafapnoë in der Regel fast immer erst nach sehr langer Zeit diagnostiziert wird, was den Aussagewert seiner Befragungen drastisch reduziert, wenn nicht sogar irrelevant werden lässt (Quelle: Rita Rubin, Sleep Apnea Linked to Depression, http://www.webmd.com/sleep-disorders/...).

 

Etwa parallel im Jahre 2006 veröffentlichten Paul Peppard und seine Mitarbeiter die Ergebnisse einer aufwändigen Studie, an der 788 Männer und 620 Frauen teilnahmen (Quelle: Paul Peppard et al., Longitudinal association of sleep-related breathing disorder and depression, Dept. of Population Health Sciences, 2006, University of Wisconsin-Madison, Madison/WI, USA, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...).

 

Peppard und sein Team verwendeten den Apnoë-Hypopnoë-Index (AHI) und definierten drei Schweregrade der Schlafstörung: 0 = gesund, 0 < AHI 1 < 5 = minimal, 5 < = AHI 2 < 15 mild und ein AHI 3 > 15 wurde als mittelgradig bis schwer bewertet. Als depressiv eingestuft wurde man bei einem Wert > 50 auf der Zung-Skala oder bei Einnahme von Antidepressiva. Es wurden Langzeitdaten mit 4‑Jahres‑Intervallen ausgewertet, die für alle Studienteilnehmer vorlagen.

 

Im Schnitt stieg das Risiko der Schlafapnoë-Patienten, an einer Depression zu erkranken, um das 1,8-fache im Vergleich zu den Gesunden, wenn man in der AHI-Skala eine Kategorie höher bewertet wurde. Betrachtet man die Risiken zwischen den AHI-Kategorien im Einzelnen, ergab sich eine kontinuierliche Steigerung von AHI 1 bis AHI 3. So betrug das Erkrankungsrisiko beim Wechsel von 0 auf AHI 1 das 1,6-fache, von AHI 1 auf AHI 2 das 2,0-fache und von AHI 2 auf AHI 3 das 2,6-fache.

 

Die Reaktion auf diese Studie war positiv, zum Beispiel in der Pharmazeutischen Zeitschrift: „Je stärker die Schlafstörung des Patienten, desto größer das Risiko, eine Depression zu entwickeln. Letztere kann dabei nicht Auslöser der Atmungsstörung sein, da Schlafapnoe in der Regel auf physische Faktoren zurückzuführen ist, wie etwa stark ausgeprägte Mandeln bei einer gleichzeitig relativ schmalen Luftröhrenöffnung. »Solche Studien stellen die ursprüngliche und lange vorherrschende Sichtweise völlig auf den Kopf«, sagt Professor Dr. Dieter Riemann, Psychologe und Schlafwissenschaftler an der Universität Freiburg. (...) Riemann hält zwei Theorien für möglich, warum gestörter Schlaf die Gefahr einer Depression deutlich erhöht. Aus verhaltenstherapeutischer Sicht entwickele sich letztendlich eine Form von Hilflosigkeit. »Man schläft schlecht, versucht dagegen anzugehen, schafft es aber nicht. Dieser Zustand führt schließlich zu einer depressiven Verstimmung«, beschreibt Riemann. Biologisch betrachtet lässt sich bei Depression und Schlafstörung der gleiche zentrale Prozess erkennen: die erhöhte Ausschüttung von Cortisol. »Das versetzt den Körper in den Zustand einer Stresssituation«, sagt Riemann. Physische sowie psychische Belastungen seien die Folge. Hinzu komme die genetische Veranlagung einiger Menschen. »Sie sorgt dafür, dass sich die Stresssituation nicht zurückbilden kann, wie dies normalerweise der Fall ist.«“ (Quelle: Pharmazeutische Zeitung online, 35/2009, http://www.pharmazeutische-zeitung.de/...).

 

Riemanns biologische Sicht ist interessant, denn er beschreibt ein realistisches Stressszenario, leider ohne einzelne Stressmechanismen und -auswirkungen exakter zu benennen. Als ein weiterer biologisch-physiologischer Grund wäre der Sauerstoffmangel an sich zu nennen, der Hirnschädigungen direkt oder über eine Kausalkette zur Folge haben kann. Auch von Riemann wird dieser naheliegende Grund leider nicht gesehen.

 

Von einer ganz anderen Perspektive sind die beiden Schlafforscher Daniel J. Schwartz und Gillian Karatinos aus Florida/USA an die Thematik herangegangen. Sie haben mit ihrer im April 2007 vorgestellten Studie nachweisen können, dass sich die Symptome einer Depression bei Schlafapnoë-Patienten mit Hilfe einer in der Nacht anzuwendenden Atemmaske plus Überdruck-Atemgerät verringern lassen. Insgesamt nahmen 102 Patienten an der Studie teil, von denen auffällig viele Symptome einer Depression angaben. 41% hatten laut dem schon erwähnten Beck Depression Inventory (BDI) eine leichte Depression, 12% eine mittelschwere bis schwere Depression.

 

Die Studie lief ein Jahr und umfasste nach Start zwei Befragungen, wobei die erste vier bis sechs Wochen nach Therapiebeginn stattfand (short-term follow-up) und die zweite Befragung nach einem Jahr durchgeführt wurde (long-term follow-up). Sowohl bei der ersten als auch bei der zweiten Befragung ergaben sich signifikante Verbesserungen der depressiven Symptomatik (Quelle: Daniel J. Schwartz, M.D., Gillian Karatinos, M.D., For Individuals with Obstructive Sleep Apnea, Institution of CPAP therapy is Associated with an Amelioration of Symptoms of Depression which is Sustained Long Term, 4/2007, The Sleep Center, University Community Hospital, Tampa/Florida, USA, JCSM Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 3, No. 6, 2007, S. 631 ‑ 635, http://www.aasmnet.org/jcsm/...).

 

 

 

4.9.4 Fazit: Sauerstoffmangel und Affektstörungen

 

Der Sauerstoff der Umwelt gelangt aktiv oder passiv mit der Lungenatmung und über den Blutkreislauf ins zentrale Nervensystem. Da Sauerstoff nicht gespeichert werden kann, eine extrem hohe Bedeutung für die Energieversorgung hat und immer in ausreichender Menge vorhanden sein muss, sind sämtliche Elemente der Versorgungskette entsprechend bedeutend:

 

 

 

Besondere Aufmerksamkeit sollten sämtliche Erkrankungen des Atemsystems erhalten, die eine eingeschränkte Sauerstoffaufnahme zur Folge haben, und Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

 

 

Affektstörungen können auftreten, wenn die affektrelevanten Hirnareale (→ Kapitel 1, Abschnitt 1.5) kurz-, mittel- oder langfristig von Sauerstoffmangel betroffen sind:

 

 

 

Studien zum Thema Sauerstoffmangel und Affektstörungen sind rar. Bei vielen Forschungen steht die Schlafapnoë im Mittelpunkt. Die Ergebnisse diverser Studien bestätigen einen Zusammenhang, die Annahme eines kausalen Zusammenhangs ist, auch aufgrund der theoretischen Betrachtungen, vertretbar.

 

 

Bewertung der Relevanz des Sauerstoffs für affektive Erkrankungen

 

Die allgemeine Bewertung des Kausalfaktors Sauerstoff als mittelrelevant (→ Abschnitt 3.4.2) bestätigt sich nun auch im Zusammenhang mit Affektstörungen:

 

 

 

 

 

 

 

4.10 Nicht-codierende Ribonukleinsäuren (ncRNA) und Affektstörungen

 

Zwei unterschiedliche ncRNA-Typen zum Aufbau von Proteinen

 

Nicht-codierende Ribonukleinsäuren (ncRNA) werden als einzige Substanzen aus der Gruppe stoffwechselaktiver Kausalfaktoren von Zellen vollständig eigenständig mittels DNA-Transkription synthetisiert. Alle anderen stoffwechselaktiven Kausalfaktoren, also Aminosäuren, Mikronährstoffe, Fette bzw. Fettbegleitstoffe, Wasser, Glukose und Sauerstoff, gelangen hauptsächlich durch Nahrungsaufnahme oder Atmung in den Körper und die Zellen.

 

Der Begriff „ncRNA“ ist eine Sammelbezeichung mehrerer Substanzengruppen, von denen die meisten durch unzählige verschiedene Einzelmoleküle repräsentiert werden. In Tabelle 18 sind einige Arten kurz beschrieben.

 

Zur ncRNA‑Gruppe gehören zum Beispiel Primer‑RNA, die Zellen als Startmoleküle für die DNA‑Replikation benötigen.

 

Die meisten ncRNA sind jedoch für die Proteinbiosynthese zuständig, indem sie diese entweder (1.) aktiv durchführen oder (2.) aktiv regulieren. Sie stehen damit im Gegensatz zu ihren Verwandten, den codierenden Boten‑RNA (messenger‑RNA), die der Proteinbiosynthese lediglich als passive Moleküle zur Übersetzung des DNA‑Codes in Aminosäurenketten dienen (→ Tabelle 18):

 

  1. Einige der für die Durchführung der Proteinbiosynthese notwendigen ncRNA sind schon länger bekannt. Francis Crick, der zusammen mit James Watson im Jahre 1953 die Struktur der DNA‑Doppelhelix entdeckte, postulierte schon bald darauf die Existenz von Transfer‑RNA, deren Strukturen und Funktionen sich im Zusammenhang mit der Erforschung der Aminosäurenkettenbildung (Translation) ab den frühen 1960er Jahren teilweise klärten.

    Auch ribosomale RNA (rRNA) und Small nuclear RNA (snRNA) sind für die Durchführung der Translation bzw. Spleißprozesse von grundlegender Bedeutung und gehören damit ebenfalls zu den die Proteinbiosynthese durchführenden ncRNA.

    Funktionen und Arbeitsweisen dieser Moleküle werden nur grundlegend verstanden, es besteht ein entsprechend hoher Forschungsbedarf. Weitere Einzelheiten dazu sind Inhalte der Abschnitte 2.2.2 und 3.3.5.


  2. Auf welche Weisen ncRNA‑Moleküle die Proteinbiosynthese modulieren (Genregulation), ist zum größten Teil noch Gegenstand der Grundlagenforschung, liegt deren Entdeckung doch erst wenige Jahre zurück. Zur Gruppe genregulierender ncRNA gehören u. a. micro‑RNA, piwi‑interacting RNA und circular RNA.

    In den Abschnitten 2.2.3 bis 2.2.5 sind genregulierende Prozesse mit Beteiligung von ncRNA-Molekülen auf verschiedenen Ebenen der Proteinbiosynthese beschrieben.

 

 

 

TABELLE 18: VERSCHIEDENE NICHT-CODIERENDE RNA IN DER ÜBERSICHT

 

 Bezeichnung
 Kurzform
 Aufgabe
 Derzeit bekannte Funktionen und Besonderheiten
 Primer-RNA
 Primer  DNA-
 Replikation
 - Werden bei der Zellteilung zur DNA-Verdopplung benötigt
 - Bestehen nur aus etwa 10 Nukleotiden
 Ribosomale RNA
 rRNA  Durchführung
 der Proteinbio-
 synthese
 - Sind Bestandteile der Untereinheiten von Ribosomen
 - Sind für die Translation der Peptidkette erforderlich
 - Es gibt wahrscheinlich drei oder vier Arten von rRNA-Molekülen
 - Ein hoher Anteil der RNA einer Zelle besteht aus rRNA
 - rRNA sind mehrfach auf der DNA codiert
 - rRNA sind noch weitgehend Gegenstände der Forschung
 Transfer-RNA  tRNA  Durchführung
 der Proteinbio-
 synthese
 - Dienen, wie die rRNA, der Translation
 - Schaffen die Aminosäuren zu den Ribosomen
 - Verlinken mRNA mit einzelnen Aminosäuren
 - Es sollen maximal 41 verschiedene tRNA-Moleküle existieren
 Small nuclear RNA  snRNA  Durchführung
 der Proteinbio-
 synthese
 - Maßgeblich am Spleißprozess beteiligt
 - Erkennen die Introns der unreifen mRNA
 - Regulieren einige proteinsyntheserelevante Enzyme
 - Stabilisieren die Chromosomenenden (Telomere)
 - Sind im Schnitt 150 Nukleotide lang
 Small nucleolar RNA  snoRNA  Durchführung
 der Proteinbio-
 synthese
 - Gehören zur Gruppe der snRNA
 - Sind an der Synthese von ncRNA beteiligt
 - Modifizieren rRNA, tRNA und snRNA
 Short interfering RNA  siRNA  Modulation der
 virusbedingten
 Proteinsynthese
 - Werden aus eingedrungener Viren-RNA synthetisiert
 - Mit siRNA bekämpft die Zelle die fremde Viren-RNA
 - Stoppen die virusbedingte Proteinsynthese
 - Können auch künstlich synthetisiert werden
 - siRNA sind noch weitgehend Gegenstände der Forschung
 Micro-RNA  miRNA  Modulation der
 zellspezifischen
 Proteinsynthese
 - Dominieren die Genregulation
 - Haben eine Länge von ca. 21 bis 23 Nukleotiden
 - Zahlreiche zelltypspezifische Formen
 - miRNA sind noch weitgehend Gegenstände der Forschung
 Piwi-interacting RNA  piRNA  Modulation der
 zellspezifischen
 Proteinsynthese
 - Ausschließlich in männlichen Geschlechtszellen aktiv
 - Haben miRNA-vergleichbare Aufgaben
 - Haben eine Länge von 26 bis 31 Nukleotiden
 - piRNA sind noch weitgehend Gegenstände der Forschung
 Circular RNA  circRNA  Modulation der
 zellspezifischen
 Proteinsynthese
 - circRNA binden vermutlich an miRNA
 - Genregulieren vermutlich gemeinsam mit miRNA
 - Vermutlich zahlreiche zelltypspezifische Formen
 - Sind weitgehend Gegenstände der Forschung (2013 entdeckt)

 

Tabelle 18: Eine Auswahl wichtiger nicht-codierender Ribonukleinsäuren (ncRNA), die letzten vier Arten siRNA, miRNA, piRNA und circRNA gehören zu den wichtigsten Entdeckungen der letzten Jahrzehnte auf den Gebieten der Medizin und Biologie/Genetik. Mit Ausnahme von Primern und siRNA sind alle an der Proteinbiosynthese durch ausführende oder genregulierende Aktivitäten beteiligt, wobei miRNA, piRNA und circRNA als genregulierende Substanzen überwiegend zelltypspezifisch tätig sind.

 

 

 

 

Drei Gründe, warum dysfunktionale ncRNA einer Zelle besonders gefährlich werden können

 

Nicht-codierende Ribonukleinsäuren stellen die mit Abstand wichtigste Kausalfaktorgruppe dar. In einer Relevanzanalyse wurde deren im Vergleich mit anderen Kausalfaktoren wesentlich höheres Potential festgestellt, Zellprozesse bei Dysfunktionalität ‑ d. h. bei ncRNA-Substanzenmangel oder ncRNA-Substanzenmängeln ‑ zu stören (→ Abschnitt 3.4).

 

Dass es in diesen Fällen zu massiven Zellprozessproblemen kommen kann, ist vor allem auf folgende ncRNA-Charakteristika zurückzuführen:

 

  1. Probleme mit der ncRNA-Versorgung entziehen sich einer einfachen Beeinflussung von außen, da Zellen ihre ncRNA eigenständig synthetisieren müssen. Mängel an ncRNA können damit nicht durch simple Maßnahmen beseitigt werden, wie das bei anderen Kausalfaktoren, beispielsweise fehlenden Mikronährstoffen, der Fall ist ‑ hier vor allem durch einfache Ernährungsumstellung und/oder Nahrungsergänzung.*

    * Anmerkung: Im Kapitel 7 wird gezeigt, dass ncRNA dennoch substituiert werden können.


  2. Die proteinsyntheserelevanten ncRNA-Aktivitäten betreffen ausschließlich die obere Zellprozessebene, auf der Probleme im Vergleich mit Problemen der unteren Zellprozessebene im Schnitt gravierender sind.


  3. Es gibt jedoch noch einen wesentlich wichtigeren Grund für das massive Störpotential dysfunktionaler ncRNA, denn die auf DNA-Codes basierende ncRNA-Synthese durch Transkription ist vor allem von der DNA‑Qualität abhängig, die ihrerseits wiederum von der Anzahl somatischer Mutationen und Keimbahnmutationen negativ beeinflusst wird.

    Beide Mutationsarten sind jedoch so gut wie gar nicht im positiven Sinne manipulierbar. Insbesondere führen somatische DNA-Mutationen durch Fehleranhäufung (Akkumulation) fast unvermeidbar zu einer immer höheren Anzahl von DNA-Schäden, die auch Fehler bei der ncRNA-Synthese zur Folge haben. Die immer massiver werdene ncRNA-Mangelversorgung lässt die gesamte Proteinbiosynthese immer stärker aus dem Ruder laufen.

 

 

 

Auswirkungen eines ncRNA-Mangels: Kurzfristig und langfristig im Zentralnervensystem (ZNS)

 

Im unmittelbar folgenden Abschnitt 4.10.1 werden allgemeine Ursachen und Auswirkungen einer mutationsgestörten ncRNA-Synthese, die in den Abschnitten 4.2 und 4.7 schon ausführlicher behandelt wurden, zum Einstieg in das Thema noch einmal zusammenfassend dargestellt.

 

In den darauffolgenden Abschnitten 4.10.2 bis 4.10.7 werden darüber hinausgehende ncRNA‑spezifische Fragen erörtert. Dabei werden neuere Ergebnisse der Gen- und RNA-Forschung berücksichtigt. Es stehen vier Fragen im Vordergrund, deren Beantwortung auch im Hinblick auf das Verständnis der Zusammenhänge zwischen ncRNA und dem ZNS bzw. psychiatrischen Erkrankungen wichtig sind:

  1. Welche unmittelbaren Folgen haben somatische ncRNA-Mutationen bzw. Keimbahnmutationen potentiell im Zusammenhang mit dem ZNS?

  2. Wie lassen sich die langfristigen Konsequenzen dysfunktionaler ncRNA für das ZNS im Allgemeinen und für psychiatrische Erkrankungen bzw. Affektstörungen im Besonderen kausaltheoretisch begründen?

  3. Liefert die aktuelle Genforschung weitere Gründe für eine hohe zellphysiologische Relevanz von ncRNA?

  4. Welche Erkenntnisse steuert die Empirie bei, um Fragen über Zusammenhänge zwischen ncRNA und Erkrankungen des Gehirns ‑ insbesondere hinsichtlich affektiver Störungen ‑ beantworten zu können?

 

 

 

 

4.10.1 Ursachen und unmittelbare Auswirkungen von Mutationen auf die ncRNA-Synthese

 

Zunächst nochmals eine Darstellung allgemeiner Ursachen bzw. unmittelbarer Folgen somatischer DNA‑Mutationen und Keimbahnmutationen für die ncRNA-Synthese in Kurzform (→ ausführlich in den Abschnitten 4.2 und 4.7).

 

 

Somatische Mutationen an ncRNA-Codes bzw. ncRNA-relevanten Genen: Ursachen und direkte Folgen

 

Somatische DNA-Mutationen resultieren aus Ereignissen, die sich während aller Lebenszyklen eines Individuums ‑ einschließlich seiner Embryonal- und Fetalphase ‑ ereignen können:


 

 

Mutieren aktive ncRNA-Codes oder Gene von Enzymen bzw. Proteinen, die an der ncRNA-Synthese beteiligt sind, folgen daraus potentiell ncRNA‑Strukturschäden und/oder ein ncRNA‑Mangel. Da ncRNA-Versorgungsprobleme vor allem zu Genregulationsstörungen führen können, kommt es im Zuge dessen zu Störungen der Proteinbiosynthese.

 

Mutationen sind aber nicht automatisch mit negativen Konsequenzen verbunden, beispielsweise haben stille Mutationen keine Auswirkungen. Auch bei besonders häufig benötigten oder wichtigen ncRNA-Molekülen hat die Natur mit mehreren redundanten Codes auf der DNA vorgesorgt, so dass Fehler einzelner Codes nicht sofort zu Problemen führen müssen.

 

Allerdings ist nicht vollständig geklärt, bei welchen ncRNA-Codes von Redundanzen auszugehen ist. Mehrfach-Codes sind beispielsweise für ribosomale RNA (rRNA) nachgewiesen. Ohne rRNA-Moleküle ist keine Proteinbiosynthese möglich, darüber hinaus werden die Moleküle in hohen Mengen ständig benötigt. Durch mehrere identische rRNA-Codes können nicht nur viele rRNA parallel produziert werden, im Falle der Mutation eines rRNA-Codes käme dank weiterer intakter Codes auch nicht gleich die gesamte Proteinbiosynthese zum Erliegen, denn das hätte den sofortigen Zelltod zur Folge (Quelle: Lexikon der Biochemie ‑ Redundanz, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH, Heidelberg 1999, http://www.spektrum.de/...).

 

Trotzdem ist die Wahrscheinlichkeit von ncRNA-Synthesestörungen nach somatischen Mutationen hoch, da Redundanzen eher Ausnahmeerscheinungen und mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht die Regel sind. Außerdem ist mit der Zeit auch ein redundant vorliegender Code vor Mutationen nicht mehr sicher.

 

Eine gestörte ncRNA-Synthese kann erhebliche Konsequenzen haben: Reguliert ein einziges ncRNA-Molekül mehrere Enzyme oder Proteine, wirkt sich dessen Dysfunktionalität potentiell ungünstig auf alle diese Enzyme und Proteine aus. Sind diese Enzyme und Proteine wiederum an besonders vielen und wichtigen Zellprozessen beteiligt, drohen weitere negative Multiplikatoreffekte auf der unteren Zellprozessebene.

 

Die Funktionseinschränkung schon einer einzigen bedeutenden ncRNA vermag daher in mehreren Prozessbereichen einen „Flächenbrand“ auszulösen. Eine dauerhaft fehlerhafte oder fehlende ncRNA, die unspezifisch zahlreiche und wichtige Gene reguliert, ist damit physiologisch extrem gefährlich.

 

Die Konsequenzen somatischer ncRNA-Mutationen hängen von vielen Umständen ab:

 

 

 

Abbildung 34 zeigt direkte Mutationswirkungen am Beispiel ribosomaler RNA (rRNA), Transfer-RNA (tRNA) und micro-RNA (miRNA).

 

 

ABBILDUNG 34: UNMITTELBARE WIRKUNGEN SOMATISCHER MUTATIONEN VON rRNA, tRNA und miRNA

 

Abbildung 6

 

Abbildung 34: Somatisch mutierte ncRNA-Codes können erhebliche Auswirkungen haben, denn ncRNA-Moleküle erfüllen ihre Aufgaben vor allem bei der Proteinbiosynthese auf der oberen Zellprozessebene. Die Blitzsymbole verweisen auf die zahlreichen Bereiche, in denen fehlende oder fehlerhafte ncRNA Schäden anrichten können. Transfer-RNA und rRNA (Abbildung A links) sind für den Proteinsyntheseprozess während der Translation unverzichtbar; miRNA (Abbildung B rechts) dienen nach dem jetzigen Stand der Forschung der Proteinsynthesemodulation (Genregulation), mit hoher Wahrscheinlichkeit während der Transkription, aber ganz bestimmt während der Translation. Aus fehlenden oder fehlerhaften ncRNA resultieren daher potentiell negative Multiplikatoreffekte in sämtlichen Zellbereichen. Der p53-Apotose-Mechanismus schützt den Gesamtorganismus vor Zellen mit besonders schwerwiegenden ‑ meist malignen ‑ Mutationen, in dem diese kontrolliert entsorgt werden, im ungünstigeren Fall findet eine unkontrollierte Nekrose statt. Bei ungenügender oder sogar fehlender Zellneubildung, wie man es beispielsweise von vielen Bereichen des Zentralnervensystems kennt, können solche Vorgänge langfristig massive Probleme und Erkrankungen zur Folge haben (→ nachfolgende Abschnitte).

 

 

 

 

Keimbahnmutationen mit Auswirkungen auf ncRNA: Ursachen und direkte Folgen

 

Da Keimbahnmutationen vor der Entstehung eines Lebewesens oder unmittelbar während der Verschmelzung der Keimzellen auftreten, findet man sie später logischerweise in allen Zellen des fertigen Organismus. Nach ihrer Ursache werden folgende Formen unterschieden:

 

 

 

Keimbahnmutationen an ncRNA-Codes oder ncRNA-relevanten Genen können zum Mangel von und/oder Strukturschäden an ncRNA-Molekülen führen. Daraus können wiederum Proteinbiosynthesestörungen resultieren, zum Beispiel Genregulationsstörungen. In formaler Hinsicht unterscheiden sich Keimbahnmuationen daher nicht von somatischen DNA-Mutationen.

 

Auch die Folgen von Keimbahnmutationen hängen von Umständen ab, die schon bei somatischen Mutationen eine Rolle spielten:

 

 

 

Aus kurzfristiger Zellprozesssicht besteht deshalb kein großer Unterschied zwischen Keimbahnmutationen und somatischen DNA-Mutationen, so dass Abbildung 35 kaum von der vorhergehenden Abbildung 34 abweicht.

 

 

ABBILDUNG 35: AUSWIRKUNGEN VON rRNA-, tRNA- UND miRNA-KEIMBAHNMUTATIONEN

 

Abbildung 6

 

Abbildung 35: In beiden Teilgraphiken sind die Folgen keimbahnmutationsbedingter Veränderungen an ncRNA-Codes beispielhaft für ribosomale RNA (rRNA) und Transfer-RNA (tRNA) in Abbildung C und micro-RNA (miRNA) in Abbildung D dargestellt. Wie bei somatischen Mutationen drohen auch hier potentielle Multiplikatoreffekte auf sämtliche Zellprozessbereiche in Abhängigkeit von der Bedeutung des jeweils geschädigten ncRNA-Moleküls. Bei Keimbahnmutationen ist jedoch die DNA in sämtlichen Zellen des neu entstehenden Organismus betroffen, was bei somatischen Mutationen nicht der Fall ist. Aber nur dort, wo die DNA im späteren Verlauf ausgelesen wird, stellen Mutationen eine Gefahr dar.

 

 

 

 

 

4.10.2 Folgen ncRNA-relevanter somatischer Mutationen für das Zentralnervensystem (ZNS)

 

Somatische DNA-Mutationen häufen sich an, weil sowohl der Anteil mutierter Zellen in einem Zellverbund bzw. Organ als auch die Anzahl von Mutationen innerhalb von Zellen im Zeitverlauf kontinuierlich steigen. Davon sind sämtliche DNA-Codes betroffen, das heißt sowohl Gene als auch ncRNA-Codes. Dies wird als Akkumulation von DNA-Schäden bezeichnet, aus der kurz-, mittel- oder langfristig komplexe Alterungs- und Erkrankungsprozesse resultieren können.

 

Hier eine plausible Erklärung, wie es aufgrund mutationsbedingter ncRNA-Veränderungen zu einer Affektstörung kommen kann:

 

  1. Somatische Mutationen von ncRNA und ncRNA-relevanten Genen akkumulieren im Laufe der Zeit in den Zellen eines Organs oder Organteils, und auch ihre Anzahl innerhalb der Zellen steigt stetig.

  2. Die Fähigkeit der Zellen, eine ausreichende Anzahl funktionsfähiger ncRNA zu synthetisieren, sinkt im Laufe der Zeit immer weiter und führt zu immer mehr ncRNA-Fehlversorgungen.

  3. Eine ncRNA-Fehlversorgung führt u. a. zu Fehlmodulationen der Proteinbiosynthese.

  4. Fehlmodulationen der Proteinbiosynthese führen zu Eiweißaufbaustörungen, das heißt ungünstigen Veränderungen des Peptidprofils. Die Peptidmenge ist reduziert, im schlimmsten Fall fehlen einzelne Peptide vollständig.

  5. Verschlechterungen des Peptidprofils führen automatisch zu Zellprozessstörungen.

  6. Zellprozessstörungen führen zu den im 3‑Stufen‑Modell beschriebenen funktionalen und strukturellen Störungen (→ Abschnitt 1.4), im ZNS beispielsweise in Nerven-, Glia- und/oder Hirngefäßzellen.

  7. Sind von den Veränderungen affektrelevante Hirnareale betroffen, können sich Affektstörungen manifestieren (→ Hirnfunktionsmodell in Abschnitt 1.3.2).

 

 

Ob bei Betroffenen daraus Affektstörungen resultieren, hängt auch von weiteren schädigenden Noxen oder Prozessen ab, die im Zeitverlauf einen negativen Einfluss auf die affektiven ZNS-Bereiche nehmen. Eine Kombination verschiedener Ursachen ist charakteristisch für die multifaktorelle Ätiopathogenese. Zu negativen Einflüssen zählen beispielsweise Veränderungen oder Schädigungen innerer und äußerer Zellmembranen durch giftige Substanzen bzw. Strahlung oder ein hoher Cortisol-Level aufgrund von seelischem Stress (→ Kapitel 4, Teil B). Im Laufe der Zeit steigt dadurch die Wahrscheinlichkeit eines Erkrankungsausbruchs stetig.

 

Sind DNA-Profil bzw. ncRNA-Codes zusätzlich durch Keimbahnmutationen vorbelastet, treten Probleme nach somatischen ncRNA-Mutationen entsprechend früher auf und/oder sind umso heftiger. Hier ergänzen sich somatische Mutationen und Keimbahnmutationen zu einer unheilvollen Allianz.

 

 

Warum Zellen somatische ncRNA-Mutationen und deren Folgen langfristig nicht verhindern können

 

Der programmierte Zelltod (Apoptose) ist ein Notprogramm nach einem somatischen DNA‑Schaden, der nicht mehr reparabel ist und Individuuen gefährlich zu werden droht, beispielsweise die kontrollierte Beseitigung maligner Zellen, die täglich in jedem Organ hundertfach durch Apoptose eliminiert werden. Noch wesentlich belastender ist es, wenn sich Zellen unkontrolliert nekrotisch auflösen, wodurch es in der Umgebung dieser Zellen zu weiteren Schädigungen kommen kann.

 

Für alle anderen somatischen Mutationen stehen zunächst verschiedene Reparaturprozesse zur Verfügung (→ Abschnitt 3.3). Versagen diese jedoch, bleiben der Zelle die Mutationen dauerhaft erhalten, und sie werden bei allen weiteren Zellteilungen an die Tochterzellen weitergegeben. Die Anhäufung von DNA- bzw. ncRNA-Schäden ist daher unvermeidlich.

 

Reparaturprozesse versagen aus verschiedenen Gründen, denn auch sie unterliegen einem Alterungsprozess. Manchmal sind die nötigen Reparaturpeptide selber mutationsgeschädigt, beispielsweise das wichtige Reparaturprotein p53.

 

Darüber hinaus können kleine bzw. unauffällige Genschäden von den Erkennungsprozessen auch übersehen werden, was mit der Zeit aufgrund von Akkumulation aber zu großen Problemen führen kann.

 

 

Alterung und Krankheit als Konsequenzen einer fehlerhaften Proteinbiosynthese in der Theorie

 

Unter Medizinern und Biologen setzt sich immer stärker die Ansicht durch, dass vor allem akkumulierte somatische DNA-Mutationen hauptverantwortlich für die Zellalterung sind.

 

Darüber schreibt der Marburger Biochemiker und Alterungsforscher Dietrich Schachtschabel, der die Konsequenzen mutierter ncRNA-Gene nicht explizit erwähnte, da der Artikel bereits 2005 erschien und die Wirkungen kleiner ncRNA-Moleküle zu diesem Zeitpunkt immer noch relativ unbekannt waren: „Bereits 1956 hat Harman sog. Radikale als Verursacher des Alterns und auch von degenerativen Krankheiten postuliert («Theorie der freien Radikale»). Aber erst in den letzten Jahren ist diese Theorie stark in den Vordergrund getreten, was mit einer Fülle neuer Forschungsergebnisse zusammenhängt, die diese Theorie stützen. Dabei wird davon ausgegangen, dass vorwiegend im Zellstoffwechsel entstehende freie Radikale als Funktion der Zeit zelluläre Schädigungen insbesondere der mitochondrialen und Zellkern-DNA («Mutationen») verursachen, was zu veränderten Genaktivitäten (Genexpressionen) führt. Dabei können z. B. sog. Signalkaskaden betroffen sein, die die «Botschaft» von Hormonen oder Wachstumsfaktoren in Zellen übertragen. Es können auch Aktivierungen oder Hemmungen von Genen stattfinden, die die Zellproliferation oder das programmierte Absterben (Apoptose) von Zellen steuern.“ (Quelle: Dietrich O. Schachtschabel, Zur Definition des Alterns: Humanbiologische Aspekte, in: Alter als Last und Chance, Konrad-Adenauer-Stiftung, Herder Verlag, Freiburg 2005, http://www.kas.de/..., zur Theorie freier Radikale von Denham Harman → Abschnitt 4.2.3 und zur Wirkung freier Radikale als externe Noxen → Abschnitt 4.13.3 ff. über ionisierende Strahlung bzw. 4.13.6 ff. speziell über reaktive Sauerstoff-Spezies).

 

Im selben Aufsatz verweist Schachtschabel auch auf Forschungsarbeiten, die sich mit der Verminderung der Proteinbiosynthese im alternden Organismus beschäftigen: „Hinsichtlich einer Zunahme von Mutationen im Alternsgang seien Untersuchungen an isolierten Bindegewebszellen von Menschen unterschiedlichen Alters erwähnt, bei welchen eine Zunahme von «Fehlern» in der DNA mit steigendem Alter festgestellt wurde. Auch bei Untersuchungen an nicht-proliferierenden (...) Zellen (Skelettmuskulatur und Gehirn) der Maus wiesen 1 ‑ 2 Prozent der Gene bei normal gealterten Tieren ‑ im Vergleich mit jungen ‑ eine veränderte Genexpression auf. So wurden im Falle der Skelettmuskulatur 55 Gene (von 6347 untersuchten Genen) mit mehr als 2fach verminderter Genexpression festgestellt, zu denen z. B. Gene für die Synthese von Proteinen des Energiestoffwechsels und des Thyroidhormon-Rezeptors gehörten (Lee et al., 1999, 2000).“ (Quelle wie oben).

 

Auch hier meint Schachtschabel ausschließlich Gene, wobei die von ihm beschriebenen Folgen einer verminderten Eiweißsynthese mit einer hohen Wahrscheinlichkeit überwiegend auf mutierte ncRNA-Moleküle zurückzuführen sind, denn für die Steuerung der Genexpression sind vor allem sie zuständig.

 

 

 

4.10.3 Folgen ncRNA-relevanter Keimbahnmutationen für das Zentralnervensystem (ZNS)

 

Kann ein bestimmtes Gen für Affektstörungen verantwortlich gemacht werden?

 

Affektstörungen sind erwiesenermaßen weder monogenetisch noch zwangsläufig erblich bedingt. Es können keine Genmutationen oder Genomveränderungen nachgewiesen werden, die auf einen solchen Kausalzusammenhang schließen lassen (→ Abschnitt 4.7.1).

 

Allerdings haben Patienten mit eindeutig erblich bedingten Krankheiten, beispielsweise dem Klinefelter‑Syndrom oder Chorea Huntington, häufiger affektive Störungen als Begleitsymptome. Daher drängt sich die Vermutung auf, es könne in diesen Fällen eine direkte Kausalität zwischen Genveränderungen und Affekterkrankungen geben. In den Abschnitten 4.7.2 f. werden dazu verschiedene realistische kausale bzw. korrelative Szenarien analysiert.

 

 

Kann eine Kombination mehrerer ncRNA-Mutationen Affektstörungen verursachen?

 

Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass Affekterkrankungen durch polygenetische Veränderungen mitverursacht werden, was insbesondere für die Bipolare Störung durch Zwillingsstudien nachgewiesen wurde (→ Abschnitte 4.7.4 ff.). Hier zeigen sich bei Zwillingspaaren übereinstimmende auffällige Genveränderungen, die sogenannten Dispositionsgene.

 

Dispostion bedeutet: Allein können diese Genmutationen eine Affektstörung nicht verursachen, da sich nur bei einem Teil der Betroffenen später eine Affekterkrankung enwickelt. Polygenetische Veränderungen erhöhen daher nur in Kombination mit weiteren Auslösern das Erkrankungsrisiko, es liegt dann eine Veranlagung bzw. Empfänglichkeit für eine Bipolare oder andere affektive Erkrankung vor.

 

Dass ein solcher Zusammenhang nicht nur für Gene, sondern auch für ncRNA-Codes gelten muss, liegt auf der Hand, denn auch ncRNA sind auf der Erbinformation codiert und zellphysiologisch mindestens genau so wichtig wie die Gene von Enzymen oder Proteinen.

 

Keimbahnmutationsbedingte Veränderungen des ncRNA-Profils einer bestimmten Zellart resultieren dabei sowohl aus Genveränderungen ncRNA-syntheserelevanter Peptide als auch direkten Veränderungen an ncRNA-Codes.

 

Im Einklang mit den kausaltheoretischen Modellen aus Kapitel 1 lässt sich nun ein nachvollziebarer Ursache‑Wirkungs‑Zusammenhang zwischen Keimbahnmutationen und Affektstörungen erkennen, hier am Beispiel direkter ncRNA-Codeveränderungen:

 

  1. Keimbahnmutationen bewirken ungünstige ncRNA-Codeveränderungen, die alle Zellen des entstehenden Organismus aufweisen.

  2. In allen Zellen, in denen mutierte ncRNA-Codes transkribiert werden, kommt es zu Störungen der ncRNA-Versorgung und in der Folge zu Proteinbiosynthesestörungen, die während sämtlicher Lebensphasen auftreten können.

  3. Störungen der Proteinbiosynthese führen potentiell zu ungünstigen Peptidprofilveränderungen; entweder ist die Anzahl bestimmter Peptide reduziert oder bestimmte Peptide fehlen vollständig.

  4. Potentiell kommt es aufgrund einer veränderten Peptidstruktur zu Zellprozessveränderungen. Im Gehirn können davon vor allem Nerven-, Glia- oder Blutgefäßzellen betroffen sein.

  5. Die auf einer durch Keimbahnmutationen gestörten ncRNA-Synthese beruhenden Prozessveränderungen können zu den im 3‑Stufen‑Modell beschriebenen funktionellen bzw. strukturellen Veränderungen führen, ohne dass es schon zu spürbaren Symptomen kommt.

  6. Zusammen mit weiteren schädigenden externen Einflüssen (Noxen) verschärft sich die Situation jedoch zunehmend, beispielsweise durch somatische DNA-Schäden oder Schädigungen bestimmter Zellbestandteile, wie innerer und/oder äußerer Zellmembranen. Dadurch verstärkt auftretende Funktional‑ bzw. Strukturstörungen führen zu Fehlfunktionen betroffener Organe (→ Abschnitt 1.4).

  7. In affektrelevanten Hirnarealen erhöhen diese degenerativen Vorgänge die Wahrscheinlichkeit, bei Überschreiten der individuellen Spürbarkeitsschwelle an einer Affektstörung zu erkranken (→ Hirnfunktionsmodell in Abschnitt 1.3.2).

 

 

 

 

4.10.4 Dysfunktionale ncRNA als Hauptursache einer gestörten Proteinbiosynthese?

 

Im dritten Kapitel wurde in einer Zellschwachstellenanalyse festgestellt, dass ncRNA unter den Kausalfaktoren die größte Relevanz als Verursacher von Zellprozessproblemen haben (→ Abschnitt 3.4.2).

 

Wie wirken sich nun die biologischen und genetischen Erkenntnisse der letzten Jahre auf diese Einschätzung aus? Wird sie dadurch weiter bestätigt?

 

Dazu sind vor allem vier relativ neue Informationen über die Eigenschaften von ncRNA interessant:

 

  1. die in Abschnitt 4.7.7 erwähnte überproportional hohe Anzahl von ncRNA-Codes,
  2. die Dominanz der ncRNA über Peptide,
  3. die komplexe Genregulation durch einzelne ncRNA und
  4. die Zellspezifität der ncRNA.

 

 

 

(1) Anzahl der ncRNA-Codes in Relation zu Peptid-Genen

 

Ein kurzer Rückblick auf die Ereignisse rund um die „Entschlüsselung der menschlichen DNA“ und die Entdeckung genregulatorischer ncRNA erleichtert das Verständnis und die Problematik der aktuellen wissenschaftlichen Situation. Es verdeutlicht auch den Paradigmenwechsel, in dem sich Biologie, Genetik und Medizin derzeit befinden. Solche Umbrüche sind spannend und eröffnen neue Möglichkeiten, sind häufig aber auch durch Missverständnisse in der wissenschaftlichen Debatte gekennzeichnet.

 

Die Anzahl menschlicher Gene wird sowohl in populärwissenschaftlichen Medien als auch in der Fachliteratur mit einer Summe angegeben, die zwischen knapp unter 20.000 und ca. 30.000 Genen liegt. Diese Anzahl betrifft aber nur Peptide, also hauptsächlich Enzyme oder Proteine. Die mindestens ebenso wichtigen ncRNA‑Codes fallen hier komplett unter den Tisch und bleiben bei der Diskussion unberücksichtigt.

 

Diese Sicht ist spätestens nach der Entdeckung der neuen ncRNA-Moleküle in den 1990er Jahren nicht mehr vertretbar. Im dieser Publikation zugrunde liegenden Zellmodell spielen ncRNA bzw. ncRNA-Codes eine Hauptrolle.

 

Erst nach und nach wird die Bedeutung dieser ncRNA-Moleküle in den Wissenschaften erkannt, aber die ihnen gebührende Beachtung finden sie immer noch nicht. Wie ist es aber möglich, dass es beim Verständnis der zellphysiologischen Bedeutung von ncRNA überhaupt zu Fehleinschätzungen kommen konnte?

 

Dazu muss man sich die Entwicklung in der Genetik auf dem Gebiet der Gen‑Sequenzierung etwas genauer ansehen und mit der Entdeckung kurzkettiger, die Genexpression modulierender ncRNA vergleichen, denn beide Ereignisse fanden parallel statt.

 

Es ergibt sich der Verdacht, dass die schwierige bzw. mangelnde Koordination vieler internationaler Forschergruppen, die strikte Ausrichtung der Teilprojekte auf relativ stupide Gen-Sequenzierungsanalysen und die davon scheinbar völlig getrennte und unabhängige RNA-Forschung, die durch die medial gehypte Gen-Sequenzierung deutlich in den Hintergrund geriet, die Ursachen sein könnten:

 

 

 

Abbildung 36 verdeutlicht den Wissensstand vom September 2012 über das Verhältnis der Anzahl von ncRNA‑Codes zu Peptide‑Genen auf dem gesamten menschlichen Genom.


 

ABBILDUNG 36: RELATION ZWISCHEN ncRNA-CODES UND PEPTID-GENEN

 

Abbildung 6

 

Abbildung 36: Das Verhältnis von ncRNA-Codes zu Peptid-Genen ist stark überproportional. Von den aktiven Codes, die etwa 80% des Genoms belegen, entfallen 95% auf ncRNA-Codes, das sind 76% des Gesamtgenoms.

 

 

 

 

 

(2) ncRNA modulieren auch die Synthese genregulatorisch relevanter Enzyme und Proteine

 

Durch Ausführung und Modulation der Proteinbiosynthese stellen ncRNA-Moleküle sicher, dass jeder Zelle die notwendigen Mengen ihrer zelltypspezifischen Enzyme und Proteine zur Verfügung stehen. Das betrifft auch Enzyme und Proteine, die selber direkt an diesen Vorgängen beteiligt sind, beispielsweise Transkriptionsfaktoren. Aber auch Peptide, die selber wiederum für die ncRNA-Synthese benötigt werden, werden von ncRNA reguliert. Damit dominieren ncRNA ihren eigenen Herstellungsprozess.

 

Die ncRNA-Abhängigkeit der Proteinbiosynthese erhöht sich dadurch nochmals. Kein anderer Kausalfaktor ist auch nur annähernd so massiv in die Proteinbiosynthese involviert wie ncRNA.

 

 

(3) Einzelne ncRNA-Moleküle verantworten die Regulation vieler unterschiedlicher Peptide

 

Ein einziges micro-RNA-Molekül kann die Synthese mehrerer hundert Peptide steuern. Schon im Jahre 2008 berichteten die Bioinformatiker Nikolaus Rajewsky und Matthias Selbach vom Berliner Max-Delbrück-Centrum für molekulare Medizin (MDC) von dieser Fähigkeit einzelner micro-RNA-Moleküle (Quelle: N. Rajewsky, M. Selbach et al., Widespread changes in protein synthesis induced by microRNAs, Nature 455, S. 58 - 63, 9/2008, http://www.nature.com/nature/journal/...07228, Macmillan Publishers Ltd., London/UK).

 

Siehe dazu auch die Animationen 9a und 10 (→ Abschnitt 2.2.4).

 

 

(4) Zur Zellspezifität genregulierender ncRNA

 

Die Ergebnisse des ENCODE-Projekts weisen darauf hin, dass ncRNA vor allem zelltypspezifisch relevant sind. Von den bisher auf 2,9 Millionen geschätzten genregulatorischen ncRNA-Elementen ist nur ein verschwindend kleiner Teil ‑ nämlich ca. 3.700 ‑ in sämtlichen Zellen aktiv. Bisher wurden mindestens 1/3 ‑ also knapp eine Million Elemente ‑ als zelltypspezifisch identifiziert. Es ist daher davon auszugehen, dass hauptsächlich ncRNA Zelldifferenzierung und die zellspezifischen Prozesse verantworten.

 

Jede Zelle, die sich nur in einem kleinen Detail von einer anderen unterscheidet, verdankt diesen Umstand und damit ihre Existenz vor allem zellspezifisch arbeitenden ncRNA-Molekülen, die in ihrem Stoffwechsel auf eine ganz bestimmte und einmalige Weise aktiv sind und die Genregulation exakt steuern.

 

 

Haupterkenntnis neuerer Forschungen: Bedeutung von ncRNA größer als bisher angenommen

 

Diese neuen Informationen zeugen von der außergewöhnlichen Stellung der ncRNA und stützen auch die hier im Rahmen der kausaltheoretischen Analysen herausgearbeiteten Ergebnisse (→ Kapitel 3).

 

Darüber hinaus weisen sie darauf hin, dass die Bedeutung der ncRNA im Vergleich mit den restlichen Kausalfaktoren wahrscheinlich noch wesentlich höher ist als in Kapitel 3 schon herausgearbeitet wurde.

 

 

 

4.10.5 Studien über den alters- und krankheitsbedingten Rückgang von RNA- und Proteinbiosynthese

 

Schon seit Ende der 1960er Jahre, also noch lange vor dem Start des ENCODE-Projekts, gibt es eine Reihe von Erkenntnissen über alters- und krankheitsbedingte zelluläre Veränderungen im Zusammenhang mit RNA und der Proteinbiosynthese. Hier sind vor allem folgende Arbeiten zu nennen:

 

 

 

Sowohl Alterung als auch Erkrankungen sind demnach mit einem Rückgang der RNA‑Synthese assoziiert, Gewebeerkrankungen auch mit einem Rückgang der Eiweißsynthese.

 

 

 

4.10.6 Empirische Forschungen über micro-RNA-Aktivitäten im Gehirn

 

Bei Wirbeltieren sind ca. 70% der derzeit bekannten micro-RNA (miRNA) im Gehirn aktiv und beeinflussen sowohl die Struktur und Verknüpfung von Neuronen als auch deren Aktivitäten (Quelle: Alon Chen, MicroRNAs - small but remarkable!, Forschungsbericht 2015 des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie, Abteilung für Stress Neurobiologie und Neurogenetik, München 2015, https://www.psych.mpg.de/2060812/...).

 

Mittlerweile gibt es erste Studien und Forschungsprojekte zur Rolle von miRNA im Gehirn bzw. bei neurologisch‑psychiatrischen Erkrankungen, wobei derzeit zwei unterschiedliche Fragestellungen empirisch untersucht werden:

 

  1. Bei Expression Studies geht es um den Nachweis von Zusammenhängen zwischen Erkrankungen und einem erhöhten oder verminderten Aufkommen bestimmter miRNA-Moleküle in der Hoffnung, auf dieser Basis Therapien zu entwickeln oder die miRNA künftig als Erkrankungsfrüherkennungsmarker zu verwenden.

  2. Im Rahmen genetischer Studien (Genetic Studies) wird direkt nach miRNA‑Codes und ‑Codeveränderungen auf der DNA gesucht, die in einem Zusammenhang mit Erkrankungen stehen könnten.

 

 

Da die Existenz genregulierender miRNA noch nicht lange bekannt ist, liegen vergleichsweise wenige emprirische Arbeiten vor. Da derzeit nur allgemeine Zusammenhänge zwischen miRNA und Erkrankungen festgestellt werden können, sind die Ergebnisse allerdings nicht eindeutig. Viele Forschungsergebnisse basieren auf Tierversuchen.

 

 

ncRNA im Zentralnervensystem: Aufgaben und Rolle bei der Genese neurologischer Erkrankungen

 

Im Rahmen ihrer Promotionsarbeit beschäftigte sich Lena Smirnova mit der Regulierung der neuronalen Entwicklung durch miRNA (Quelle: L. Smirnova, Regulation und Funktion der microRNA während der neuronalen Entwicklung und Spezifizierung von Stammzellen, FU Berlin, Berlin 2008, http://www.diss.fu‑berlin.de/...).

 

Mittlerweile sind einige ihrer Einschätzungen veraltet. So werden beispielsweise die durch miRNA regulierten Gene mittlerweile auf über 60% geschätzt (Quelle: Alon Chen, MicroRNAs ‑ small but remarkable!, Forschungsbericht 2015 des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie, Abteilung für Stress Neurobiologie und Neurogenetik, München 2015, https://www.psych.mpg.de/2060812/...).

 

Die Autorin verweist auf die zentrale Rolle der miRNA bei der Entstehung des Gehirns während der embryonalen Entwicklung und auf die Eigenschaft von miRNA, in allen Spezies hochkonserviert, das heißt in identischer oder fast identischer Form, vorzukommen*: „Viele miRNAs und deren Zielregionen sind hochkonserviert und konnten in einer Vielzahl von Arten nachgewiesen werden. Anhand von entwicklungsbiologischen Studien (...) wurde gezeigt, dass miRNAs an fundamentalen, entwicklungsspezifischen Prozessen wie Proliferation, Apoptose sowie an der zeit- und gewebespezifischen Differenzierung des zentralen Nervensystems (ZNS) beteiligt sind (...). Beim Menschen und der Maus konnten über hundert miRNAs identifiziert werden, von denen eine beträchtliche Anzahl im Nervensystem vorkommt. Obwohl die genaue biologische Funktion der meisten miRNAs noch unbekannt ist, wird angenommen, dass ca. 30% der proteincodierenden Gene von ihnen reguliert werden. Viele klinische Krankheiten wie z. B. Fragiles-X-Syndrom, Spinale Muskelatrophie, DiGeorge Syndrom und neurospezifische Entwicklungsstörungen sind u. a. auf eine defekte miRNABiogenese zurückzuführen.

 

* Hinweis: Die Eigenschaft, in verschiedenen Spezies hochkonserviert, das heißt identisch, vorzukommen, wird bei der Erarbeitung kausaler Therapiekonzepte mittels ncRNA‑Substitution im Kapitel 7 des Teils II noch eine wesentliche Rolle spielen.

 

Lena Smirnova untersuchte an Mäusen verschiedene miRNA, die während der Entwicklung des zentralen Nervensystems in hoher Anzahl synthetisiert werden, insbesondere in embryonalen Stammzellen. Danach wird der Code der let‑7‑miRNA im Laufe der neuronalen Differenzierung exprimiert und vor allem immer mehr prozessiert, so dass die Anzahl der reifen miRNA mit der Ausdifferenzierung der Zellen steigt. Ähnliches gilt für die miRNA‑128 und miRNA‑30, was darauf schließen lässt, dass die miRNA-Prozessierung reguliert wird. Es wurden Translationsinhibierungen und Degradierungen von messenger-RNA festgestellt. Im ersten Fall wird die Translation unterbrochen (→ Animationen 9a und 10 bzw. Abschnitt 2.2.4), im anderen Fall wird die messenger-RNA vor einer Translation zerlegt (→ Animationen 9b und 10 bzw. Abschnitte 2.2.3 bis 2.2.5). Bei den Untersuchungen wurden auch miRNA-Bindungsstellen an der DNA gefunden, was auf eine unmittelbare Beteiligung der miRNA am Transkriptionsgeschehen schließen lässt.

 

Im EU-finanzierten Forschungsprojekt NEUROmiR (MicroRNA Networks in Neuronal Development and Plasticity) werden seit März 2011 die Beziehungen zwischen miRNA und neurodegenerativen Erkrankungen erforscht. Es werden vor allem Versuche unternommen, einzelne miRNA als neurodegenerativ relevant zu charakterisieren.

 

Im NEUROmiR-Projekt wurde beispielsweise herausgefunden, dass das miRNA‑9‑Molekül für die Ausbildung des Nervensystems bei Zebrafischen mitverantwortlich sein soll (Quellen: http://neuromir.eu/ oder Die heikle Regulierung des Gehirns, CORDIS Forschungs- & Entwicklungsinformationsdienst der Gemeinschaft, 6/2012, http://cordis.europa.eu/...).

 

Eine wichtige Frage im Zusammenhang mit der hohen miRNA‑Konservierung, wie sie schon durch Lena Smirnova nachgewiesen wurde, ist nun, ob miRNA auch bei so unterschiedlichen Spezies wie Säugtieren und Fischen konserviert sind und bei beiden Spezies vergleichbare Funktionen erfüllen, und welche Auswirkungen das auf die Entwicklung künftiger therapeutischer Anwendungen haben könnte. Ob diese Fragen tatsächlich gestellt werden, ist nicht bekannt.

 

Wim van Oijen forschte von 2011 bis 2015 im Rahmen des NEUROmiR-Projekts u. a. am Molekül miRNA‑137. Dieses soll an Lernvorgängen beteiligt sein und wurde in Hippocampus-Synapsen gefunden. Patienten mit Lernstörungen und geistiger Behinderung weisen verschiedene Mutationen des miRNA‑137‑Codes auf, was eventuell mit deren kognitiven Einschränkungen im Zusammenhang steht. In In-vitro-Experimenten wird nun die Tätigkeit von miRNA‑137 unterdrückt und untersucht, welche Auswirkungen eine geringere Konzentration funktionsfähiger miRNA‑137 in den Neuronen hat.

 

Einen solchen Zusammenhang wiesen van Oijen und sein Team anhand von Tierexperimenten nach. Die Unterdrückung der miRNA‑137‑Tätigkeit förderte bei Mäusen die Langzeit-Potenzierung (LTP), das heißt eine stabile und langandauernde Verstärkung der Nervenreizübertagung. Parallel konnte die Langzeit-Depression (LTD), also das Gegenteil der LTP, durch eine Senkung der Zahl funktionsfähiger miRNA‑137 blockiert werden. Weitere Erkenntnisse gibt es über die Rolle der miRNA-338 im mitrochondrialen Stoffwechsel (Quelle: MicroRNA Networks in Neuronal Development and Plasticity, NEUROmiR-Networks, CORDIS/EU, http://cordis.europa.eu/...).

 

Ein anderer Ansatz der miRNA-Forschung ‑ hier im Zusammenhang mit Morbus Alzheimer ‑ betrifft die Mikrogliazellen. Harasharan Singh Bhatia beschäftigt sich am Universitätsklinikum Freiburg mit deren Rolle bei der Entstehung der Erkrankung und mit den Mechanismen, die miRNA dabei spielen könnten. Mikroglia übernehmen Aufgaben zum Schutz von Nervenzellen und unter bestimmten Umständen können sie auch für deren Untergang verantwortlich sein, beispielsweise durch unkontrollierte Entzündung und/oder Fehlaktivitäten bei der Beseitigung der alzheimertypischen Amyloid-Plaques. Bhatia will nun Mikroglia duch Zugabe von Amyloid-Proteinen künstlich aktivieren, deren miRNA isolieren und anschließend das miRNA-Profil von nicht-aktivierten und aktivierten Mikrogliazellen vergleichen.

 

In der Dissertation von Katharina Kynast geht es um die Rolle von miRNA bei der neuronalen Entstehung und Verarbeitung von Schmerzen (Quelle: K. Kynast, Die Funktion von microRNAs bei der Entstehung und Verarbeitung von Schmerzen, Fachbereich Biowissenschaften der Goethe-Universität Frankfurt am Main, 2012, Originaldokument auf der Seite Links & Downloads, Abschnitt G.4).

 

Kynast zitiert in ihrer Dissertation zunächst zahlreiche Forschungsarbeiten, in denen die Beteiligung von miRNA bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems sowie bei ausgereiften Neuronen nachgewiesen wurde.

 

Kern der Arbeit waren verschiedene Schmerzversuche, bei denen mit Hilfe der Substanzen Formalin und Zymosan Entzündungen bei Versuchstieren hervorgerufen wurden. Unter anderem stellt man einen Anstieg der Katalyse bzw. Regulation verschiedener neuronaler miRNA im Rückenmark und den Spinalganglien fest. Bei einer durch direkte Manipulationen am Rückenmark ausgelösten Neuropathie war eine solcher Effekt nicht erkennbar.

 

Insbesondere die Rolle der miRNA‑124a konnte mit Hilfe der Entzündungsversuche nachgewiesen werden. Im Rückenmark wurden deren Aktivitäten unterbrochen, was die Synthese entzündungs- und schmerzfördernder Proteine ansteigen ließ. Bei den Tieren trat ein vermehrtes Schmerzverhalten auf. Die übermäßige Katalyse von miRNA‑124a führte zu einer Schmerzhemmung.

 

 

Welche Rolle spielen micro-RNA bei der Genese affektiver Erkrankungen?

 

Drei Forscher der Medizinischen Fakultät der Universität Würzburg haben eine Übersicht über aktuelle miRNA-Studien im Zusammenhang mit psychiatrischen Erkrankungen erstellt. Ihre Arbeit erleichtert den Zugang zu den Untersuchungen sehr (Quelle: L. G. Hommers, K. Domschke, J. Deckert, Heterogeneity and Individuality: microRNAs in Mental Disorders, Center of Mental Health, Department of Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy, University Hospital Würzburg, Würzburg, Journal of Neural Transmission 2015, 122: S. 79 - 97, Springer-Verlag Heidelberg, Originaldokument auf der Seite Links & Downloads, Abschnitt G.4).

 

Die Autoren stellten fest, dass der Schwerpunkt bisheriger Arbeiten die Erforschung der Rolle von miRNA bei der Schizophrenie darstellt, während für Affekterkrankungen (Bipolare Störung, Depression) und die Angststörung noch zu wenige belastbare Studienergebnisse vorliegen bzw. viele Ergebnisse erst als vorläufig zu betrachten sind und noch in weiteren Arbeiten validiert werden müssen. Mehrere genetische Studien verweisen auf einen Zusammenhang zwischen miRNA‑137HG (Code rs1625579) und Schizophrenie.

 

Bei anderen psychiatrischen Erkrankungen konnte bisher kein vergleichbares Ergebnis erzielt werden. Es wurden jeweils unterschiedliche miRNA oder am miRNA-Processing beteiligte Gene identifiziert, bei denen ein Zusammenhang bestehen könnte. Die bisherigen ‑ vor allem vorläufigen ‑ Resultate bei der Depression deuten lediglich darauf hin, dass miRNA hier eventuell eine weniger bedeutende Rolle spielen als bei der Schizophrenie: „Taken together, present data suggest a smaller contribution of microRNAs towards the risk for MDD [Major depressive disorder, Anm. des Autors] compared to SCZ [Schizophrenia, Anm. des Autors]. Functional studies or data on dimensional phenotype are presently not available.“.

 

Bei den Expression Studies werden Arbeiten aus Forschungen zitiert, die sich mit der miRNA-Synthese im Zellgewebe unter unterschiedlichen Bedingungen beschäftigten. Bisher wurde weder ein eindeutiger miRNA-Biomarker identifziert noch miRNA, die als Angriffsziele einer Therapie vielversprechend wären.

 

Eine der von Hommers, Domschke und Deckert kommentierten Expression Studies wurde gemeinsam von Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie in München und des Weizmann Labors für experimentelle Neuropsychiatrie und Verhaltensneurogenetik in Rehovot/Israel unter Führung von Orna Issler durchgeführt. Im Forschungsbericht 2015 des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie werden die Ergebnisse dieser Studie jedoch ‑ im Gegensatz zu den Einschätzungen der genannten drei Autoren ‑ sehr vielversprechender gedeutet (Quelle: Alon Chen, MicroRNAs - small but remarkable!, Forschungsbericht 2015 des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie, Abteilung für Stress Neurobiologie und Neurogenetik, München 2015, https://www.psych.mpg.de/2060812/...).

 

Das Team um Orna Issler hatte im Gehirn und Blut von an einer Depression erkrankten Personen geringere Mengen miRNA‑135 gefunden. Diese miRNA steuert zwei Proteine des Serotoninstoffwechsels. Zum einen reduziert sie die Herstellung des Serotoninstransporters SERT, der Serotonin zum Abbau zurück in die Zellen bringt und zum anderen reduziert sie die Herstellung des Rezeptors HTR1A, der die Serotoninproduktion hemmt. Nach der Vorstellung der Mitarbeiter des Max-Planck-Instituts könnte miRNA‑135, wenn sich dieser Funktionsverdacht durch weitere Studien erhärtet, in Zukunft einmal als Antidepressivum zum Einsatz kommen (Quelle: O. Issler, S. Haramati, A. Chen et al., Micro RNA 135 is essential for chronic stress resiliency, antidepressant efficacy, and intact serotonergic activity, 7/2014, MPI für Psychiatrie, Munich/Germany, Weizmann Institute of Science, Rehovot/Israel, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/...24952960).

 

Auf den Seiten 86 bis 89 des Abschlussdokuments von Hommers, Domschke und Deckert (→ Links & Downloads, Abschnitt G.4) können die Zitate und Kommentierungen der jeweiligen Einzelstudien zur Bipolaren Störung, Major Depression und zu Angststörungen im Original gelesen werden.

 

Erwähnenswert ist noch eine Studie, die ebenfalls am Max-Planck-Institut für Psychiatrie durchgeführt wurde, diesmal von einer Forschungsgruppe mit dem Namen Molekulare Psychotraumatologie. Im Tierversuch mit Mäusen und dem Mausmodell zur Posttraumatischen Belastungsstörung wurde nachgewiesen, dass die Menge eines bestimmten miRNA-Moleküls abnahm, wenn das Antidepressivum Fluoxetin erfolgreich einsetzt werden konnte. Diese miRNA könnte daher zukünftig als Marker für die Wirkung von Antidepressiva dienen und die Erarbeitung einer Behandlungsstrategie erleichtern (Quelle: U. Schmidt et al., Therapeutic Action of Fluoxetine is Associated with a Reduction in Prefrontal Cortical miR-1971 Expression Levels in a Mouse Model of Posttraumatic Stress Disorder, RG Molecular Psychotraumatology, 7/2013, Max Planck Institute of Psychiatry, Munich/Germany, http://www.ncbi.nlm...23847554).

 

 

Problematiken im Zusammenhang mit künftigen therapeutischen miRNA-Anwendungen

 

Welche therapeutischen Nutzen von den zitierten Erkenntnissen langfristig zu erwarten sind, ist bisher noch unklar:

 

 

Katharina Kynast weist in der zitierten Arbeit selber auf zu erwartende Schwierigkeiten hin: „Trotz der genannten Vorteile (...) wird sich die Entwicklung microRNA-modulierender Biologicals vor der Herausforderung sehen, Zell- bzw. Gewebe-spezifische Moleküle zu generieren, um eine systemische Veränderung microRNA-regulierter Mechanismen zu vermeiden. Die Identifizierung Gewebe-spezifischer Target-Erkennungs- und Regulationsmuster für einzelne microRNAs ist bis zum heutigen Zeitpunkt allerdings kaum vorangeschritten. Da microRNAs darüber hinaus auch innerhalb einer Zelle diverse Targets regulieren, könnte die Applikation Gewebe-spezifischer microRNA-Modulatoren zu erheblichen, derzeit nicht abzuschätzenden, Nebenwirkungen führen. Hinsichtlich der biologischen Funktion und Regulation von microRNAs ist in der molekularen Grundlagenforschung immer noch vieles ungeklärt. Vor allem die Identifizierung und Erkennung der koordinierten Regulation gemeinsamer Targets und überschneidender Signalwege sowie die Abgrenzung regulativer Prozesse, die von mehreren microRNAs gleichzeitig kontrolliert werden, gestaltet sich schwierig. Demzufolge ist es bis zu einer möglichen Entwicklung microRNA-basierter Therapeutika vermutlich noch ein langer, jedoch lohnenswerter und vielversprechender Weg.“ (Quelle: K. Kynast, Die Funktion von microRNAs bei der Entstehung und Verarbeitung von Schmerzen, Fachbereich Biowissenschaften der Goethe-Universität Frankfurt am Main, 2012, Originaldokument auf der Seite Links & Downloads, Abschnitt G.4).

 

 

 

4.10.7 Fazit: Nicht-codierende RNA und Affektstörungen

 

Ihre Bedeutung als wichtigste Stoffwechselsubstanzen verdanken ncRNA vor allem folgenden Merkmalen:

 

 

 

 

 

Zelltyp-unspezifische, zelltyp-spezifische, und arten-unspezifische ncRNA

 

Eine große Rolle ‑ auch hinsichtlich späterer Überlegungen zur therapeutischen Anwendungen exogener ncRNA ‑ spielen die Unterschiede bei den Formen hinsichtlich der Zelltyp‑ und Artenspezifität.

 

Ribosomale RNA (rRNA) und Transfer‑RNA (tRNA) bilden zusammen das Rückgrat der Proteinbiosynthese, jedoch sind sie, gemessen an ihrer Differenziertheit, nur durch wenig unterschiedliche Moleküle charakterisiert. Man geht davon aus, dass bei Menschen nur vier verschiedene rRNA‑Moleküle und nur ca. 40 verschiedene tRNA‑Moleküle in sämtlichen Zellen an der Proteinsynthese beteiligt sind. Ihr Mengenanteil in jeder Zelle ist dagegen hoch, denn sie werden aufgrund ihrer wichtigen Aufgaben in Massen benötigt. Sowohl rRNA als auch tRNA sind daher zelltyp‑unspezifisch, das heißt sie liegen in allen Zellen in gleichen Strukturen vor.

 

Die größte Vielfalt in Bezug auf ihre strukturelle Differenziertheit besteht demgegenüber vor allem bei micro‑RNA (miRNA), circular RNA (circRNA), piwi‑interacting RNA (piRNA) und noch einigen anderen Formen, die alle einen kurzkettigen bzw. niedermolekularen Aufbau haben (→ Tabelle 18). Ein großer Teil dieser Substanzen sind spezielle Modulationswerkzeuge der Proteinbiosynthese ganz bestimmter Zellen und steuern, welche Enzyme, Proteine oder sonstigen Peptide in welchen Mengen hergestellt werden. Da also in unterschiedlichen Zelltypen unterschiedliche ncRNA‑Moleküle die Proteinbiosynthese modulieren, sie sind damit als zelltyp‑spezifisch charakterisiert.

 

Alle ncRNA sind hochkonserviert, d. h. ihre Strukturen unterscheiden sich nicht oder so gut wie nicht innerhalb derselben Spezies, beispielsweise innerhalb der Säugetier-Spezies. Es wird vermutet, dass sogar bei unterschiedlichen Spezies die Übereinstimmung vieler ncRNA‑Moleküle hoch ist, beispielsweise zwischen den Spezies Fischen und Säugetieren. Damit sind ncRNA arten-unspezifisch.

 

 

Mutationsbedingte dysfunktionale ncRNA als gefährliche Zellschwachstellen

 

Gefahren drohen einer Zelle, wenn ncRNA ihre Proteinbiosynthesemodulationsfunktionen nicht mehr korrekt wahrnehmen. Das kann an fehlerhaften (= fehlstrukturierten) bzw. an einer zu geringen Anzahl bzw. komplett fehlenden ncRNA liegen. Das kann zwei Primärursachen haben:

 

  1. Mutationen entsprechender ncRNA-Codes auf der DNA

  2. Mutationen der Peptid-Gene, die für die ncRNA-Synthese von Bedeutung sind

 

 

Dafür können zwei Mutationsformen verantwortlich sein:

 

  1. Keimbahnmutationen

    Schäden an der ursprünglichen Erbinformation werden entweder über Generationen vererbt (Erbschäden), oder sie entstehen später in den väterlichen bzw. mütterlichen Keimzellen und/oder während der Verschmelzung der väterlichen mit der mütterlichen Keimzelle.

    Keimbahnmutationen betreffen sowohl monogenetische als auch polygenetische DNA-Veränderungen.


  2. Somatische DNA-Muationen

    Somatische DNA-Mutationen häufen sich im Laufe der Zeit in einzelnen Zellen und Organen an. Sie entstehen entweder von alleine ohne äußere Einflüsse aufgrund physiologischer Vorkommnisse oder aufgrund exogen-induzierter Mutagene (Noxen).

 

 

Durch die Anhäufung von Mutationen und dadurch bedingte ncRNA-Syntheseprobleme kommte es zu immer stärkeren Proteinbiosynthesestörungen. Die Leistungsfähigkeit der Zellen nimmt im Laufe der Zeit stark ab und damit auch die des betroffenen Zellverbundes, Organs bzw. Organsystems. Ein wesentlicher Indikator ist die schon Ender der 1961er Jahre empirisch nachgewiesene Verminderung der Proteinsyntheserate bei Zellalterung.

 

Diese für einen degenerativen Vorgang typische Entwicklung hat komplexe Prozessstörungen zur Folge und führt nach dem 3-Stufen-Modell zu Funktionsstörungen innerhalb des Zellverbunds, Organs bzw. Organsystems (→ Abschnitt 1.7).

 

 

Dysfunktionale ncRNA als Primärursache von Affekterkrankungen

Kommt es in affektrelevanten Hirnarealen zu einer solchen degenerativen Entwicklung, kann die Genese einer Affektstörung eine Folge sein.

Das Zusammenwirken zweier verschiedener Mutationsprozesse ‑ nämlich Keimbahnveränderungen in Verbindung mit somatischen DNA-Mutationen ‑ ist ein Beispiel einer multifaktorellen Ätiopathogenese.

 

 

Nicht-codierende RNA und Affektstörungen in der Empirie

 

Durch Studien wurde schon früher nachgewisen, dass bei Affektstörungen ausschließlich polygenetische Veränderungen relevant sind (→ Abschnitt 4.7 über die Rolle der ursprünglichen Erbinformation bei Affektstörungen). Es gibt keinen nachgewiesenen empirischen Anhaltspunkt, dass es sich bei einer Affektstörung um eine vererbbare monogenetische Erkrankung handelt. Dieses Ergebnis betrifft damit auch ncRNA, so dass nur eine Kombination von Schäden an ihren Codes für die Entstehung einer Erkrankung mitverantwortlich sein kann.

 

In verschiedenen Studien wurde versucht, miRNA-Gene zu identifizieren, die mit Erkrankungen des Zentralnervensystems bzw. mit Affektstörungen in einem Zusammenhang stehen könnten.

 

Es gibt viele Anhaltspunkte für die Involvierung diverser miRNA-Moleküle in die Krankheitsgenese von Affektstörungen, es konnten aber bisher noch keine Verdachts- bzw. Kandidatencodes nachgewiesen werden.

 

 

Abschließende Bewertung der Bedeutung nicht-codierender RNA

 

Die zellphysiologische Bedeutung von ncRNA wurde schon in Kapitel 3 als die höchste unter den Kausalfaktoren eingestuft (→ Abschnitt 3.4.2).

 

Die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse der Genforschung unterstreichen diese Einschätzung. Es ist davon auszugehen, das eine Hauptursache für Alterung und Krankheitsentstehung in den Problemen der Zellen besteht, ncRNA zu synthetisieren.

 

 

 

 

 

Zum nächsten Kapitel 4 (Teil B - Sonstige Noxen) bitte hier klicken:

 

 

 

Begriff: Glossarbeschreibung hier.