1. Die Kausaltheorie und ihre Grundlagen am Beispiel unipolarer Depressionen

1.1 Unipolare Depressionen – Der heutige Kenntnisstand

Definitionen und Diagnose

Die Erkrankung wird auch als Affektive Störung bezeichnet und ist im ICD-10-Katalog der Weltgesundheitsorganisation WHO mit vier Intensitätsstufen (leicht, mittelgradig, schwer und schwer mit psychotischen Symptomen) beschrieben. Unter Affekten werden sämtliche Gemütsregungen verstanden, zu denen ein psychisch gesunder Mensch befähigt ist. Die ICD-10-Klassifizierung macht weder Aussagen über die Krankheitsursachen noch liefert sie Anhaltspunkte, um die Intensitätsstufen hinreichend exakt voneinander abzugrenzen.

Ebenfalls ist häufig noch die Unterscheidung in reaktive oder endogene bzw. klinische Depressionen üblich, die von Reaktionen auf äußere Umstände und/oder von inneren Faktoren als Erkrankungsursachen ausgeht. Auch gegen diese äußerst grobe Einordnung gibt es erhebliche Bedenken. Die Abgrenzung zwischen beiden Formen ist in der Praxis in vielen Fällen unmöglich oder fragwürdig. Daneben gibt es noch eine Reihe weiterer Klassifikationsversuche mit ähnlichen Definitionsschwierigkeiten (beispielsweise Neurotische Depression, Major Depression, Organische Depression etc.), deren vollständige Aufzählung und Erläuterung hier entbehrlich ist.

Unipolare Depressionen werden synonym auch als monopolare Depressionen bezeichnet. Diese Form ist abzugrenzen von der bipolaren Depression, die auch manisch-depressive Erkrankung genannt wird.

Die Diagnose einer Depression mit Hilfe von Fragetests ist nicht nur aufgrund verschiedener Auswertungsproblematiken unsicher. Beispielsweise konterkarieren die zahlreichen individuell-subjektiven Einschätzungen eine exakte Messung. Darüber hinaus existieren verschiedene Testverfahren. Ein besonders häufig genutzter Fragebogen ist der Depressionstest nach I. K. Goldberg. Dieser verwendet das Likert-Skalierungsverfahren, den Patienten werden 18 Fragen mit 6 Antwortmöglichkeiten gestellt. Sie finden diesen unter www.hilfe-gegen-depressionen.de/Goldberg-Depressionstest.

Eine weitere Schwierigkeit ist die allgemeine unklare sprachliche Verwendung des Depressions-Begriffs, die aus der Definitions- und Diagnoseproblematik und der fehlenden Objektivierungsmöglichkeit resultiert. Der Begriff wird häufig sogar benutzt, um vorübergehende emotionale Befindlichkeiten zu beschreiben, die aus medizinischer Sicht fern jeden Verdachts einer Erkrankung sind.

Eine Klassifikation nach der Stärke der Einschränkungen in der Bewältigung des Tagesablaufs, die eine Erkrankung zwangsläufig bedeutet, ist ein guter Kompromiss, da die Kategorien wenigstens in ihren spürbaren Auswirkungen einigermaßen vergleich- und unterscheidbar sind. Hat man sich im Einzelfall dann auf eine der vier Kategorien festgelegt, müssen diese noch durch eine Beschreibung weiterer Affektstörungen ergänzt werden (siehe unten unter „Merkmale unipolarer Depressionen“).

1. Leichte Depression: Der Patient ist in seinen privaten und beruflichen Aktivitäten noch nicht oder nur sehr leicht eingeschränkt.
   
   
2. Mittelgradige Depression: Hier sind die Alltagsaktivitäten nur unter Schwierigkeiten zu meistern, wobei die Bandbreite sehr groß ist. Sie reicht von mittelschweren Einschränkungen bis zu Fällen, bei denen der Tagesablauf nur unter größter Mühe gestaltet werden kann.
   Die Arbeitsfähigkeit kann schon vermindert sein, so dass die Reduzierung der Arbeitszeit oder ein Wechsel in eine als leichter empfundene Beschäftigungsart (z. B. vom Schichtdienst in den Tagdienst, von Reistätigkeit in den Innendienst) notwendig wird.
   Bei dieser Stufe wäre eine Differenzierung in drei oder vier Unterstufen sinnvoll.
   
   
3. Schwere Depression: Private und berufliche Tätigkeiten kommen größtenteils zum Erliegen (kompletter sozialer Rückzug und Arbeitsunfähigkeit), oft verbunden mit ausgeprägten Suizidwünschen, die aufgrund der Antriebsstörung meist nicht realisiert werden können. Leichter ausgeprägte Psychosen, beispielweise Verarmungswahn, sind schon hier möglich.
   
   
4. Schwerste Depression: Stärkste psychomotorische Störungen, oft verbunden mit Bettlägerigkeit. In Extremfällen tritt der Stupor ein, der Patient ist nicht mehr in der Lage, Nahrung aufzunehmen oder die Körperpflege alleine zu bewältigen. Psychotische Symptome (Wahn oder Halluzinationen) können auftreten, meist auch stärker ausgeprägt, sind jedoch nicht zwangsläufig.
   

 

Auch hier ist eine Objektivierbarkeit, das heißt ein Rückschluss von den oben beschriebenen Verhaltensweisen auf die Stärke der individuell empfundenen Gemütseinschränkung, nicht in allen Fällen eindeutig, denn diese sind auch sehr stark vom Umgang mit der eigenen Erkrankung abhängig. Es ist häufig so, dass die Depression als wesentlich belastender erlebt wird, als es die Auswirkungen nach außen vermuten lassen. Je höher der soziale Druck ist, dem der Betroffene ausgesetzt ist „zu funktionieren“, desto größer kann diese Diskrepanz sein. So schleppen sich beispielsweise Erkrankte täglich zur Arbeit und erledigen ihre sonstigen Verpflichtungen, obwohl sie aufgrund ihrer Gemütsverfassung dazu eigentlich schon nicht mehr in Lage sind.

 

Ursachen

Man nimmt an, dass unterschiedliche Faktoren genetischen, biologischen und psychosozialen Ursprungs Auslöser einer Depression sein können. Dies wird als multifaktorelle Ätiopathogenese bezeichnet. Es existiert bis heute kein Gesamtmodell, das die multifaktorellen Auslöser miteinander verbindet.

Eine gängige Ursachenthese als Teil der multifaktorellen Ätiopathogenese ist die Monoaminmangelhypothese, deren Beschreibung weiter unten folgt.

 

Merkmale unipolarer Depressionen

Die folgenden Merkmale treffen auch auf die depressiven Phasen einer bipolaren Erkrankung zu, aus systematischen Gründen steht zunächst die unipolare Form im Mittelpunkt. Die durch pathologisch übersteigerte Aktivitätsphasen gekennzeichnete manisch-depressive bzw. bipolare Störung wird später noch ein Thema sein.

In der Hauptsache sind unipolare Depressionen gekennzeichnet durch länger anhaltende Stimmungstiefs, Antriebsarmut und innere Unruhe. Weitere Symptome sind...

• emotionale Erstarrung verbunden mit einem Gefühl innerer Leere,
• ständige, übertriebene Sorge und Gefühle der Hoffnungslosigkeit,
• sozialer Rückzug,
• übersteigerte Schuldgefühle,
• Angststörungen und Panikattacken,
• Gedankenkreisen und Grübelzwang,
• Reizbarkeit und Aggressivität,
• Wahnvorstellungen oder Realitätsverlust (psychotische Symptomatik),
• Schlafstörungen,
• Essstörungen,
• Störungen der Konzentrations- und Merkfähigkeit,
• Suizidgedanken oder
• somatoforme Störungen.
  
  

Sowohl unipolare als auch bipolare Depressionen gehören ab der mittelgradigen Intensität nach ICD-10 zusammen mit der Schizophrenie zu den schwersten psychiatrischen Erkrankungen. Kombination, Intensität und Ausprägung der Symptome sind individuell sehr verschieden, was Diagnose oder Therapie zusätzlich erschwert.

Eine länger als drei Wochen andauernde Depression gilt als behandlungsbedürftig. Oftmals unterbleiben therapeutische Maßnahmen, da weder die Erkrankten noch Außenstehende den Zustand als krankhaft realisieren. Schätzungen gehen von ca. vier Millionen betroffenen Menschen allein in Deutschland aus.

Bei Depressiven ist die Selbstmordrate 30fach erhöht. Es wird geschätzt, dass 40 bis 70 Prozent aller Suizide in Deutschland aufgrund von Depressionen begangen werden.

 

Heilungsaussichten und die Wirksamkeit klassischer Antidepressiva

Von medizinischer und pharmakologischer Seite wird immer wieder behauptet, Depressionen seien grundsätzlich heilbar oder mit den derzeitigen psychiatrischen Medikamentenbehandlungen und psychologischen Therapien zumindest ohne große Abstriche an Lebensqualität in den Griff zu bekommen. Es wird gerne übersehen, dass die Erfolge der konservativen Behandlung ernüchternd sind. Es scheint manchmal, dass der Hinweis auf die „gute Behandelbarkeit von Depressionen“ seitens vieler Fachleute eher zur Beruhigung Betroffener geschieht und dem Ziel dient, diese nicht zu verunsichern und für eine Behandlung zu gewinnen.

Besonders kontraproduktiv sind darüber hinaus viele Medienbeiträge, die den Betrofffenen Mut machen sollen und das Gegenteil erreichen. Dort erhalten sie dann „Tipps“ wie „verbessern Sie Ihre Stimmung durch positive Aktivitäten, treiben Sie Sport, denken Sie positiv, gehen Sie Ihren Hobbies nach, steigern Sie Ihre Wertschätzung“ etc. Jeder, der gegen Depressionen kämpft, spürt die Ratlosigkeit hinter derartig floskelhaften, gut gemeinten Ratschlägen. Darüber hinaus sind solche Hinweise geeignet, die Erkrankung zu verharmlosen und erwecken den falschen Eindruck einfacher Behandlungsstrategien.

All dies lenkt aber von der allgemein ungünstigen Krankheitsverlaufsprognose ab, die in zahlreichen Veröffentlichungen bzw. Studien dokumentiert ist (siehe u. a. Härter/Bermejo/Niebling, Praxismanual Depression, Deutscher Ärzte-Verlag, Köln 2007 oder www.depression-leitlinien.de/Verlauf + Prognose).

In den Prognosedetails weichen die Ergebnisse einzelner Untersuchungen leicht voneinander ab, zusammenfassend ist Folgendes festzustellen:

• Bei etwa 1/3 der medikamentös oder psychotherapeutisch Behandelten verschwinden die Depressionen. In der Regel ist nicht nachzuweisen, ob die Heilung auf der Therapie basiert oder auch ohne sie von selbst erfolgt wäre.
  
  
• Etwa 1/3 der mit Antidepressiva Behandelten bekommen ihre Situation mehr schlecht als recht in den Griff – mit Nebenwirkungen bzw. deutlichen Abstrichen an Lebensqualität. Schon hier kann von einer Heilung im eigentlichen Sinne nicht mehr die Rede sein. Ähnliches gilt auch für psychotherapeutische Behandlungen.
  
  
• Bei dem letzten Drittel wirken die Medikamente überhaupt nicht und verschlechtern die Situation in manchen Fällen noch durch ihre massiven Nebenwirkungen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit schweren oder schwersten Depressionen. Ihnen bleiben noch die restlichen Behandlungsmethoden, beispielsweise Elektrokrampftherapie, Schlafentzug oder die Magnetfeldtherapie, die in den meisten Fällen ebenfalls zu keinem langfristigen Erfolg führen.
  

 

Der ungünstige Erkrankungsverlauf resultiert vor allem aus der unzulänglichen Wirksamkeit der Antidepressiva. So wurde im Rahmen von Initiativen zur Verbesserung der Qualität pharmazeutischer Produkte festgestellt, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)* bei 38% der Behandlungen keinerlei Wirkungen zeigen, wobei es über die Qualität der restlichen Anteile in dieser Untersuchung keine Informationen gibt; in der Behandlung des Morbus Alzheimer lag die Quote der Unwirksamkeit sogar bei 70% (Quelle: Spear/Heath-Chiozzi/Huff, Clinical application of pharmacogenetics, in: Trends in Molecular Medicine, Vol. 7/No. 5, Mai 2001).

Eine noch aktuellere Metastudie über die Wirkung der SSRI* aus dem Jahre 2008, die auf der Auswertung von etwa 50 Einzelstudien beruht, kam zu noch niederschmetternden Ergebnissen. Sie ergab keine klaren Beweise, dass die Medikamente wirksamer sind als die Scheinpräparate (Quelle: Kirsch et al. 2008, Public Library of Science Medicine, Bd. 5). Nur bei schweren Depressionen wurde ein kleiner und unbedeutender Unterschied zum Placebo festgestellt. Allerdings betraf die Untersuchung ausschließlich Studien über die Wirkstoffe Fluoxetin, Venlafaxin, Nefazodone und Paroxetin, so dass die Aussagen nicht auf alle Medikamente dieser Wirkmechanismen übertragen werden dürfen. Jedoch sind die Resultate typisch und bestätigen die schon erwähnten Vorbehalte.

Die Studienergebnisse wurden nach ihrer Publikation von der Pharmabranche und verschiedenen Fachärzten kritisiert. Prof. Dr. Ulrich Hegerl vom Universitätsklinikum Leipzig entgegnet, dass „(...) die Schlussfolgerung dieser Übersichtsstudie aber auf mehreren Fehlern beruht. Klinische Studien wie die, die Kirsch und sein Team von der University of Hull überprüft haben, sollten die prinzipielle Wirksamkeit der Antidepressiva überprüfen. In solchen Untersuchungen werden die Patienten umsorgt, aktiviert, sie erhalten Zuspruch, es wird ihnen Hoffnung vermittelt. Dabei kommt es zu einem riesigen Placebo-Effekt. Deshalb ist der Unterschied zwischen der Wirkung der Scheinmedikamente, die da verabreicht werden, und den echten Mitteln, so gering, wie Kirsch jetzt kritisiert. Denn diese Versorgung hilft zwar auch den Patienten, die das echte Medikament erhalten, die Wirkung der Maßnahmen addiert sich aber nicht.“ (Quelle: www.sueddeutsche.de vom 27.2.2008).

Zunächst ist es nicht möglich, die ca. 50 Einzelstudien bezüglich der Aussagen von Prof. Hegerl zu prüfen. Mindestens genau so wahrscheinlich ist ein unpersönlicher Studienverlauf. Und selbst wenn es so wäre: Ist eine medizinische Behandlung außerhalb von Studien denn nicht ebenso „umsorgend"? Bei genauer Betrachtung macht gerade sein Einwand deutlich, dass die Medikamente und die Scheinmedikamente sich von ihrer Pharmakodynamik nicht oder kaum unterscheiden. Denn es müsste doch wenigstens ein ausreichend signifikanter Unterschied feststellbar sein, auch wenn unterstellte Wirkungen durch Aktivierung und Umsorgung und die durch das echte Medikament sich niemals „mathematisch“ verdoppeln und dies auch niemand fordert.

Es wäre aber natürlich viel von Prof. Hegerl verlangt, sich zu kritisch über Antidepressiva zu äußern. Denn das würde ja bedeuten, seine eigene, auf diesen Präparaten beruhende Tätigkeit zumindest teilweise in Frage zu stellen. Unverständlich bleibt jedoch seine unpräzise Argumentationsweise. Es ist zu vermuten, dass den Studienaussagen nichts entgegenzusetzen ist.

Das leitet über zu den Herstellern, die in einer ähnlichen Lage sind. Die Herstellerfinanzierung der meisten Antidepressivastudien ist nämlich problematisch. In verschiedenen Beiträgen wird berichtet, dass Pharmafirmen ihre eigenen Medikamente durchweg besser beurteilen als Vergleichspräparate und darüber hinaus massiv Studien unveröffentlicht lassen, die keinen Wirksamkeitsnachweis ihrer Wirkstoffe erbringen (Quellen: Hansen RA et al., Internal Med, 9/2005; Whittington CJ et al., Lancet 2004, Artikel im New England Journal of Medicine vom 17.1.2008). Eine Übersicht über diesen Themenkomplex finden Sie hier: www.adfd.org/Manipulation bei Antidepressiva-Studien.

Die medizinische Forschung konzentriert sich bis heute vor allem auf die monoaminen Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin*, denn diese sollen für eine Depression verantwortlich sein oder mit ihr zumindest in einem engen Zusammenhang stehen – auch bezüglich der Kausalität gibt es leider keine einheitliche Meinung. Dementsprechend manipulieren die meisten Medikamente die Reizübertragung dieser beiden Substanzen im Gehirn.

Diese sogenannte Monoaminmangelhypothese wird aber von vielen Forschern bezweifelt (Quelle u. a.: Köhler 2005), da die lange Verzögerungszeit der Wirkung eher für andere Ursachen spricht. Nach Einnahme der Medikamente wirken diese an den Übertragungsstellen der Nervenzellen nämlich sofort, während die eigentliche depressionsmindernde Wirkung – sofern überhaupt eine eintritt, siehe oben – in den meisten Fällen erst nach mehreren Wochen einsetzt. Viele Wissenschaftler gehen aus diesen Gründen davon aus, dass eher nachgelagerte Prozesse für die Minderung der Symptome verantwortlich sind.

Darüber hinaus deutet die lange Verzögerungszeit auch auf einen Placebo-Effekt hin.

Wegen der Skepsis bezüglich der Monoamine Serotonin und Noradrenalin wird derzeit verstärkt nach Möglichkeiten geforscht, andere Neurotransmitter zu beeinflussen. So soll der relativ neue Wirkstoff Bupropion (Handelsname „Elontril“) auf Dopamin* wirken, das aber ebenfalls ein Monoamin ist. Andere Forschungsaktivitäten beschäftigen sich mit der Manipulation des Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure*.

Viele Mediziner sehen ein weiteres Problem im breiten Wirkungsspektrum der Antidepressiva und schließen eher auf eine beruhigende, angstlösende Wirkung der Mittel anstatt einer Senkung der depressiven Symptomatik (Quelle: Moncrieff/Kirsch 2005).

* Anmerkung: Weitere Erläuterungen zu den verschiedenen Neurotransmitterformen und über das Wirkungsprinzip von Antidepressiva im folgenden Abschnitt 1.2.

 

 

1.2 Neue Thesen zu den zellbiologischen Ursachen aus ganzheitlicher Sicht (Mikroebene)

Nach der Monoaminmangelhypothese wird eine Neurotransmitterübertragungsstörung an den Kontaktstellen der Nervenzellen angenommen, was insbesondere die für Stimmung und Antrieb notwendigen Neurotransmitter Serotonin bzw. Noradrenalin betreffen soll. Die stimmungsaufhellende Wirkung des Serotonins und die antriebsfördernde Wirkung von Noradrenalin sind nachgewiesen. Exakte Aussagen zur Kausalität werden vermieden. Es wird nichts darüber ausgesagt, ob der Serotoninmangel eine Depressionen verursacht hat oder es genau umgekehrt ist. Schlüssige Erklärungen über die dahinter liegenden Ursachen des Botenstoffmangels gibt es keine. Ein Serotoninmangel von bis zu 50% ist bei vielen Depressiven in verschiedenen Körperflüssigkeiten (Blutserum, Urin, Speichel oder Liquor) messbar, wobei dies jedoch nur bedingt aussagekräftig ist.

Das Wissen über die verschiedenen Neurotransmitter-Typen und deren Wirkungsweisen noch sehr rudimentär. Es wird von 50 und mehr Substanzen ausgegangen, die bei der Übertragung von Nervenreizen eine Bedeutung haben. Weitere, schon bekannte Neurotransmitter sind beispielsweise Dopamin, Acetylcholin, Aspartam, Dimethyltryptamin, Histamin, Gamma-Aminobuttersäure (GABA) oder eine Vielzahl von Endorphinen. Die Existenz noch unbekannter Botenstoffe ist ebenso möglich und auch wahrscheinlich. Weiter gibt es zahlreiche Neuromodulatoren wie Spurenamine, die Gefühle und Empfindungen im Nervensystem steuern und in ihrer Wirkung noch wenig erforscht sind. Viele Nervenzellen schütten Kotransmitter aus, die ebenfalls zur Gruppe der Neuromodulatoren gehören, und stark im Bereich der Emotionen steuernd eingreifen und deren Wirkungsmechanismen noch so gut wie unbekannt sind.

Weitere wichtige Substanzen sind Neutrophine, die für die Entwicklung und Funktionsfähigkeit von Nervenzellen ein große Bedeutung haben.

Die vielen verschiedenen, im vergangenen Abschnitt aufgezählten Ausprägungen der Erkrankung verweisen ebenfalls auf einen komplexen Ursachenmix: Eine auf Ungleichgewichte weniger Botenstoffe basierende Erklärung der Erkrankung ignoriert eine Symptomvielfalt, die nicht ausschließlich durch Stimmungstiefs oder Antriebsarmut gekennzeichnet ist.

Mit den meisten medikamentösen Standardbehandlungen ist man derzeit lediglich in der Lage, die Übertragung monoaminer Neurotransmitter zu manipulieren, wobei noch nicht einmal die genauen Wirkmechanismen der Medikamente verstanden werden: Durch Tricks wird erreicht, dass die Botenstoffe länger im synaptischen Spalt zwischen den Nervenzellen verbleiben. Auch die Reizweiterleitung innerhalb der Nervenzellen in deren faserartigen Fortsätzen, Axone genannt, lassen die Medikamente unbeeinflusst.

Die direkte Erhöhung der Botenstoffe in der Zelle ist pharmakologisch nicht möglich und würde darüber hinaus unerwünschte Gegenreaktionen der Nervenzellen auslösen. Eine industrielle Produktion von Serotonin gilt als ausgeschlossen, und ein solches (fiktives) Präparat würde niemals in der Lage sein, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Ebenfalls ist zu erwarten, dass längerfristig eingenommenes Serotonin – mal hypothetisch unterstellt, dieses erreicht die Nervenzellen im Gehirn gezielt – eine Gegenreaktion serotonerger Neuronen zur Folge haben, indem diese ihre Eigenproduktion noch weiter drosseln. Ein weiteres Szenario ist die Reduktion der Anzahl von Serotoninrezeptoren.

Die zentrale Frage lautet daher: Sind mit den derzeit verfügbaren Antidepressiva Depression überhaupt ernsthaft zu behandeln? Zur Beantwortung müssen die Wirkungsmechanismen der Medikamente und die Konsequenzen ihrer Anwendung umfassend bewertet werden, woraus 14 Einwände resultieren:

1. Antidepressiva bewirken lediglich die Erhöhung von Botenstoffen im synaptischen Spalt.
   
   
2. Die Mehrzahl der Medikamente zielen nur auf wenige Botenstoffarten, obwohl es wesentlich mehr gibt, beispielsweise weitere monoamine Neurotransmitter oder Neuropeptide.
   
   
3. Es gibt keinen Nachweis, dass eine verminderte Konzentration bestimmter Botenstoffe im synaptischen Spalt die Ursache einer Depression ist.
   
   
4. Sämtliche anderen Mechanismen des komplexen Reizübertragungsprozesses an den Synapsen werden durch Psychopharmaka nicht gezielt verändert.
   
   
5. Eine direkte Erhöhung der Botenstoffe innerhalb der Nervenzellen bzw. Synapsen findet nicht statt.
   
   
6. Neben Botenstoffen und Neuropeptiden gibt es noch Neuromodulatoren, die an der Reizübertragung zwischen Nervenzellen beteiligt sind, beispielsweise Spurenamine oder Kotransmitter.
   
   
7. Die Manipulation der Botenstoffkonzentrationen birgt die Gefahr des Auslösens unkalkulierbarer Gegenreaktionen betroffener Nervenzellen.
   
   
8. Die selektive Botenstoffmanipulation während der Reizübertragung wirkt sich ggf. negativ auf die restlichen Botenstoffe der Zelle und den Reizübertragungsprozess im Allgemeinen aus, wodurch sich auch die zahlreichen Nebenwirkungen erklären lassen.
   
   
9. Die Manipulation von Botenstoffen wirkt sich ggf. negativ auf andere Funktionen der Zelle aus mit der Folge weiterer, unkalkulierbarer Nebenwirkungen.
   
   
10. Die Medikamente entfalten ihre Wirkung ungesteuert im gesamten Gehirn und wirken sich auf gesunde Nervenzellen mit hoher Wahrscheinlichkeit sowohl auf den Neurotransmitterstoffwechsel als auch auf andere Zellvorgänge ungünstig aus.
    
    
11. Den Reizweiterleitungsprozess in den Nervenfasern können die Medikamente nicht gezielt verändern.
    
    
12. Die Einnahme von Psychopharmaka ist ein statischer Prozess. Diese werden meist einmal täglich verabreicht oder mit Hilfe von Wirkstoffverzögerungsmechanismen über einen längeren Zeitraum verteilt (Retard-Wirkung). Das Geschehen in den Nervenzellen ist demgegenüber ein hochkomplexer, dynamischer Prozess, der durch ständige, oftmals sekundenschnelle Anpassungen charakterisiert ist.
    
    
13. Die Symptomvielfalt einer Depression lässt auch auf deren Ursachenvielfalt schließen.
    
    
14. Andere zellbiologische oder hirnorganische Ursachen einer Depression bleiben unberücksichtigt.
    

 

Bedingt durch ihren unvollständigen und manipulativen Ansatz sind die derzeit auf dem Markt angebotenen Antidepressiva nicht in der Lage, den Anforderungen einer ursächlichen Therapie gerecht zu werden. Die hohe Unzufriedenheit bei vielen Erkrankten und betroffenen Angehörigen und die immer wieder von seriöser Seite geübte Kritik decken sich mit der oben schon erwähnten Tatsache, dass mindestens 2/3 der Behandelten nicht oder nur bedingt von ihnen profitieren.

Erste Schlussfolgerungen ergeben sich vor allem aus den Einwänden 1 bis 6, 11, 12 und 14, die eine wesentlich komplexere neuronale Störung nahelegen.

• 1. These: Unipolare Depressionen beruhen auf komplexen Störungen neuronaler Aktivitäten
  
  Eine fehlerhafte Reizübertragung aufgrund von Problemen mit einzelnen monoaminen Botenstoffen ist nur eine mögliche Ursache der Erkrankung. Ebenso sind andere Störungsquellen bei der Reizübertragung als auch Störungen der Reizweiterleitung in Betracht zu ziehen. Darüber hinaus kommen auch noch neuronale Aktivitätsstörungen in Frage, die einen gänzlich anderen Charakter als die Genannten haben.
  

 

Die Gliazellen: Mehr als nur Statisten im Zentralnervensystem

Die Gliazellen wurden bis vor wenigen Jahren noch kaum beachtet, obwohl ihre Anzahl im menschlichen Gehirn auf bis zu 100 Billionen geschätzt wird und das Gehirn eines Menschen bis zu 50 mal mehr Gliazellen als Neuronen haben kann. Bei einer Untersuchung des Gehirns von Albert Einstein fand die Forscherin Marian Diamond in den 1970er Jahren heraus, dass dessen assoziativer Cortex, ein wichtiges Areal des vorderen Großhirns, bedeutend mehr Gliazellen enthielt als der eines durchschnittlich begabten Menschen (siehe bild der wissenschaft, 9/2008). Der Begriff „Hirnzellen“ schließt daher, neben den verschiedenen Neuronenarten, auch die Gliazellen ein.

Zunächst wurde den Gliazellen nach ihrer Entdeckung im 19. Jahrhundert durch Rudolf Virchow aber nur eine Funktion als „Nervenkitt“ zur Stützung der Neuronen unterstellt.

Nach und nach hat sich das Wissen über ihre Funktionen verbreitert und seit einigen Jahren ist bekannt, dass eine bestimmte Sorte von Gliazellen, die Astrozyten, sogar den Informationsaustausch an den Synapsen der Neuronen modulieren, indem sie eigenständig Neurotransmitter ausschütten. Weiter sind Astrozyten für den An- und Abtransport von Flüssigkeit zuständig und nehmen überschüssige Kalium-Ionen während der Reizweiterleitung auf. Bestimmte Typen von Astrozyten sind in der Lage sich in Neuronen umzuwandeln, um Lücken aufzufüllen. Darüber hinaus stellen die Mikrogliazellen das Immunsystem des Gehirns dar und sind für den Abtransport schädlicher Stoffe, beispielsweise abgestorbene Zellen, zuständig. Andere Typen von Gliazellen bilden die weiße Myelinschicht, welche die Axone der Neuronen voneinander isoliert und auch für die Nervenreizweiterleitung wichtig sind. Diese Gliazellen werden im Gegensatz zur „grauen Substanz“, den eigentlichen Nervenzellkörpern, als „weiße Substanz“ bezeichnet. Im Rückenmark und Gehirn sind das die Oligodendrocyten und außerhalb davon im peripheren Nervensystem die Schwann'schen Gliazellen.

Forscher der Universität Stanford/Kalifornien (Quelle: Barres et al. 2005) haben nachgewiesen, dass Gliazellen für die Anzahl der von Nervenzellen gebildeten synaptischen Verbindungen verantwortlich sind und auch an regenerativen Vorgängen im Gehirn mitwirken.

Die oben beschriebenen Funktionen sind aber nur ein kleiner Teil dessen, was Gliazellen im Nervensystem leisten. Quintessenz: Die Qualität der Informationsverarbeitung und der Gesundheitszustand eines Gehirns hängen wesentlich von den Gliazellen ab. Daher eine weitere These:

• 2. These: Dysfunktionale Gliazellen sind weitere potentielle Störer neuronaler Aktivitäten
  
  Neben den Nervenzellen haben Gliazellen, welche unter anderem für die neuronale Ver- und Entsorgung und die Isolation der Nervenzellfasern zuständig sind und sich auch aktiv an der neuronalen Kommunikation beteiligen, einen erheblichen Anteil an der Gehirnfunktionalität. In ihrer Funktionsfähigkeit gestörte Gliazellen sind daher möglicherweise sowohl ausschließlich als auch zusätzlich für eine Erkrankung verantwortlich.
  

 

These 2 ist eine Konsequenz der Einwände 1, 3, 4 und 14 aus obiger Aufzählung.

 

 

1.3 Das Gehirn und seine verschiedenen Regionen (Makroebene)

Für ein umfassendes Verständnis einer Nervenerkrankung sind Überlegungen unzureichend, die sich ausschließlich an Funktionsweise und Funktionsfähigkeit einzelner Zellen orientieren. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass bei einer Depression alle Neuronen bzw. Gliazellen des Gehirns erkrankt sind bzw. alle Hirnzellen in unterschiedlichen Hirnregionen, in denen bestimmte Neurotransmitter eine Rolle spielen. Schon bei den oben aufgelisteten Schwachstellen der Monoaminmangelhypothese wurde unter Punkt 10 angemerkt, dass diese möglicherweise auch in nicht betroffenen Bereichen unerwünschte Wirkungen entfalten. In Einwand 14 wird darauf hingewiesen, dass andere hirnorganische Ursachen einer Erkrankung nicht berücksichtigt werden.

Die Ursachen einer Depression beruhen von dieser Perspektive aus gesehen eher auf der Erkrankung bestimmter Hirnareale. Dieser Abschnitt beschäftigt sich damit, diese Regionen mit Hilfe von Funktionsbeschreibungen zu identifizieren.

 

1.3.1 Die verschiedenen Gehirnareale und ihre Funktionen

Das Gehirn eines Menschen hat ungefähr 100 Milliarden Nervenzellen mit einer unüberschaubaren Verflechtung untereinander. Jede Nervenzelle kann bis zu 10.000 Verbindungen zu anderen Nervenzellen bilden. Dazu kommt noch eine 10 bis zu 50fach höhere Anzahl von Gliazellen. Einige Wissenschaftler und Philosophen bezeichnen das Gehirn als die „komplexeste Struktur des Universums“, was aber ziemlich vermessen ist, da bisher nur die irdischen einigermaßen bekannt sind.

Es hilft auch nicht weiter, sich von dieser Komplexität entmutigen zu lassen: Denn das Gehirn ist in erster Linie ein nur aus den beiden oben genannten Grundformen spezialisierter Zellen bestehendes Organ. Und beide Zellformen haben nur eine Aufgabe: Für eine korrekte Reizweiterleitung und -übertragung (= Reizverarbeitung) zu sorgen. Dazu kommen noch Blutgefäße, deren Bedeutung in späteren Kapiteln noch berücksichtigt wird.

Betrachtet man Hirnpräparate, beispielsweise ein in zwei Hälften geteiltes Gehirn oder Hirngewebeschnitte, fällt diese Uniformität der „grau-weißen Masse“ sofort auf. Stellt man ein Photo dieses gleichförmigen Zellgewebes den offiziellen Klassifizierungsversuchen neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen mit ihren hunderten unterschiedlichen Krankheitsbeschreibungen gegenüber, die dadurch eine ähnlich große Anzahl unterschiedlicher Erkrankungsursachen suggerieren, stellen sich doch sofort zwei Fragen: 1. Wie sollen angesichts des uniformen Hirngewebes die vielen unterschiedlichen Erkrankungsursachenhypothesen begründet werden? 2. Sind es vielleicht Ängste vor dem respekteinflößenden Untersuchungsobjekt, die zu solchen (Fehl-)Schlüssen führen?

Zuviel Ehrfurcht vor dem Gehirn schadet nur, denn sie behindert die Möglichkeit, zu neuen Erkenntnissen zu gelangen und macht blind für die wesentlichen – aber entscheidenden – Zusammenhänge. Betrachten wir das Hirn einmal bewusst respektlos als einen „großen Zellklumpen“ und versuchen herauszufinden, ob Nervenerkrankungen nicht eigentlich auf viel grundlegenderen Fehlentwicklungen beruhen als bisher angenommen. Und könnte das Übersehen dieser grundlegenden Fehlentwicklungen nicht eine Ursache dafür sein, dass – obwohl Menschen heute zum Mond fliegen oder in der Lage sind, auf einem daumennagelgroßen Siliziumbauteil Milliarden elektronischer Bauteile unterzubringen – in der Standardbehandlung von Nervenerkrankungen das mittelalterlich anmutende Niveau konsequent beibehalten wird?

Sinnvoll ist ein einfaches funktionales Gehirnmodell, das bei der räumlichen Eingrenzung der Hirnaufgaben weiterhilft und geeignet ist, bestimmte Areale als entscheidend für die Entstehung oder den Verlauf einer Depression oder auch einer anderen Nervenerkrankung zu identifizieren.

Im Laufe langjähriger Forschungen konnte man verschiedenen Hirnbereichen bestimmte Funktionen zuordnen, obwohl aufgrund der Verschaltung der Regionen untereinander eine ganz eindeutige Aufgabentrennung nicht immer möglich ist. Es hat sich aber gezeigt, dass vieles dennoch relativ sicher lokalisierbar ist.

Im Folgenden werden alle Hirnregionen vorgestellt:

• Großhirnhemisphären (äußerer und innerer Cortex, untere Großhirnkerne einschließlich der Basal- bzw. Stammganglien),
• Zwischenhirn (Thalamus und Hypothalamus einschließlich Hypophyse und Epiphyse),
• oberes Stammhirn (Mittelhirn bzw. Mesencephalon),
• unteres Stammhirn (Medulla oblongata),
• Kleinhirn (Cerebellum) mit Brücke und die
• Formatio reticularis als wichtige Neuronenstruktur des Stamm- und Zwischenhirns mit Nervenbahnen in viele andere Hirnregionen.

 

Großhirnhemisphären (außer Basal-/Stammganglien)

Das Großhirn ist die komplexeste Hirnregion und nimmt ca. 80 % des Hirnvolumens eines Menschen ein. Man unterscheidet zwei funktionale Teilbereiche: die stammesgeschichtlich jüngere Großhirnrinde (auch „Cortex“ genannt) und die älteren Großhirnkerne, die unterhalb der Großhirnrinde angeordnet sind.

Die äußere Großhirnrinde steuert die höheren Funktionen wie Intellekt oder Persönlichkeit, die unteren Großhirnkerne stellen im Schwerpunkt das Emotionszentrum dar, welches vor allem für Gefühle und Antrieb zuständig ist. Zwischen diesen beiden funktionalen Hauptbereichen sind Gyrus cinguli und Gyrus parahippocampalis lokalisiert. Beide gehören zum emotionalen System, sind aber anatomisch Bereiche der Großhirnrinde. Sie scheinen als Bindeglieder zu fungieren und bilden gemeinsam die innere Großhirnrinde.

Auch bestimmte kognitive/intellektuelle Leistungen (zum Beispiel Erinnerungs- und Konzentrationsfähigkeit) erfolgen in den unteren Großhirnkernen des Emotionszentrums. Unterstellt man eine Beteiligung dieses Bereichs an einer Depression ist es überhaupt nicht verwunderlich, dass viele Betroffene gleichzeitig über Konzentrationsunfähigkeit und eine verminderte Merkfähigkeit klagen.

In der äußeren Großhirnrinde werden die nachfolgend beschriebenen Aktivitäten in den jeweils genannten Arealen gesteuert.

• Primäres sensorisches Areal: Zuständig für die erste Verarbeitung von Tast-, Geruchs- und Geschmacksempfindungen.
  

• Primäres motorisches Areal: Zuständig für das willentliche Ausführen von Bewegungen des gesamten Körpers ohne den feinmotorischen Anteil.
  
  
• Primäres visuelles Areal: Zuständig für die erste Verarbeitung von Formen und Farben.

• Primäres akustisches Areal: Zuständig für die erste Verarbeitung von Tönen bzw. Geräuschen.

• Sekundäre Sinnesareale: Dort werden Informationen der oben genannten (primären) Areale weiterverarbeitet und bewusst gemacht. Zu jedem der oben aufgezählten primären Sinnesareale gibt es parallel ein sekundäres.

• Assoziationsareal: Hier werden weitere, hochkomplexe Fähigkeiten gesteuert, zum Beispiel Persönlichkeit, Bewusstsein, Kreativität, soziales Verhalten etc. Der Bereich des präfontalen Cortex bzw. der Frontallappen ist sehr eng mit Bereichen der Basalganglien und dem nachfolgend beschriebenen emotionalen System des Großhirns verbunden. Daher ist die Wahrscheinlichkeit einer Beteiligung dieses Areals an emotionalen Prozessen hoch. Vermutlich werden die Signale aus den Bereichen des Zwischenhirns und der unteren Großhirnareale hier bewertet und damit intellektualisiert.
  
  

Der zweite Teil des Großhirns, das emotionale System, besteht aus den Großhirnkernen Hippocampus mit Fornix und Corpus mamillare, dem Mandelkern und den unteren Großhirnrindenbereichen Gyrus cinguli und Gyrus parahippocampalis. Die Kerne sind in jeder der beiden Großhirnhemisphären (d. h. linke und rechte Seite) vorhanden, treten also immer als Paar auf. Gyrus cinguli und Gyrus parahippocampalis bilden einen Ring um die Großhirnkerne und das darunter liegende Zwischenhirn.

Der emotionale Bereich ist von der Entwicklungsgeschichte des Menschen betrachtet der ältere Teil des Großhirns; er ist auch für die Steuerung vieler Körperfunktionen zuständig. Die Strukturen der Großhirnkerne sind wesentlich filigraner und differenzierter im Gegensatz zur sehr symmetrisch aufgebauten Großhirnrinde.

• Hippocampus mit Fornix: Der Hippocampus ist die zentrale Schaltstelle des emotionalen Systems und hat umfangreiche Funktionen. Er sorgt mit dem Fornix für die Übertragung von Informationen an das Langzeitgedächtnis. An der Entstehung von Aufmerksamkeit, sozialem Verhalten, der Verarbeitung von Angst und der Körperwahrnehmung ist der Hippocampus ebenfalls beteiligt. Seine Zuständigkeit für die Entstehung oder Verarbeitung von Affekten (= positive bzw. notwendige und natürliche Emotionen, wie Freude oder auch Trauer) ist wahrscheinlich.
  
  
• Mandelkern: Der auch als Amygdala bezeichnete Hirnkern ist zentral für die Entstehung und Verarbeitung von Angst und Affekten zuständig oder – zusammen mit dem Hippocampus – sogar ursächlich verantwortlich.

• Corpus mamillare: Dieser Hirnkern wird auch Mamillarkörper genannt. Leider sind die Kenntnisse über diese Hirnstruktur sehr begrenzt. Früher hat man ihm Funktionen in der Emotionsverarbeitung unterstellt. Forschungen deuten aber darauf hin, dass er zusammen mit Hippocampus und Fornix wichtige Funktionen bei Gedächtnisvorgängen übernimmt. Die paarigen Mamillarkörper sind auch anatomisch mit Hippocampus und Fornix verbunden.

• Gyrus cinguli: Der untere Cortex-Bereich ist relativ groß und scheint vor allem an der bewussten Wahrnehmung der Emotionen beteiligt zu sein, die in den vorgelagerten Großhirnkernen autonom entstehen.
  
  

Neben dem Assoziationsareal und dem Gyrus cinguli gibt es in anderen höheren Cortex-Bereichen vielleicht weitere Areale, die Emotionen bewusst machen oder bewerten und in direkter Verbindung mit den tiefer lokalisierten Hirnbereichen stehen. Daher ist es eine spannende Frage, ob kognitive und emotionale Bereiche scharf voneinander abgegrenzt sind oder der Übergang fließend verläuft. Der Gyrus cinguli und das Assoziationsareal sind ein Beleg dafür, dass es diesen fließenden Übergang geben könnte. Bei den weiteren Überlegungen ist diese Fragestellung aber weniger bedeutend.

Neben dem Gyrus cinguli könnte der benachbarte Gyrus parahippocampalis ebenfalls für affektive Störungen mitverantwortlich sein. In der Literatur werden seine Funktionen aber eher in den Bereichen des visuellen Erkennens der Umgebung oder des Verstehens sozialer Zusammenhänge vermutet.

 

Basal- oder Stammganglien

Die Basal- oder Stammganglien gehören zu den älteren Großhirnkernen. Das Verständnis über ihre Bedeutung ist derzeit noch sehr beschränkt.

Diesen Hirnkernen werden mannigfaltige Funktionen unterstellt. Früher dachte man nur an die willkürliche Motorik. Heute ist bekannt, dass sie auch an emotionalen Vorgängen beteiligt sind, unter anderem an Affekten, Antrieb oder Willenskraft. Ein Beispiel dafür ist der Nucleus accumbens als Teil des „Belohnungszentrums“ mit seinen vielen Dopaminrezeptoren, der auch bei der Entstehung von Suchterkrankungen eine Rolle spielt.

Ebenfalls werden Sinneseindrücke aus den Großhirnarealen über die Basalganglien an den Thalamus (siehe unten) weitergeleitet.

 

Zwischenhirn

Das Zwischenhirn hat drei Bestandteile: Thalamus, Hypothalamus und Hypophyse. Die weiter unten beschriebene Epiphyse wird häufig ebenfalls dem Zwischenhirn zugeordnet.

• Thalamus: Auch „Tor zum Bewusstsein“ genannt. Nervenreize aus dem Körper werden hier „umgeschaltet“ und an die zuständigen Hirnrindenareale weitergeleitet. Er entscheidet damit, welche Reize mit welcher Intensität in der Großhirnrinde bewusst wahrgenommen werden. Der Thalamus trifft seine Entscheidungen mit Hilfe von Informationen aus anderen Hirnarealen. Diese informieren ihn ständig darüber, was gerade wichtig ist. Somit findet auf der Thalamus-Ebene schon eine erste unbewusste Informationsverarbeitung statt.
  Narkotika wirken oftmals in dieser Hirnregion. Interessant ist außerdem, dass viele Opiatrezeptoren im Thalamus zu finden sind. Fehlsteuerungen des Thalamus werden sowohl mit der Schizophrenie als auch der Manie in Verbindung gebracht.
  Insbesondere die Nuclei anterioventrales des Thalamus werden zum emotionalen System gezählt.
  
  
• Hypothalamus und Hypophyse: Der Hypothalamus ist unterhalb des Thalamus angehängt, die Hypophyse wiederum liegt am Ende des Hypothalamus. Letzterer ist das wichtigste Steuerzentrum des vegetativen Nervensystems mit seinen nicht willentlich beeinflussbaren autonomen Regelkreisen. Beispiele sind die Regulation von Körpertemperatur und Blutzuckerspiegel, die Steuerung der Nahrungsaufnahme und die Schlafregulation. Gemeinsam mit der Hypopyhse steuert er auch die Hormonregulation. Daher spricht man auch von der Hypothalamus-Hypophysen-Achse, deren Störungen erhebliche Auswirkungen auf den emotionalen und körperlichen Gesundheitszustand haben.

 

Epiphyse

Diese im Gehirn an der Oberseite des Thalamus liegende kleine Drüse ist für die Produktion des Hormons Melatonin verantwortlich, das in der Nacht bzw. bei Dunkelheit verstärkt produziert wird und schlaffördernd wirkt. Melatonin stellt eine Vorstufe des Neurotransmitters Serotonin dar, und Fehlsteuerungen der Epiphyse werden mit der sogenannten „Winterdepression“ in Zusammenhang gebracht. Eine gestörte Melatoninproduktion führt eventuell zu Störungen des Schlafrhythmus.

 

Mittelhirn (Oberes Stammhirn oder Mesencephalon)

Die relativ kleine Hirnregion ist in eine Vielzahl von Kernen differenziert und steuert vor allem vegetative Bewegungsabläufe. Ebenfalls werden Impulse der Augen bzw. Ohren und von Oberflächenrezeptoren der Haut an andere Hirnbereiche weitergeleitet. Eine Funktion des Mittelhirns besteht daher auch in der Sinnes- oder Schmerzwahrnehmung. Im Mittelhirn wird ein großer Teil des wichtigen Neurotransmitters Dopamin produziert.

Die wichtigsten Mittelhirnkerne sind: Nucleus ruber (rote Substanz) und die Substantia nigra (schwarze Substanz). Eine Erkrankung der Substantia nigra ist hauptsächlich für Morbus Parkinson verantwortlich.

Die Zugehörigkeit des Mittelhirns zum Emotionszentrum ist umstritten. Da die weiter unten beschriebene Formatio reticularis einige ihrer aufsteigenden Nervenbahnen zum Nucleus accumbens der Basalganglien auch durch Bereiche des Mittelhirns führt, ist eine Zuordnung aber vertretbar. Diese als mesolimbische Bahn bezeichnete Verbindung startet im Tegmentum des Mittelhirns, das auch als Mittelhirnhaube bezeichnet wird.

Ein weiteres Argument für die Beteiligung des Mittelhirns an affektiven Erkrankungen ist der Zusammenhang zwischen dem Neurotransmitter Dopamin und Antrieb bzw. Aktivitätsdrang. Dopamin steuert den Antrieb, welcher im Falle einer depressiven Ekrankung häufig stark vermindert ist.

 

Medulla oblongata (Unteres Stammhirn/Verlängertes Mark)

Direkt oberhalb des Rückenmarks beginnt übergangslos die Medulla oblongata und markiert den Beginn des Gehirns. Auch hier – wie beim Mittelhirn – werden nicht willentlich beeinflussbare Regelkreise gesteuert, beispielsweise der Blutkreislauf, die Atmung oder der Niesreflex. Eine direkte Beteiligung dieser Hirnregion an emotionalen Vorgängen ist so gut wie ausgeschlossen.

 

Kleinhirn

Obwohl es auch Diskussionen über eine Beteiligung des Kleinhirns an kognitiven Fähigkeiten gibt, wird dieser Teil des Gehirns in erster Linie mit der Feinsteuerung von Bewegungsabläufen (Feinmotorik) und der Steuerung des Gleichgewichts in Verbindung gebracht. Erlernte Bewegungsabläufe, zum Beispiel das Radfahren oder das Spielen eines Musikinstruments, sind hier gespeichert.

Störungen des Kleinhirns führen daher zu einem Verlust der Bewegungskoordination, nicht jedoch zum Ausfall der Bewegungsabläufe. Dies äußert sich dann in ungelenk wirkenden Bewegungen oder Sprechstörungen.

Die Brücke (oder Pons) bildet mit dem Kleinhirn eine Einheit. Sie liegt zwischen Mittelhirn und Medulla oblongata und leitet die Nervenimpulse aus den Großhirnhemisphären an die Kleinhirnregionen weiter.

Eine Beteiligung des Kleinhirns an der Entstehung und Verarbeitung von Emotionen ist jedoch mit hoher Wahrscheinlichkeit auszuschließen.

 

Formatio reticularis (ARAS)

Interessant ist die Formatio reticularis als ein schwierig abzugrenzendes Nervennetz des Hirnstamms und des Zwischenhirns. Sie ist daher Bestandteil sowohl von Thalamus, Mittelhirn und Medulla oblongata. Ihre absteigenden Neuronen dringen bis ins Rückenmark vor, ihre aufsteigenden Neuronen und Neuronenfortsätze sogar über das Zwischenhirn bis in Großhirnregionen. Ebenfalls bestehen Verbindungen in das Kleinhirn.

Die aufsteigenden Nervenbahnen erzeugen das Erregungsniveau für den Wachzustand. Dieser Teil der Formatio reticularis wird daher auch als aufsteigendes retikulär-aktivierendes System (ARAS) bezeichnet.

Die Formatio reticularis ist unter anderem für Wachheit, Bewusstsein und die Verarbeitung von Sinneseindrücken und Emotionen zuständig. Letztere erfolgt durch die Verknüpfung von Bereichen des Hypothalamus und des Mittelhirns mit den emotionalen Zentren der Basalganglien, dort vor allem mit dem Nucleus accumbens. Ohne ein funktionierendes ARAS ist kein Bewusstsein möglich.

Die nachfolgende Graphik stellt das Gehirn schematisch in der Übersicht dar, die daher nicht die tatsächlichen Größenverhältnisse der Areale oder deren Lage korrekt abbildet.

 

ABBILDUNG 1: DIE VERSCHIEDENEN GEHIRNAREALE
 
 

Abbildung 1: Eine schematische Darstellung der verschiedenen Hirnregionen. Das Rückenmark ist Teil des zentralen Nervensystems (ZNS) aber nicht Bestandteil des Gehirns, das erst mit der Medulla oblongata beginnt. Hellgelb: Großhirnrinde; Dunkelgelb: untere Großhirnkerne; Orange: Zwischenhirn; Blau: Stammhirn; Grün: Kleinhirn mit Brücke. Die Nervenbahnen der Formatio reticularis (rote Linien) sind vor allem im Tegmentum des Mittelhirns und im Thalamus lokalisiert, reichen aber über die Basalganglien (dort vor allem im Nucleus accumbens) bis in verschiedene Regionen der Großhirnrinde und nach unten bis ins Kleinhirn bzw. Rückenmark.

 

 

1.3.2 Die von einer Depression betroffenen Gehirnareale und eine dritte These

Aufgrund der in Abschnitt 1.3.1 beschriebenen Hirnareale und ihren Funktionen in Bezug auf Affekte besteht jetzt die Möglichkeit diejenigen zu lokalisieren, die in einem Zusammenhang mit dem Krankheitsbild stehen.

Zunächst werden alle Bereiche markiert, die wie zuvor beschrieben für Affekte und Emotionen bzw. Antrieb zuständig sind. Dabei wird auch grob deren Grad der Beteiligung daran eingeschätzt und damit eine Rangfolge abgeleitet, welche die Wichtigkeit jeder Region für emotionale Vorgänge darstellt. Diese Rangfolge bewertet somit auch die Wahrscheinlichkeit der Beteiligung dieser Hirnregion an einer depressiven Erkrankung oder deren Potential, Depressionen bei Dysfunktionalität zu verursachen. Das Ableiten einer Rangfolge ist natürlich spekulativ aber aus den Beschreibungen des vorangegangenen Abschnitts nachvollziehbar. Im Modell werden diese Areale gemäß ihrem unterstellten Einfluss mit den Farben Schwarz, Grau und Hellgrau gekennzeichnet.

1. Schwarz: Die Gehirnregionen sind primär für die autonome Entstehung und Wahrnehmung von Affekten, Emotionen, Ängsten und Antrieb zuständig. Dies trifft für fast alle unteren Großhirnbereiche zu: Gyrus cinguli, Hippocampus mit Fornix und Amygdala.
   
   
2. Grau: Die Gehirnregionen sind sekundär für die autonome Entstehung von Affekten, Emotionen, Ängsten und Antrieb verantwortlich, was für die Basalganglien und den Thalamus zutrifft.
   
   
3. Hellgrau: Die Gehirnregionen beeinflussen die Entstehung und Verarbeitung von Affekten, Emotionen, Ängsten und Antrieb, so dass sie damit indirekt beteiligt sind. Dies sind vor allem Hypothalamus, Hypophyse, die Epiphyse und das Assoziationsareal der äußeren Großhirnrinde. Da Nervenbahnen der Formatio reticularis vom oberen Mittelhirn über den Nucleus accumbens der Basalganglien bis in Cortex-Regionen reichen, wird das Mittelhirn auch dazugezählt.
   
   
4. Weiß: Die Gehirnregionen sind an der Entstehung und Verarbeitung von Affekten, Emotionen, Ängsten und Antrieb sicher oder höchstwahrscheinlich unbeteiligt.

 

ABBILDUNG 2: DIE AFFEKTIV-EMOTIONALEN GEHIRNAREALE (FUNKTIONALES GEHIRNMODELL)

 

Abbildung 2: Das funktionale Gehirnmodell mit den für Emotionen und Antrieb zuständigen Bereichen. Die dunkel markierten Gehirnregionen sind hier besonders involviert. Einen starken Anteil haben vermutlich Gyrus cinguli, Amygdala, Hippocampus und Fornix (Schwarz). Eine mittelgradige Beteiligung ist den Basalganglien und dem Thalamus zu unterstellen (Grau), während Hypophyse, Hypothalamus und Epiphyse durch ihre autonomen Steuerungsfunktionen höchstwahrscheinlich indirekt beteiligt sind (Hellgrau). Das untere Stammhirn, das Kleinhirn mit Brücke und natürlich das nicht zum Gehirn zählende Rückenmark sind mit hoher Wahrscheinlichkeit unbeteiligt. Je dunkler die markierten Bereiche sind, desto größer ist also deren Rolle bei der Entstehung unipolarer Depressionen. Die Mamillarkörper sind vermutlich unbeteiligt, ebenso der Gyrus parahippocampalis.

 

 

Aus den gewonnenen Erkenntnissen folgt eine weitere These.

• 3. These: Depressionen beruhen auf Dysfunktionalitäten bestimmter Hirnareale
  
  Bei einer affektiven Störung sind primär die Hirnregionen Gyrus cinguli, Hippocampus mit Fornix und Amygdala (Mandelkern),
  sekundär die Basalganglien, der Thalamus und das Assoziationsareal und tertiär die Hypothalamus-Hypophysen-Achse,
  die Epiphyse und das Mittelhirn von den in den Thesen 1 und 2 beschrieben Funktionseinschränkungen betroffen sind.
  
  

Dabei ist es nicht zwingend, dass alle oder eine bestimmte Anzahl von Hirnarealen beteiligt sind. Die Funktionseinschränkung kann auch nur ein Areal betreffen. Ebenfalls ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass der Grad der Funktionseinschränkung überall unterschiedlich ist, sofern mehrere Areale beteiligt sind.

Weiter ist die Größe der Hirnareale zu berücksichtigen, um deren Einfluss auf das Erkrankungsniveau einzuschätzen. Man muss sich darüber im Klaren sein, dass wichtige Regionen wie die des Mandelkerns sehr klein und darüber hinaus noch sehr komplex strukturiert sind. Damit sind diese winzigen Strukturen besonders anfällig für Störungen mit fatalen Folgen für das Gesamtsystem.

 

 

1.4 Das 3-Stufen-Modell funktionaler und struktureller Störungen von Hirnzellen bzw. Hirnzellenverbindungen

Die bisherigen Thesen reichen zur Erklärung der Erkrankungsursachen noch nicht aus. Es müssen noch folgende Fragen beantwortet werden:

1. Welche weiteren Störungen der Nervenzellenaktivitäten könnte es noch geben, die über eine gestörte Reizverarbeitung hinausgehen? Dem letzten Satz von These 1 ist zu entnehmen, dass solche Möglichkeiten bestehen.
   
   
2. Was bedeutet die Aussage „Ein bestimmtes Hirnareal ist von einer Funktionseinschränkung betroffen“ aus These 3 überhaupt?
   
   

Diese Fragen resultieren vor allem aus der Isoliertheit der bisherigen Betrachtungen. Auf der einen Seite haben wir einzelne Nerven- oder Gliazellen und deren Aktivitäten, auf der anderen Seite verschiedene Gehirnregionen, die jeweils Milliarden von Zellen umfassen. Nun fehlt noch eine Verbindung zwischen diesen beide Ebenen, denn sämtliche Leistungen des Gehirns basieren vor allem auf der koordinierten Zusammenarbeit von ca. 100 Milliarden Nervenzellen, zuständig für die Entstehung und Weiterleitung von Reizen und den Gliazellen, zuständig für deren Versorgung, Stützung, funktionelle Unterstützung und die Isolierung der Nervenzellenverbindungen. Diese komplexe Verbindung der Neuronen untereinander muss in einer ursächlichen Theorie berücksichtigt werden.

Ebenfalls sind die bisherigen Überlegungen bezüglich der Hirnareale zu grob und diffus. Sie machen keine Aussage darüber, auf welchen Ursachen eine beschränkte Funktionsfähigkeit beruhen könnte. Es ist kaum möglich, dass in einem der identifizierten Areale entweder alle Hirnzellen auf welche Weise auch immer gestört sind oder – im gegenteiligen Fall – einwandfrei funktionieren.

Ein einfaches Modell, das hier Klarheit schafft, muss die Eigenschaften Reizverarbeitung, Vernetzung und Dichte von Nerven- und Gliazellen berücksichtigen, denn diese sind Grundvoraussetzungen für ein einwandfrei funktionierendes Nervensystem.

• Reizverarbeitung: Jede Nervenzelle als Einheit des Gesamtsystems muss ausreichende, zelltypische Aktivitäten aufweisen. Das bedeutet korrekte Reizweiterleitungen oder das notwendige Ausschütten oder Nicht-Ausschütten bestimmter Neurotransmitter oder anderer Substanzen für die Reizübertragung bzw. deren Verhinderung. Die Gliazellen müssen die Nervenzellen bei ihren Tätigkeiten unterstützen, indem sie ihre zelltypischen Funktionen ausüben.

• Vernetzung: Die Funktionsfähigkeit des gesamten Zentralnervensystems basiert auf der Nervenzellenvernetzung mit einer bestimmten Vernetzungsdichte und bestimmten Vernetzungsmustern und den dazu notwendigen Gliazellen.
  

• Zelldichte: Jede Hirnregion hat ihre speziellen Anforderungen an eine bestimmte Anzahl von Nerven- und Gliazellen.
  
  

Wenn diese Voraussetzungen gesunde Gehirnzellen und Hirnregionen auszeichnen, ist zu schlussfolgern: Eine Funktionseinschränkung liegt vor, wenn eine oder mehrere dieser drei Voraussetzungen nicht oder nicht vollständig erfüllt werden. Das heißt: Wir haben entweder eine gestörte Reizverarbeitung, eine nicht ausreichende Nervenzellenvernetzung, eine unzureichende Zelldichte oder eine Kombination aus diesen drei Störungstypen.

Weiter ist ein naheliegender zeitlicher bzw. ursächlicher Zusammenhang zwischen diesen Beeinträchtigungen abzuleiten. Dabei kann eine kontinuierliche Entwicklung unterstellt werden, in der Regel beginnend mit der Stufe 0, auf der Nerven- und Gliazellen nach außen störungsfrei und unauffällig arbeiten und auch deren Vernetzung und Dichte die an sie gestellten Anforderungen erfüllen.

Zum besseren Verstehen werden die Ursache-Wirkungs-Folgen des Modells zunächst nur grob beschrieben mit einer Beschränkung auf die nach außen gerichteten Zellaktivitäten.

• Vorstufe oder Stufe 0:
  
  Die Nerven- und Gliazellen erfüllen ihre Funktionen vollständig und der jeweiligen Situation angemessen; sie weisen typische Reizverarbeitungsaktivitäten und eine ausreichende Vernetzung auf, ebenfalls ist die Zellenanzahl ausreichend.
  
  
  
• 1. Stufe der Funktionsstörung von Nerven- und/oder Gliazellen:
  
  Einzelne Nerven- und Gliazellen beginnen mit einer normabweichenden bzw. unangemessenen Zu- oder Abnahme ihrer Aktivitäten, was zu Reizweiterleitungs- oder -übertragungsstörungen führt. Diese Störungen werden durch unterschiedliche Stresssituationen ausgelöst, über deren Ursprung und Charakter an dieser Stelle noch keine Aussage gemacht wird.
  
  Im weiteren mittel- bis langfristigen Verlauf nehmen diese Veränderungen ggf. kontinuierlich zu, erfassen dabei immer mehr Zellen und gehen dann in eine Stufe 2 über.
  
  
  
• 2. Stufe der Funktionsstörung:
  
  Die Zahl der Neuronenverbindungen vermindert sich nach und nach, die Engmaschigkeit des Nervennetzes nimmt ab; dies wird entweder direkt durch dysfunktionale Neuronen versursacht oder indirekt durch dysfunktionale Glialzellen. Die Störungen gehen ggf. in eine 3. Stufe über.
  
  
  
• 3. Stufe der Funktionsstörung:
  
  In einer letzten Stufe kommt es zur Apoptose (= Zelltod), die sich ggf. weiter fortsetzt. Hirnzellen stellen ihre Aktivitäten nach und nach ein und werden im günstigsten Fall vom Immunsystem beseitigt.

 

Weitere Modellimplikationen:

• Parallelität: Es ist unwahrscheinlich, dass die Stufen von allen Hirnzellen einer größeren Region zum gleichen Zeitpunkt bzw. innerhalb eines bestimmten Zeitraums parallel durchlaufen werden. Auszuschließen ist dieses Szenario aber auch nicht. Wahrscheinlicher ist jedoch, dass zu einem bestimmten Zeitpunkt t die Zellen einer bestimmten Hirnregion sich jeweils auf verschiedenen Modellstufen befinden. Wahrscheinlich folgt der Abbauprozess zumindest augenscheinlich eher einem chaotischen Muster je größer das zu betrachtende Nervengewebe ist. Für das Prinzip des Prozesses ist diese Frage unbedeutend, denn die 100%ige Wiedergabe der Realität ist nicht Aufgabe eines Modells.
  
  
• Stetigkeit: Eine stetige Veränderung von Stufe 1 zu Stufe 3 ist nicht zwingend. Der Prozess kann jederzeit auf einer Stufe zum Stillstand kommen. Eine Prozessumkehrung (Erholung) ist ebenfalls möglich. Abbildung 3 verdeutlicht die verschiedenen Stufen dieses degenerativen Prozesses.
  
  
• Verlauf: Der Prozess kann in bestimmen Fällen auch mit der Stufe 2 oder 3 beginnen. Ebenfalls ist ein so massiver und schneller Verlauf der ersten Stufe möglich, dass sie kaum wahrgenommen wird.

• Subjektive Wahrnehmung: Es liegt nahe anzunehmen, dass die Störungen von Stufe zu Stufe stärker und zahlreicher werden und der/die Betroffene auch subjektiv eine Zustandsverschlechterung feststellt. Ob das aber tatsächlich so ist und ab welcher Stufe diese Wahrnehmung beginnt oder sich verändert, ist schwer abschätzbar und hängt von mehreren Faktoren ab (Individuum, Erkrankung, Hirnregion, Hirnzellenart). Eine generelle Aussage ist nicht möglich.

 

 

ABBILDUNG 3: DAS 3-STUFEN-MODELL DER ERKRANKUNG VON NERVEN- UND GLIAZELLEN
 

Abbildung 3: Zunächst sind alle Zellfunktionen intakt, d. h. beide Zelltypen verfügen über eine ausreichende, nach außen gerichtete Zellaktivität und die Nervenzellen aufgrund dessen über eine gute Vernetzung untereinander (Stufe 0, links oben).
In der ersten Stufe (rechts oben) verändert sich die Aktivität in einzelnen – grau markierten – Zellen, was sich in einer Reizübertragungs- oder Reizweiterleitungsstörung manifestiert. Die Verbindungen zu anderen Nervenzellen sind (noch) stabil.
In Stufe 2 (links unten) werden die Verbindungen der Zellen nach und nach gekappt.
In Stufe 3 (rechts unten) stirbt ein Teil der Zellen ab. Damit sind auch die restlichen Verbindungen zu anderen Zellen verloren gegangen, das System ist sichtbar reduziert.

 

Mit dem 3-Stufen-Modell sind zwei weitere Formen neuronaler Störungen hinzugekommen. Neben Einschränkungen der unmittelbaren Reizverarbeitung sind nun auch ungünstige Veränderungen der Nervenzellenvernetzung oder der Verlust von Nerven- oder Gliazellen Ursachen für eine Erkrankung.

 

 

1.5 Die ursächliche Theorie über die Entstehung unipolarer Depression (Kausaltheorie)

Die Verbindung der drei Thesen mit dem 3-Stufen-Modell führt zur Kausaltheorie über die Entstehung unipolarer Depressionen.

Eine unipolare Depression resultiert primär aus den im 3-Stufen-Modell genannten Störungen von Neuronen bzw. Gliazellen in einem oder mehreren der folgenden Hirnareale bzw. -strukturen.
Primär: Gyrus cinguli, Hippocampus, Fornix und Amygdala bzw. Mandelkern,
sekundär: Basalganglien, Thalamus und Assoziationsareal,
tertiär: Hypothalamus-Hypophysen-Achse, Epiphyse und Mittelhirn.

Die subjektiv empfundene Stärke und Symptomvielfalt der Erkrankung resultiert aus den vielzahligen Kombinationsmöglichkeiten von drei Erkrankungsstufen und 12 verschiedenen Hirnstrukturen.

 

Die im 3-Stufen-Modell beschriebenen ungünstigen Veränderungen der Außenaktivitäten von Zellen, das Kappen von Verbindungen oder der Zelltod müssen im nächsten Schritt biologisch begründet werden. Denn die Kausaltheorie benennt zunächst augenscheinliche Ursachen und liefert keine Erklärungen dafür, warum das System so instabil geworden ist. Aufgrund nur drei zugrunde liegender Thesen erfüllt sie aber die wissenschaftlichen Anforderungen des Sparsamkeitsprinzips (auch „Ockhamsches Rasiermesser-Prinzip“).

Der Grund für diese Beschränkung ist natürlich nicht in erster Linie das Bedürfnis nach Anwendung dieses Prinzips. Die Kausaltheorie erhebt den Anspruch einer universellen Erklärung der primär hirnorganisch bedingten Depression. Die verschiedenen Auslöser für das beschriebene Szenario sind aber komplex und sowohl auf der Ebene des Zellstoffwechsels als auch außerhalb davon zu suchen. Damit ist die Kausaltheorie von ihrer Charakteristik als ein gemeinsamer Nenner unterschiedlicher Erkrankungsauslöser zu verstehen. Ihre Aussagen sind die notwendige Basis zur Erklärung der dahinter liegenden Ursachen.

Darüber hinaus werden die Überlegungen und Modelle im dritten Teil auf andere zentralnervöse Erkrankungen übertragen und auf ihre Plausibilität geprüft. Dies kann aber nur auf Grundlage der Trennung dieser beiden Ebenen erfolgen, nämlich der augenscheinlichen Ursachen und den dahinter liegenden Auslösern.

 

 

1.6. Erste Verifikationen der Kausaltheorie durch den Nachweis funktionaler und degenerativer Hirnveränderungen

Zunächst aber etwas zur Frage, ob Aussagen der Kausaltheorie heute schon mit Hilfe moderner Untersuchungsmethoden überprüfbar sind.

Die konservative medizinisch-psychiatrische Forschung scheint seit einigen Jahren etwas aus ihrem Dämmerschlaf zu erwachen. Es werden erste Studien erstellt, die einen Zusammenhang zwischen einer Depression und strukturellen bzw. funktionalen Hirnveränderungen aufspüren sollen. Die in Verdacht stehenden Hirnareale, von denen einige auch in der Kausaltheorie benannt sind, werden mit Hilfe der PET-, fMRT- und MRT-Technologien untersucht, letztere gibt es immerhin schon seit dem Jahr 1973. Es sind insbesondere die Strukturen des linken und rechten Hippocampus, des Mandelkerns, der Basalganglien, bestimmter Cortex-Regionen und des Zwischenhirns, um die sich die Forschung bemüht.

Diese Untersuchungsmethoden sind grundsätzlich geeignet, Kausaltheorie und 3-Stufen-Modell zu verifizieren. Dabei ist deren Ungenauigkeit zu berücksichtigen. Man muss davon ausgehen, dass nur sehr starke Strukturveränderungen mit der MRT überhaupt messbar sind und so gut wie keine Langzeituntersuchungen vorliegen. Bei funktionalen Messungen sind die Schlussfolgerungen nicht immer eindeutig. Der Messvorgang der fMRT reagiert auf Durchblutungsveränderungen, so dass die Ergebnisse die neuronale Aktivität nur indirekt abbilden. Dasselbe gilt für die PET, die den Abbau von Glukose in den jeweiligen Hirnarealen sichtbar macht. Daraus folgt, dass nicht alle Struktur- und Funktionalveränderungen mit den Methoden eindeutig erfassbar sind.

Umso bemerkenswerter und aussagekräftiger ist es aber dann, wenn strukturelle Veränderungen beispielsweise mit der MRT nachzuweisen sind und damit die Relevanz vor allem der dritten Stufe des 3-Stufen-Modells und natürlich die Aussagen bezüglich der Beteiligung der verschiedenen Hirnareale stützen.

Die Studien von Sheline et al. aus den Jahren 1996 bis 1999 und weitere Studien stellen signifikante Volumenminderungen sowohl des linken als auch rechten Hippocampus fest. Mehrere Studien weisen Atrophien des frontalen und präfontalen Cortex nach, ebenso Volumenminderungen im Gyrus cinguli.

Untersuchungen der Amygdala lieferten unterschiedliche Resultate, sie reichen von Volumenzunahme (Weniger et al. 2006 bzw. Frodl et al. 2002) oder Volumenabnahme (Sheline et al. 1998 bzw. Strakowski 2002) bis zu Veränderungen der Symmetrie.

Eine über drei Jahre angelegte Dissertationsstudie der LMU München ergab, dass „(...) sich bezüglich des Amygdala-Volumens zeigte, dass Patienten mit rezidivierenden depressiven Episoden dann symptomfrei blieben, wenn sie ein signifikant größeres Amygdala-Volumen besaßen als Patienten, die sich in einem nicht-remittierten Zustand befanden. (...) Das Alter korrelierte mit einem erniedrigten Volumen der rechten und linken Amygdala.“ Auf jeden Fall konnte „kein signifikant größeres Amygdala-Volumen bei depressiven Patienten verglichen mit gesunden Probanden festgestellt werden.“ (Quelle: Palladino 2009).

Ebenfalls sind Volumenminderungen der Basalganglien im Zusammenhang mit depressiv Erkrankten nachgewiesen worden (Krishnan et al. 1992).

Eine Untersuchung aus dem Jahr 2004 analysierte 12 Studien, die eine Reduzierung der Hippocampi-Volumina mit unterschiedlichen Intensitäten bestätigten, die sich aber in ihren Voraussetzungen (Alter, Geschlecht, Krankheitsbeginn und -verlauf) stark unterschieden. Die Metastudie ergab, dass die Hippocampi der von unipolaren Depressionen Betroffenen im Schnitt eine Volumenminderung von 8% auf der linken und 10% auf der rechten Seite aufwiesen. Darüber hinaus ergaben die Auswertungen eine positive Korrelation der Volumenminderungen des rechten Hippocampus mit der Anzahl der depressiven Phasen (Quelle: Videbech/Ravnkilde 2004).

Sogar globale Volumenminderungen des Gehirns sind nachweisbar, wenn auch nicht mit einer sehr großen Signifikanz, wie eine andere an der LMU München durchgeführte Dissertationsstudie herausfand. Für die Gruppe von Patienten mit einer Major Depression „(...) konnte eine leicht erhöhte (...) und in der Varianz verbreiterte globale Atrophierate nachgewiesen werden (...)“. Weiter heißt es: „Es ergaben sich Hinweise, dass bipolare Patienten sowie Patienten mit schweren Verläufen, gemessen an Suizidalität und psychotischem Erleben, möglicherweise erhöhte globale oder temporomesiale Atrophieraten aufweisen. Ob diese Veränderungen im Rahmen schwerer Episoden mit protrahierter Stresshormon-Dysregulation auftreten oder ob eine vorher oder parallel ablaufende Umbauvorgänge diese Krankheitsverläufe begünstigen, sollte durch prospektive Studien untersucht werden.“ (Quelle: E. Golgor 2009).

Interessant sind die PET- und fMRT-Technologien mit ihrem Nachweis funktioneller Veränderungen im Hirnstoffwechsel, da sie neben der These über die Beteiligung bestimmter Gehirnregionen auch die Relevanz der ersten beiden Stufen des 3-Stufen-Modells stützen.

Studien der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie in Wien, die u. a. mit Hilfe der PET-Technologie durchgeführt wurden, stellten generell Veränderungen im präfrontalen Cortex und im emotionalen System fest (Quelle: Mag. Silvia Hecher 2009, www.clinicum.at):

• Erhöhte Aktivitäten in verschiedenen Bereichen des präfrontalen Cortex,
  
  
• verminderte Aktivitäten im dorsolateralen präfrontalen Cortex, wobei der Grad der Hypoaktivität mit dem Grad der Erkrankung korreliert,
  
  
• erhöhte Aktivitäten in der Amygdala und
  
  
• Dysfunktionalitäten in den Hippocampi.
  
  

Interessant sind die Ergebnisse der Wiener Wissenschaftler auch bei der Beobachtung des Krankheitsverlaufs. So stellten sie fest, dass die Hippocampi bei anhaltender Erkrankung immer mehr an Größe verlieren. Diese Entdeckung steht im Einklang mit der unterstellten zeitlichen Abfolge beim 3-Stufen-Modell, denn dort kommt es in letzter Konsequenz auf Stufe 3 zu einem Abbau von Neuronen und Gliazellen, der sich bei andauernder Erkrankung immer weiter fortsetzt.

Ebenfalls ergaben die Analysen, dass die Wahrscheinlichkeit eines Verschwindens der Symptome (Remission) mit zunehmender Größe der Hippocampi steigt. Letztere Erkenntnis wird in der Diskussion über geeignete Therapien bei der Depressionsbehandlung im zweiten Teil dieser Ausführungen noch eine Rolle spielen.

Auch degenerative Veränderungen von Gliazellen geraten in der letzten Zeit in Zusammenhang mit der Ursachenforschung erfreulicherweise in den Fokus der Psychiatrie.

Untersuchungen an Verstorbenen haben gezeigt, dass die Gliazellendichte bei depressiv Erkrankten wesentlich reduziert ist. In einer anderen Untersuchung wurde ein signifikanter statistischer Zusammenhang zwischen der abnehmenden Dichte von Mikroglia und Fällen von durchgeführten Selbstmorden festgestellt (Quelle: F.A.Z. vom 3.12.2009).

 

 

 

 

2. Das Zellprozessmodell: Die physiologische Basis der Kausaltheorie

Zunächst wird das in Kapitel 1 schon grob skizzierte 3-Stufen-Modell biologisch fundiert. Ziel ist es, Störungen im Zellstoffwechsel zu identifizieren, die in der Lage sind, den dreistufigen Abbauprozess auszulösen. Das soll auch die Grundlage dafür sein, das kausaltheoretische Postulat zu einer multikausalen Theorie weiterzuentwickeln.

Biologie und Medizin beruhen wesentlich auf Erkenntnissen über die Zelle als Einheit des Lebens, die in den 50er Jahren des 19. Jahrhunderts von den Berliner Ärzten Robert Remak und Rudolf Virchow gemacht wurden. Seitdem hat sich diese Zelltheorie rasant entwickelt, aber ihre Grundaussagen haben bis heute Bestand. Schon damals wurde richtig erkannt, dass alle Leistungen eines Organismus auf den Leistungen der Zellen und ihrer Zusammenarbeit beruhen. Virchow und Remak haben damit auch die Grundlagen zur Entstehung der Zellpathologielehre gelegt, nach der Krankheiten auf Zellstörungen beruhen.

Auf der Sichtweise Virchows basieren daher auch die in der Kausaltheorie mit ihrem 3-Stufen-Modell beschriebenen Störungen aller nach außen gerichteten Zellaktiviäten. Was liegt daher näher, einen Schritt weiter zu gehen und Störungen von Prozessen im Zellinneren als eine der dafür in Frage kommenden Ursache aufzufassen?

• 4. These: Der im 3-Stufen-Modell beschriebene Störungsverlauf wird von komplexen inneren Zellprozessstörungen ausgelöst
  
  Die biologischen Ursachen für die im 3-Stufen-Modell beschriebenen Vorgänge ist eine fehlerhafte Produktion entweder von Botenstoffen oder sonstigen direkt oder indirekt an der Reizweiterleitung und -übertragung beteiligten Substanzen und/oder beruht auf einer Fehlproduktion anderer Substanzen oder sonstigen fehlgesteuerten Prozessen im Glia- oder Nervenzellenstoffwechsel.

 

Um differenziertere Aussagen machen zu können, müssen die Vorgänge auf jeder der drei Modellstufen präziser beschrieben werden. Das betrifft sowohl die nach außen gerichteten Aktivitätsveränderungen als auch die Schlussfolgerungen bezüglich der Vorgänge im Zellinneren.

 

2.1 Das 3-Stufen-Modell im Detail und erste Ursachenhypothesen

Vorstufe oder Stufe 0

Nerven- und Gliazellen erfüllen problemlos ihre Aufgaben und sind mit ihren Aktivitäten im Gleichgewicht. Das bedeutet: Jede Nervenzelle hat eine intakte Reizweiterleitung und Reizübertragung, eine ausreichende Vernetzung und ist auch in der Lage, ihre Vernetzung bei Bedarf zu verändern oder wenigstens den Status quo zu erhalten. Ebenfalls weist die jeweilige Hirnregion eine ausreichende Zahl von Nerven- und Gliazellen auf und ist in bestimmten, vorgesehenen Fällen auch in der Lage, neue Hirnzellen zu etablieren oder für Ersatz zu sorgen. Daraus ist zu schließen, dass auch die Prozesse im Zellinneren ausgeglichen sind.

Auf dieser Stufe ist der Beginn ungünstiger Veränderungen des inneren Zellstoffwechsels möglich, jedoch zeigen sich noch keine Auswirkungen auf die Funktionalität der Zellen nach außen, d. h. Reizverarbeitung, Vernetzung und Anzahl sind noch unauffällig. Diese Situation ist der latente Beginn des degenerativen Prozesses. Dafür sind Stressfaktoren unterschiedlicher Art verantwortlich. Fragen zu deren Herkunft und Charakteristik werden aber erst weiter unter gegen Ende des 3. Kapitels und vor allem im 4. Kapitel thematisiert.

 

Stufe 1

An den Hirnzellen sind nun schon spürbare oder auch nur theoretisch messbare* unerwünschte bzw. atypische Veränderungen der Reizverarbeitungsqualität festzustellen. Es werden zwei Formen unterschieden: Entweder liegt eine atypische Aktivitätsminderung oder eine atypische Aktivitätssteigerung vor. Die Konsequenzen werden nun für beide Hirnzellentypen getrennt aufgezeigt.

• Wie sich die nach außen gerichteten Nervenzellen-Aktivitäten auf Stufe 1 verändern:
  
  Bei Neuronen ist die unmittelbare Verschlechterung der Reizverarbeitung die Folge.
  
  Bei der atypischen Aktivitätsminderung werden zu wenig Reize bzw. die Reize mit verminderter Impulsstärke weitergeleitet oder übertragen. Ebenfalls ist eine reduzierte Nervenleitgeschwindigkeit denkbar oder eine Kombination dieser drei Formen.
  
  Im Falle der atypischen Aktivitätssteigerung besteht der umgekehrte Sachverhalt; so feuert die Zelle übermäßig viele oder übermäßig starke Nervenimpulse oder mit einer zu hohen Nervenleitgeschwindigkeit. Auch hier ist eine Kombination der Störungen möglich.
  
  
  
• So verändern sich die nach außen gerichteten Gliazellen-Aktivitäten auf Stufe 1:
  
  Bei Gliazellen ist eine mittelbare Verschlechterung der Reizverarbeitung die Folge, denn ihre Aufgaben erfüllen sie ja immer im Zusammenhang mit den Nervenzellen.
  
  In der Regel mindern die Gliazellen ihre Aktivität. Die Funktionen, Nervenzellen zu isolieren, zu stützen, zu unterstützen und zu versorgen erfüllen sie nicht mehr ausreichend. So kommt es bei einem zunehmend degenerativen Verlauf der Stufe 1 von myelinbildenden Gliazellen zu einer immer dünneren und damit immer schlechteren Isolierung der Nervenbahnen, so dass sich die Reizweiterleitung verschlechtert. Die Multiple Sklerose ist ein Beispiel für eine Aktivitätsminderung der Gliazellen, da es sich um eine Entmarkungserkrankung des Gehirns handelt; die aus Oligodendrozyten bestehende Myelinschicht (Markscheide) geht an vielen (= multiplen) Stellen zugrunde.
  
  Atypische Steigerungen der Aktivität bei Gliazellen sind eher selten aber nicht ausgeschlossen. Beim Charcot-Marie-Tooth-Hoffmann-Syndrom, einer genetisch bedingten neuromuskulären Erkrankung des peripheren Nervensystems, kommt es aufgrund einer übermäßigen Myelinisierung der Schwann'schen Gliazellen zu verdickten Myelinscheiden. Infolgedessen sinkt die Nervenleitgeschwindigkeit mit der Folge einer Muskelatrophie, da die Signale des Gehirns die Muskulatur nicht mehr erreichen. Auch bei Astrozyten, eine besondere Form der Gliazellen, sind übermäßige Aktivitäten denkbar.
  
  

 

Diese nach außen sichtbaren oder spürbaren Veränderungen sind die Folge eines Entgleisens innerer Zellprozesse, wobei der unpräzise Begriff „Entgleisen“ an dieser Stelle bewusst gewählt ist, denn er soll erst in den nachfolgenden Analysen präzisiert werden.

Dieses Entgleisen des Zellstoffwechsels kann in drei Grundformen unterschieden werden, wobei Außenaktivitätssteigerungen und Außenaktivitätsminderungen jeweils getrennt zu betrachten sind. Es handelt sich um eine grobe Kategorisierung.

Eine atypische Verringerung der Reizweiterleitungs- und Reizübertragungsaktivitäten resultiert daraus, dass...

1. notwendige aktivierende (= exzitatorische) Stoffwechselprozesse im Zellinneren langsamer ablaufen,
2. notwendige aktivierende (= exzitatorische) Stoffwechselprozesse im Zellinneren unvollständig sind oder ganz ausbleiben oder
3. notwendige hemmende (= inhibitorische) Stoffwechselprozesse im Zellinneren – welche die Aktivität der Zelle kontrolliert dämpfen sollen – übermäßig aktiv sind.
   
   

Die drei Störungstypen treten einzeln oder auch in Kombination miteinander auf.

Dabei sind mit Prozessen im Zellinneren nicht ausschließlich solche gemeint, auf welchen die informationsverarbeitenden Prozesse direkt beruhen. Die Aussage bezieht sich auch auf Vorgänge, die in direkt mit der Reizverarbeitung in Verbindung stehen, zum Beispiel die Energieversorgugungsprozesse der Zelle. Um welche es sich dabei genau handelt wird bei der Konstruktion des Zellprozessmodells ausführlich beschrieben.

Eine atypische Erhöhung nach außen gerichteter Reizverarbeitungsaktivitäten resultiert aus ähnlichen Fehlsteuerungen, die ebenfalls sämtliche inneren Prozesse betreffen können, jedoch unter umgekehrtem Vorzeichen; auch hier ist eine Kombination denkbar:

1. Notwendige inhibitorische Stoffwechselprozesse im Zellinneren laufen langsamer ab oder
2. notwendige inhibitorische Stoffwechselprozesse im Zellinneren sind unvollständig oder bleiben ganz aus oder
3. notwendige exzitatorische Stoffwechselprozesse im Zellinneren arbeiten übermäßig intensiv.
   
   

Darüber hinaus besteht die Möglichkeit eines Wechsels von einer atypischen Erhöhung zur atypischen Verminderung der Außenaktivitäten aufgrund eines direkten, ursächlichen Zusammenhangs: Nachdem Nervenzellen eine gewisse Zeit übermäßig exzitatorisch oder inhibitorisch aktiv sind, folgt aufgrund deren inneren energetischer Erschöpfung möglicherweise eine atypische Aktivitätenreduzierung.

Da Nervenzellen im Zellverband agieren und jede Zelle bis zu 10.000 Verbindungen mit anderen Neuronen haben kann, müssen noch die Wirkungen der Nachbarzellen berücksichtigt werden, denn diese können nicht ohne Konsequenzen bleiben. Atypisches Verhalten von Neuronen ist demnach ursächlich auch auf atypisches Verhalten miteinander verbundener Neuronen zurückzuführen. Zwei Ursache-Wirkungsketten sind unterscheidbar:

• Dominoeffekt 1: Eine atypische Aktitätsreduzierung einer Nervenzelle verringert die Aktivitäten verbundener Nervenzellen.
  
  
• Dominoeffekt 2: Eine atypische Erhöhung hingegen erhöht die Aktivitäten verbundener Nervenzellen.
  
  

Beide Situationen sind äußerst problematisch. Vor allem letztere ist für ein Neuronensystem belastend, da sich die negativen Wirkungen langfristig durch Erschöpfung und Verbindungsabbau (siehe unten) potenzieren.

Abschließend alle 9 Szenarien atypischer Zellaktivitäten in einem nicht näher definierten modellhaften Neuronenverbund, die beiden letzten Szenarien beschreiben die Effekte, die sich aus neuronalen Verknüpfungen ergeben:

1. Exzitatorische (=aktivierende) Prozesse im Zellinneren laufen langsamer als notwendig ab.
   
   
2. Inhibitorische (= hemmende) Prozesse im Zellinneren laufen langsamer als notwendig ab.
   
   
3. Notwendige exzitatorische Prozesse im Zellinneren sind unvollständig oder bleiben ganz aus.
   
   
4. Notwendige inhibitorische Prozesse im Zellinneren sind unvollständig oder bleiben ganz aus.
   
   
5. Exzitatorische Prozesse im Zellinneren arbeiten zu intensiv.
   
   
6. Inhibitorische Prozesse im Zellinneren arbeiten zu intensiv.
   
   
7. Eine atypische Erhöhung der Aktivitäten aufgrund innerer Prozessstörungen geht aufgrund von energetischer Erschöpfung in eine atypische Mitderung der Aktivitäten über.
   
   
8. Die atypische Verringerung der Aktivitäten einer Nervenzelle wird auf benachbarte bzw. verbundene Nervenzellen übertragen, die ebenfalls ihre Aktivtäten dämpfen (Dominoeffekt 1).
   
   
9. Die atypische Erhöhung der Aktivitäten einer Nervenzelle erhöht analog die der benachbarten bzw. verbundenen Nervenzellen (Dominoeffekt 2).

 

* Anmerkung: Dies bezieht sich auf eine theoretische Messbarkeit; ob diese auch praktisch durchführbar ist, hängt von den technischen Möglichkeiten bzw. von der Sensibilität der Messmethode ab. Die heute verfügbaren Messmethoden (EEG, MRT, fMRT oder PET) sind immer noch sehr ungenau. Auch wenn es technisch noch nicht möglich ist, bestimmte ungünstige Veränderungen zu messen, können diese dennoch vorliegen. Siehe dazu auch die Ausführungen in Abschnitt 1.6 oben.

 

Stufe 2:

Stufe 1 geht nahtlos in Stufe 2 über: Weiter bestehende oder sich verstärkende fehlerhafte Abläufe im Zellinneren und/oder atypische nach außen gerichtete Aktivitäten der Hirnzellen führen zu einer Verringerung der Nervenzellenverbindungen. Die nachfolgend beschriebenen vier Szenarien sind denkbar.

1. Zustand nach Erschöpfung von Neuronen: Die erschöpften Nervenzellen sind nicht mehr in der Lage, ihre zu anderen Zellen geknüpften Verbindungen aufrecht zu erhalten und bauen diese nach und nach ab.
2. Zustand nach Erschöpfung von Gliazellen: Gliazellen belasten die Nervenzellen und deren Verbindungen durch ihre reduzierte Funktionsfähigkeit stark. Schlechte Versorgung bzw. Entsorgung und schlechte Isolierung der Nervenleitungen führen immer häufiger dazu, dass auch Verbindungen zwischen gesunden Nervenzellen verschwinden oder die Übertragungsqualität der Nervenbahnen so stark sinkt, was einem Verschwinden von Verbindungen gleichkommt.
3. Dominoeffekt 1: Benachbarte Nervenzellen kappen von sich aus Verbindungen zu Zellen, von denen sie keine oder nur noch wenig Impulse bekommen.
4. Dominoeffekt 2: Nervenzellen, die von übermäßig feuernden Nachbarzellen ständig unter „Beschuss“ genommen werden, wenden einen wirksamen Schutzmechanismus an: Sie kappen ihrerseits die Verbindungen.

 

Stufe 3:

Stufe 2 kann ebenfalls in Stufe 3 münden. Dies ist voraussichtlich der Fall, wenn die ungünstigen Prozesse im Zellinneren weiter bestehen bleiben. Die Nervenzellen erschöpfen energetisch immer stärker und stellen ihre Aktivitäten nach und nach ein, es kommt in der letzten Konsequenz zum Zelltod. Gliazellen sterben ab und reißen ihre Schützlinge, die Nervenzellen, mit. Im modellhaften Neuronenverbund ist ein Ersatz für die abgestorbenen Nerven- oder Gliazellen nicht mehr möglich.

Im besten Falle werden abgestorbene Hirnzellen vom Immunsystem beseitigt, im schlechtesten Fall bleibt „Zellschrott“ übrig, der zu einer weiteren Belastung für die betroffene Hirnregion wird. Auch ein Auffüllen der Neuronen-Lücken mit für die Reizverarbeitung ungeeigneten Gliastützzellen ist denkbar.

 

 

2.2 Die vier grundlegenden Zellaktivitätsgruppen

Mit der Detailbeschreibung des 3-Stufen-Modells in Abschnitt 2.1 sind die dahinter steckenden physiologischen Gründe noch nicht identifiziert. Um die bisher beschriebenen Zusammenhänge zwischen mess- oder spürbaren Fehlern in der Außenaktivität und 9 Szenarien innerhalb von Nerven- und Gliazellen weiter zu präzisieren, ist eine Beschäftigung mit den grundlegenden biologischen Zellvorgängen notwendig. Ziel ist die Erstellung eines vollständigen Zellprozessmodells, das die Identifikation von Gründen für Zellstoffwechselprobleme ermöglicht.

Im ersten Schritt erfolgt die Analyse unter der Annahme einer vollständigen Isolation von der Außenwelt, so dass exogene Einflüsse oder Schwankungen in der Zellversorgung keine Rolle spielen und man sich ganz auf die Abläufe im Inneren konzentrieren und dort nach Schwachstellen fahnden kann.

Dazu sollte das Modell alle vier Aktivitätsbereiche einer Zelle berücksichtigen:

1. Kern- und Zellteilung,
2. Energiegewinnung,
3. die Durchführung funktionsorientierter Prozesse und
4. die Produktion zelleigener Substanzen (Proteinbiosynthese).
   
   
   

Die Beschreibung der Aktivitätsbereiche erfolgt mit wenigen exemplarischen Zellprozessen und Hinweisen auf einge der notwendigen und von der Zelle synthetisierten Substanzen, die durch Fettdruck hervorgehoben sind.

Es kommt dabei nicht auf das Verständnis der Vorgänge und Substanzen im Detail an, sondern auf die grundlegende Erkenntnis, dass für alle Abläufe in einer Zelle zelleigene Substanzen in Form von Enzymen, Proteinen und Nukleinsäuren verantwortlich sind und davon wiederum bestimmte Substanzen wichtige Steuerfunktionen übernehmen. Aufgrund dessen wurden die Beschreibungen auf das Wesentliche reduziert.

Nur die Darstellung der Proteinbiosynthese erfolgt detaillierter, da sie eine Beschreibung des Prozesses ist, durch den diese Substanzen entstehen. Das Verständnis des Proteinbiosyntheseprozesses für das Verständnis sämtlicher weiterer Ausführungen fundamental.

 

1. Kern- und Zellteilung (DNS-Replikation, Mitose und Zytokinese)

Kern- und Zellteilung sind bei höheren Lebewesen die Voraussetzungen für Wachstum und Entwicklung: Aus einer Mutterzelle werden zwei identische Tochterzellen, indem alle Zellbestandteile einschließlich des Zellkerns und der darin enthaltenen Erbinformation aufgeteilt werden und dazwischen eine neue Zellmembran entsteht. Die auf diesem Wege weitergegebene Erbinformation und die anderen Zellbestandteile sind die Grundlage für alle Aktivitäten der neu entstandenen Tochterzellen.

Im Zellkern ist die gesamte Erbinformation auf den Chromosomen gespeichert. Menschliche Zellen verfügen über 46 Chromosomen, bestehend aus 22 Chromosomenpaaren und zwei Chromosomen für die Geschlechtsdetermination. Die Erbinformation repräsentiert die Baupläne aller Zellbestandteile (Gewebeproteine) und Reaktions- bzw. Informationsträgersubstanzen (Enzyme und Proteine bzw. bestimmte Sorten von Ribonukleinsäuren), deren Aufbau, Synthese und Funktion weiter unten beschrieben werden.

Die als Mitose bezeichnete Teilung des Zellkerns geht der eigentlichen Zellteilung voran. Zunächst jedoch werden die Chromosomen im Zellkern verdoppelt: Die als schraubenförmige Doppelstränge vorliegenden Chromosomen entschrauben und teilen sich, danach bildet sich an jedem Einzelstrang ein komplementärer Strang. Am Ende des Prozesses liegen jeweils zweifache, identische schraubenförmige Doppelstränge vor.

Da ein Chromosom aus dem Biomolekül der Desoxyribosenukleinsäure, kurz DNS, besteht, wird die Verdoppelung der Erbinformation auch DNS-Reduplikation bzw. kurz DNS-Replikation genannt. Sie ist der entscheidende Teilprozess vor der Kernteilung, denn die DNS-Replikation ist die Grundlage dafür, dass jede der beiden Tochterzellen später die für ihre künftigen Aktivitäten identische Erbinformation in Form von Protein-, Enzym- und Ribonukleinsäurebauplänen verfügt.

Die Verdoppelung der DNS erfolgt maßgeblich durch die Steuerung verschiedener Enzyme und Proteine und spezieller, zur Gruppe der Ribonukleinsäuren (RNS) gehörenden Primer. In der Übersicht nun einige dieser Substanzen, deren Darstellung sich an den drei Phasen der DNS-Replikation orientiert: Initiation, Elongation und Termination. Es ist zu beachten, dass die Vorgänge nicht im Detail verstanden werden müssen. Wichtig ist nur die Erkenntnis, dass Enzyme, Proteine und Nukleinsäuren (RNS) bei den Vorgängen die Steuerung übernehmen. Die folgende Beschreibung beschränkt sich auch aus diesem Grunde auf das Wesentliche. Im Abschnitt 3.3 finden Sie die Animation 12, welche den Verdoppelungsprozess sehr anschauchlich vorführt.

• Initiations- oder Startphase: Die Aufteilung der beiden DNS-Doppelstränge in zwei Einzelstränge (Leit- und Folgestrang) und eine anschließende Markierung erfolgen durch die Enzyme Topiosomerase (entschraubt den Doppelstrang), Helikase (trennt die beiden Stränge in einen Leitstrang und einen Folgestrang) und Primer-RNS (markiert den Startpunkt).
  Leit- und Folgestränge dienen nach der Trennung als Vorlagen für die Synthese der jeweiligen Tochterstränge. Primer-RNS werden mit Hilfe eines Primase-Enzyms synthetisiert und an die beiden Startstellen von Leit- und Folgestrang gebunden. Erst dann beginnen die DNS-Polymerasen alpha mit dem Verdoppelungsvorgang an beiden Strängen.

• Elongations- oder Verlängerungsphase: Die beiden Tochterstränge werden unterschiedlich verlängert. Die für den Leitstrang zuständige DNS-Polymerase delta unterscheidet sich von der für den Folgestrang zuständigen DNS-Polymerase delta, die mittlerweile die DNS-Polymerasen alpha ersetzt haben. Auch bei der Verlängerungstechnik gibt es Unterschiede. Während der Leitstrang kontinuierlich in die Richtung der Aufspaltung verdoppelt wird und nur eine Primer-RNS als Starter benötigt, geschieht dies beim Folgestrang fragmentiert in die andere Richtung, was auch als diskontinuierliche Verknüpfung bezeichnet wird und den ganzen Prozess stark verkompliziert. Für jedes Fragment des Tochter-Folgestrangs, auch als Okazaki-DNS-Fragment (nach ihrer Entdeckerin Tsuneko Okazaki) bezeichnet, wird deshalb eine bestimmte Primer-RNS als Starter benötigt.
  Durch diese diskontinuierliche Verknüpfung besteht der Tochter-Folgestrang aus einer Abfolge von Primer-RNS und Okazaki-DNS-Fragmenten, wobei jede Primer-RNS quasi eine Lücke ist. Daher müssen die Primer-RNS beseitigt und durch DNS-Bausteine ersetzt werden. Die Entfernung der Primer-RNS geschieht vermutlich mit Hilfe der Polymerase alpha und der RNase H (die Enzyme sind noch nicht mit absoluter Sicherheit identifiziert), das Auffüllen der Lücken mit DNS-Fragmenten erfolgt mit Hilfe einer DNS-Polymerase beta, die Verknüpfung zwischen den Fragementen erledigt das Enyzm DNS-Ligase.
  Während der Verlängerung führen die Enzyme Topiosomerase und Helikase ihre Aufgaben weiter fort, denn die DNS wird stückweise verlängert und daher auch nur stückweise entschraubt und getrennt.
  
  
• Terminations- oder Schlussphase: Für die Beendigung die DNS-Replikation spielt das Protein Tus eine Rolle, da es die Aktivitäten der Helikase zum Stillstand bringt.
  
  

Darüber hinaus enthält das Chromatin, ein grundlegender Bestandteil von Chromosomen, Histone. Diese Proteine übernehmen wichtige Aufgaben im Rahmen der Verpackung und Reparatur der DNS. Darüber hinaus sind sie auch an der Genregulation beteiligt, die in den noch folgenden Abschnitten genauer erklärt wird.

Der diese frisch verdoppelten Erbinformationen umschließende Zellkern wird nach der DNS-Replikation geteilt. Jeder der beiden neuen Zellkerne ist danach – im Idealfall – mit einer vollständigen, identischen Erbinformation bestückt.

Im zweiten Schritt erfolgt die eigentliche Zellteilung oder Zytokinese, indem sich neue Außenmembranen (= Zellhüllen) bilden, das Zellplasma mit den Zellorganellen (so werden die winzigen „Zellorgane“ genannt) aufgeteilt wird und zwei Zellen mit jeweils einem Zellkern und identischer Erbinformation entstanden sind. Dazu werden zur Steuerung ebenfalls Proteine und Enzyme benötigt. Für Transporte innerhalb der beiden entstehenden Tochterzellen stehen MT-basierte Motorproteine wie Kinesin oder Dynein zur Verfügung. Weitere beim Bau von Zellmembranen beteiligte Substanzen sind die Membranproteine.

 

2. Die Energiegewinnung

Energie entsteht durch den Abbau von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen bei gleichzeitigem Verbrauch von Sauerstoff. Energie ist eine Basis jeder Zellaktivität. Der gesamte Vorgang des Energiestoffwechsels besteht aus drei Teilen: Glycolyse, Citratzyklus und Atmungskette. Die beiden letzten Prozesse finden in bestimmen Zellorganellen statt – den Mitochondrien. Diese produzieren die Zellbrennstoffe Adenosintriphosphat und Guanintriphosphat – kurz ATP bzw. GTP – und als Nebenprodukte u. a. Wärme, Wasser und Kohlendioxid. Mitochondrien sind hochkomplexe Proteinmoleküle und gehören zur Gruppe der Zellorganellen, die wiederum Gewebeproteine sind.

Mitochondrien sind die einzigen Zellbestandteile, die mit der mitochondrialen DNS über einen eigenen Erbinformationsträger verfügen. Das ist ein sehr kleines Chromosom und nicht zu vergleichen mit den Chromosomen im Zellkern. Auf diesem winzigen Strang befinden sich Informationen über einige Enzyme und Proteine, die für den Energiestoffwechsel wichtig sind. Die größte Teil der dafür nötigen Erbinformation befindet sich aber auf den großen Chromosomen im Zellkern.

Kohlenhydrate, Fette und Proteine erhält der Körper über die Nahrung, Sauerstoff durch die Atmung. Für die Steuerung des hochkomplexen Energiegewinnungsprozesses ist eine große Anzahl körpereigener Enzyme und Proteine zuständig, zum Beispiel Citrat-Synthase, Adenylatcyclase, Aconitase, Phosphodiesterase oder Cytochrom c usf.

Die Einzelheiten sind auch hier nicht entscheidend. Das ist auch gut so, denn die Energieversorgung der Zelle ist ein schwieriges Thema, das ganze akademische Lehrbücher ausfüllt. Hier geht es einzig um die Tatsache, dass zelleigene Enzyme und Proteine – wie bei der DNS-Replikation, Mitose und Zytokinese – die Energieversorgungsprozesse durchführen und steuern.

 

3. Die funktionsorientierten Prozesse

Jede Zelle erfüllt zusätzlich noch eine Vielzahl individueller Funktionen. Denn Zellteilung und Energiegewinnung sind nur die Voraussetzungen, damit eine Zelle überhaupt entstehen und bestehen kann – sie sind „Pflicht“. Nervenzellen haben darüber hinaus spezielle Aufgaben – die „Kür“: Sie müssen beispielsweise Nervenreize weiterleiten. Gliazellen müssen die Nervenzellen u. a. stützen, voneinander isolieren oder für den An- bzw. Abtransport von Nähr- und Schadstoffen sorgen.

Zur Ausführung dieser Funktionen benötigen Nerven- und Gliazellen ebenfalls viele Substanzen aus eigener Produktion. Zunächst sind das die Gewebeproteine, aus denen die Strukturen ihres inneren und äußeren Aufbaus bestehen – beispielsweise Zellorganellen, Membranen, die wichtigen Dendriten (= Nervenzellenfortsätze für die Signalaufnahme) oder Axone mit ihren Synapsen.

So wird die Myelinschicht der Schwann'schen Gliazellen und der Oligodendrocyten u. a. mit Hilfe folgender Enzyme synthetisiert: Cholesterolester-Hydrolase, Enzyme für den Auf- und Abbau von Phospholipid, Proteasen, Proteinkinasen, CGT usw.

Neben Enzymen sind auch Proteine bei der Myelinisierung der Axone notwendig, laut einer Studie aus dem Jahr 2009 gilt das für SCAP (Cleavage-activating protein) und SREBP (Sterol regulatory element-binding protein). Die Proteine Dlg1 und PTEN steuern die Dicke der Myelinschicht der Gliazellen. Sowohl eine zu dünne als auch eine zu dicke Myelinschicht kann zu Erkrankungen führen, da Nervenleitgeschwindigkeit und Isolierungseigenschaften davon negativ beeinflusst werden: Bei Multipler Sklerose liegt eine zu geringe, bei der Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung eine zu starke Myelinisierung vor, siehe auch die Erläuterungen im vorhergehenden Abschnitt.

Noch interessanter sind Enzyme und Proteine zur Steuerung neuronaler Hauptfunktionen:

• Das Enzym Decarboxylase ist für die Bereitstellung monoaminer Neurotransmitter notwendig, beispielsweise Adrenalin, Dopamin, Histamin, Melatonin, Noradrenalin, Octopamin, Serotonin oder Tyramin. Das Gleiche gilt für die Enzyme Tyrosin-Hydroxylase bzw. Tryptophan-Hydroxylase, die an der Synthese von Dopamin bzw. Serotonin beteiligt sind.

• Die zur Gruppe der Neuropeptide gehörenden Botenstoffe sind Proteine. Dazu zählen unter anderem Oxytocin, Somatostatin und GHRH oder verschiedene Opioide.

• Das für die Übertragung von Nervenreizen wichtige Enzym Monoaminoxydase baut monoamine Neurotransmitter nach der Reizübertragung zwischen den Nervenzellen ab. Spezielle Antidepressiva, die Monoaminoxydase-Hemmer oder kurz MAO-Hemmer, greifen in diesen Prozess hemmend ein und erhöhen damit die Anzahl der monoaminen Neurotransmitter im synaptischen Spalt der Nervenzelle.
  
  

Da Enzyme und Proteine offensichtlich bei allen Zellaktivitäten im Mittelpunkt stehen, möchte man nun wissen: Was sind das für Substanzen und wie entstehen sie? Die Frage leitet zum vierten – und letzten – Aktivitätskomplex über, der diese Enzym- und Proteinsynthese beschreibt.

 

4. Die Produktion zelleigener Enzyme und Proteine

Enzyme und Proteine, zu denen auch Neuropeptide und Neurotrophine gehören, bestehen aus verschiedenen Aminosäuren, die in einer bestimmten Reihenfolge miteinander verkettet sind. Diese Aminosäuren werden als proteinogen bezeichnet, die daraus entstehenden Verkettungen als Aminosäurenverbindungen. Im menschlichen Organismus sind nur 20 proteinogene Aminosäuren notwendig, die zum überwiegenden Anteil mit dem Nahrungsprotein aufgenommen werden, welches das Verdauungssystem wiederum in die einzelnen Aminosäuren zerlegt.

Alle Aminosäurenverbindungen werden kurz als Peptide bezeichnet. Nach der Anzahl der Aminosäuren in der Kette ist folgende Peptidklassifikation üblich:

• Verbindungen von nur zwei Aminosäuren nennt man Dipeptide.
• Tripetide nennt man Verbindungen von drei Aminosäuren.
• Verbindungen mit weniger als 10 Aminosäuren werden generell auch Oligopeptide genannt.
• Polypeptide sind Verbindungen von 10 bis 100 Aminosäuren. Enzyme und viele Neuropeptide gehören häufig zu dieser Gruppe.
• Ein Makropeptid mit mehr als 100 Aminosäuren in der Kette wird i. d. R. als Protein bezeichnet. Dazu zählen u. a. Gewebeproteine und einige Neuropeptide.
  
  

Der Vorgang der Peptidbildung, in welchem die Aminosäuren miteinander verkettet werden, ist die Proteinbiosynthese oder Proteinsynthese. Richtigerweise müsste es „Peptidbiosynthese“ heißen, aber in der Wissenschaft hat sich dieser Begriff etabliert. Viele verwenden auch den Begriff Genexpression, da die Proteinbiosynthese die auf den Chromosomen gespeicherte Erbinformation (= Gene) in Peptide überträgt. Die Steuerung der Proteinbiosynthese wird interessanterweise wiederum von Enzymen und Proteinen übernommen – also von Peptiden, die selber ein Ergebnis des Prozesses sind.

Daneben wird im Körper noch eine vergleichsweise geringe Anzahl nicht-proteinogener Amionsäuren und biogener Amine synthetisiert. Verschiedenen Neurotransmitter gehören zur letzten Gruppe und werden Monoamine genannt (siehe Abschnitt 1.1). Bei der Synthese dieser Substanzen sind aber immer Enyzme beteiligt.

Die Proteinbiosynthese hat aufgrund dessen die zentrale Bedeutung im Zellmetabolismus. Alle nachfolgenden Ausführungen, Aussagen und Schlussfolgerungen sind eng mit ihr verbunden. Aufgrund dessen erhält sie einen eigenen Abschnitt 2.3 mit ausführlicher Darstellung.

 

ABBILDUNG 4: DIE VIER GRUNDLEGENDEN ZELLAKTIVITÄTSBEREICHE

 

Abbildung 4: Alle Aktivitäten von Nerven- und Gliazellen lassen sich in vier Bereiche systematisieren. Fast ausschließlich steuern Aminosäurenverbindungen – Peptide in Form von Enzymen oder Proteinen – sämtliche Abläufe oder sind als Gewebeproteine beteiligt. Die wenigen Ausnahmen, beispielsweise die auf Cholesterin basierenden Steroidhormone oder biogene Amine, werden mit Hilfe von Aminosäurenverbindungen synthetisiert, so dass ebenfalls eine (indirekte) Beteiligung besteht. Die Proteinbiosynthese bzw. Genexpression (4.) bezeichnet den Herstellungsprozess aller Peptide.

 

 

2.3 Im Detail: Die Bildung von Peptiden durch die Proteinbiosynthese (Genexpression)

Aminosäuren werden im Verdauungssystem durch die Zerlegung von Eiweißen bzw. Proteinen aufgenommen. Mit Nahrungsergänzungsmitteln ist die Zufuhr einzelner Aminosäuren möglich. Gesunde Erwachsene produzieren darüber hinaus 12 von 20 Aminosäuren selber. Bei 8 Aminosäuren ist der Organismus demnach auf die Zufuhr von außen unbedingt angewiesen; sie werden daher als essenzielle Aminosäuren bezeichnet und sollten in der Nahrung keinesfalls längerfristig fehlen.

Die Proteinbiosynthese verkettet Aminosäuren zu Peptidsorten, die von der Zelle benötigt werden. Jeder Zelltyp hat sein individuelles Peptidprofil. Dies ist ein ganz bestimmtes Bündel von Peptiden. Eine Leber- oder Nierenzelle unterscheidet sich von einer Nervenzelle erheblich, daher unterscheiden sich auch deren Peptidprofile. Dabei sind die Zellen der einzelnen Organe wiederum stark differenziert, was bei Nierenzellen sehr deutlich wird: Es gibt dort Zellen, die die Tubuli bilden oder solche für die Glomerulum-Kapseln etc. Das gilt natürlich ebenso im zentralen Nervensystem: Zellen aus einer bestimmten Mittelhirnregion haben ein anderes Peptidprofil als Zwischenhirnzellen. In der Mittelhirnregion gibt es wiederum Nervenzellen mit verschiedenen Aufgaben, so dass die Profile auch innerhalb kleiner Regionen sehr unterschiedlich sind.

Bei der Beschreibung der Zellteilung wurden die Begriffe „Erbinformation“ und „Chromosom“ schon erwähnt: Die Chromosomen im Zellkern enthalten genau die (Erb-)Information über das zu produzierende Peptidprofil. In den Zellkernen aller menschlichen Zellen befinden sich jeweils 46 Chromosomen in der Form von DNS-Doppelsträngen. Diese sind vereinfacht beschrieben hauptsächlich eine gigantische Abfolge nur vier verschiedener Bausteine, den Nukleinbasen. Mit vier Basen codiert jeder DNS-Strang die Informationen für die Herstellung aller notwendigen Peptide. Die DNS-Basen heißen Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin und werden mit ihren Anfangsbuchstaben A, C, G und T abgekürzt. Eine Abfolge von drei Basen  – Triplett genannt – enthält die Information für eine Aminosäure: Es ist eine Bauanleitung in Form von Basencodes mit nur vier unterschiedlichen „Buchstaben“ (= Basen) und einer Länge von nur drei Buchstaben.

Ein Peptid in Form einer Aminosäurenkette wird im Erbgut demnach von mehreren aufeinanderfolgenden Tripletts codiert. Jede Triplett-Abfolge, die ein vollständiges Peptid codiert, wird als Gen bezeichnet. Übertragen auf das obige Sprachbeispiel stellt ein Triplett ein Wort dar und das Gen als die Abfolge mehrerer Tripletts ist mit einem Satz zu vergleichen.

Warum die Erbinformation mit nur vier Nukleinbasen auskommt, ist leicht zu verstehen: Mit einem Triplett können alle 20 verschiedenen Aminosäuren codiert werden. Mathematisch ist eine Abfolge von drei Basen mit vier unterschiedlichen Basenarten sogar in der Lage, 4³ oder 4 x 4 x 4 = 64 Aminosäuren zu verschlüsseln – also wesentlich mehr als wir benötigen. Demnach reichen sogar drei Basen aus, da sie 3 x 3 x 3 = 27 Aminosäuren codieren – ebenfalls mehr als benötigt. Da Tripletts aber auch noch bestimmte Befehle verschlüsseln und einige Aminosäuren von mehreren Basenkombinationen redundant repräsentiert werden, nutzt die Zelle alle 64 Möglichkeiten.

Die Herstellung der Peptide mittels Aminosäurenverkettung erfolgt nicht sofort an den Chromosomen im Zellkern, sondern in zwei Stufen. Hierbei kommt eine neue, wichtige Gruppe von Substanzen ins Spiel – die Ribonukleinsäuren oder kurz RNS. Deren Aufgaben liegen zunächst in der Übertragung der Erbinformation von den Chromosomen (1. Stufe oder Transkription) und danach in der Übersetzung in die gewünschten Peptide (2. Stufe oder Translation).

Bei der RNS handelt es sich – wie bei der DNS – um eine Nukleinsäure bestehend aus einer Kette, die vier verschiedenene Basentypen verwendet. Drei davon stimmen mit denen der DNS überein (Adenin, Cytosin und Guanin), während anstelle von Thymin die Base Uracil verwendet wird. Weitere Strukturunterschiede bestehen in der Verwendung von Desoxyribose für die DNS bzw. Ribose für die RNS und in der Anzahl der Stränge: RNS bildet einen Einzelstrang, während DNS immer einen Doppelstrang bildet.

Ähnlich wie ein Farbnegativfilm die Farben komplementär abbildet (Rot – Grün, Schwarz – Weiß, Blau/Cyan – Gelb etc.), repräsentiert jede der vier RNS-Basen eine bestimmte DNS-Base:

 

DNS-Basen	Dazu komplementäre RNS-Basen
Adenin (A)	Uracil (U)
Cytosin (C)	Guanin (G)
Guanin (G)	Cytosin (C)
Thymin (T)	Adenin (A)

Tabelle 1: Es gibt insgesamt fünf Basen. DNS und RNS verwenden davon jeweils vier als Bausteine und unterscheiden sich u. a. in der Verwendung unterschiedlicher Komplementärbasen zu Adenin. Bei Adenin und Guanin handelt es sich um Purinbasen, bei Cytosin, Uracil und Thymin um Pyrimidinbasen.

 

Funktional unterscheiden sich die beiden Moleküle demnach erheblich: DNS repräsentiert die Erbsubstanz, RNS dient als deren Überträgersubstanz. Später wird gezeigt, dass andere RNS-Moleküle auch noch steuernde Funktionen in diesem Zusammenhang übernehmen.

Kurz zusammengefasst laufen die zwei Schritte der Proteinbiosynthese in dieser Form ab:

1. Transkription: Vom Gen auf einem der beiden DNS-Stränge wird eine RNS-Kopie hergestellt, die gemäß dem oben genannten Filmvergleich das Filmnegativ darstellt, während das Gen als Matrize oder Vorlage bezeichnet werden kann. Diese RNS-Kopie wird Boten-RNS oder auch in der englischen Sprache messenger-RNA (mRNA) genannt. RNA ist die Abkürzung für den englischen Fachterminus Ribonucleic acid, der aber im weiteren Text nicht verwendet wird.

 

 

Video 1: Hier sehen Sie eine sehr verständliche Erläuterung der Transkriptionsphase, die sich auf die wesentlichen Zusammenhänge beschränkt. Der verwendete Begriff „Botenstoff“ ist nicht zu verwechseln mit den Botenstoffen für die Reizübertragung zwischen den Nervenzellen, die im ersten Kapitel erläutert wurden; hier ist damit die Boten-RNS gemeint. Der Dozent verweist zum Schluss auf die Genregulation, die später noch ausführlich beschrieben wird. Zur Wiederholung Replay betätigen (gilt für alle folgenden Videos und Animationen).
(Quelle: YouTube / biotechnologie.de, Berlin, http://www.biotechnologie.de)

 

2. Translation: Die Boten-RNS wandert danach vom Zellkern ins Zytoplasma (das Zellinnere außerhalb des Zellkerns) zu einer bestimmten Sorte von Zellorganellen, den Ribosomen. Dort wird die Boten-RNS in das Peptid übersetzt – dies ist der zentrale Vorgang der Proteinbiosynthese.

 

 

Video 2: Diese Darstellung der Translation beschränkt sich ebenfalls auf die wesentlichen Zusammenhänge. Auch hier bitte beachten: Mit dem vom Dozenten verwendeten Fachbegriff „Botenstoff“ ist die Boten-RNS gemeint.
(Quelle: YouTube / biotechnologie.de, Berlin, http://www.biotechnologie.de)

 

In den nächsten Abschnitten erfolgt nun eine detailliertere Darstellung der Transkription und Translation, die auch die Wichtigkeit der Steuerungsenzyme und -proteine erwähnt – wie schon oben bei den Beschreibungen von Kern- und Zellteilung, Energiegewinnung und Funktionalprozessen. Es werden auch hier nicht alle Details beider Vorgänge erwähnt, da es weder für das Verständnis noch für die nachfolgenden Ausführungen von Bedeutung ist.

Sollten Ihnen die Darstellung bis hierher genügen: Einfach beim Abschnitt 2.3.3 weiterlesen. Es ist für das bessere Verständnis der weiteren Ausführungen jedoch sinnvoll, sich die Zeit zu nehmen und den ausführlichen Beschreibungen zu folgen.

 

2.3.1. Die Transkription von der DNS auf die Boten-RNS im Detail

Die Transkription verläuft in vier Phasen, deren Bezeichnungen teilweise schon aus den Vorgängen der DNS-Replikation bekannt sind.

 

1. Die Initiationsphase

Da jedes Chromosom als Doppelstrang (Doppel-Helix) mit den Basen in der Mitte vorliegt, muss als erstes die Stelle freigelegt und getrennt werden, an der sich das Gen für das gewünschte Peptid befindet. Erst dann sind die komplementären RNS-Basen in der Lage, sich an das Gen anzulagern und es zu kopieren.

Dabei hat die Zelle einige Schwierigkeiten zu überwinden, denn die Chromosomen enthalten immer das gesamte genetische Profil des Organismus: Jede Zelle verfügt über sämtliche Peptid-Baupläne und damit auch solche, die für die spezialisierte Zelle gar nicht nötig oder sogar schädlich sind bzw. von Peptiden, die der Zelle gerade ausreichend zur Verfügung stehen.

An dieser Stelle kommen Steuerungspeptide, auch Transkriptionsfaktoren genannt, zum Einsatz, mit denen eine Zelle immer die Position auf der DNS findet, an der mit dem Ablesen des Gencodes begonnen werden muss. Diese Stelle wird Promotor genannt und mittels eines Proteinkomplexes einschließlich einer Helikase und dem Enzym RNS-Polymerase II erfolgt die Auftrennung des DNS-Doppelstrangs genau hier. Die Auftr

Die Zelle hat auch die Möglichkeit, die Auftrennung zu verhindern – beispielsweise wenn sie das Peptid gerade nicht benötigt. In diesem Falle sitzt unmittelbar hinter dem Promotor ein Repressor-Protein und blockiert die RNS-Polymerase: Die Transkription kommt nicht zustande.

Mit zahlreichen Repressor-Substanzen (z. B. Helix-Loop-Proteine, Zinkfingerproteine, Leucin-Zipper-Proteine) sind Peptide auf diese Weise direkt an der Steuerung der Transkription beteiligt. Auch die schon bei der Kernteilung erwähnten Histone übernehmen nach dem neuesten Stand der Forschung Aufgaben bei der Transkriptionssteuerung, da von ihrer Dichte die Transkriptionsrate abhängt.

Neben der direkten Beteiligung der Peptide an der Transkriptionssteuerung findet auch deren indirekte Beteiligung statt: Zum Beispiel ist das genregulatorische Steroidhormon Clucocorticoid selber kein Peptid, wird aber mit Hilfe von Enzymen synthetisiert. Darüber hinaus benötigt es für seine Steuerungsaktivitäten ein Rezeptormolekül. Der Vorgang findet an Regulationsbereichen auf der DNS statt, die als Glucocorticoid-Response-Elemente (GRE) bezeichnet werden.

Diese Prozesse wurden im Video 1 schon erwähnt, sie beschreiben die Genregulation. Die oben genannten Fälle sind Beispiele für die transkriptionale Genregulation, da sie auf der Ebene der Transkription stattfinden.

 

2. Die Elongationsphase

Vom Promotor beginnend legt die RNS-Polymerase II immer bis zu 20 Nukleinbasen frei, an denen sich nun die gegensätzlichen RNS-Basen anlagern durch eine Öffnungund verbindet diese zu einer Basenkette.

Analog zu den Tripletts der DNS, die eine bestimmte Aminosäure codieren, werden drei zusammenhängende Basen der Boten-RNS als Codon bezeichnet.

Neben dem Enzym RNS-Polymerase II erfolgt das Kopieren des Gens noch mit anderen Peptiden, zum Beispiel mit TBP.

 

3. Die Terminationsphase

Ein Terminator auf dem DNS-Strang signalisiert der RNS-Polymerase II den Stoppbefehl, da das Gen nun vollständig kopiert ist: Die bis hierhin transkribierte RNS-Basenfolge bzw. -Codonfolge ist das komplementäre Abbild eines Gens und heißt (unreife) Boten-RNS.

Das Erkennen des Terminators erledigt die RNS-Polymerase II mit Hilfe weiterer Proteine bzw. Enzyme. Das Enzym Exonuklease schneidet die Boten-RNS danach ab, der Proteinkomplex TREX ist ebenfalls für die Beendigung der Transkription notwendig.

 

4. Rückführung der Initiation

Der gesamte Transkriptionsprozess ist beendet, wenn sich die Polymerase II vom DNS-Strang trennt und dieser wieder zusammen mit seinem komplementären Strang in der Doppel-Helix mit der ursprünglichen Basenpaarung vorliegt.

Die RNA-Polymerase II verbleibt im Plasma des Zellkerns und bewegt sich dort umher, bis sie zufällig oder gesteuert in Kontakt mit einem Chromosom kommt und erneut eine Transkription beginnt.

 

5. Modifizierung der unreifen Boten-RNS (Processing) und Transport in das Zytoplasma

Die Boten-RNS löst sich – zusammen mit der Polymerase II – vom DNS-Strang. Sie ist aber in diesem Zustand nicht einsatzbereit, da sie noch überflüssige Basensequenzen aufweist und ihr Markierungen für die nächsten Schritte fehlen. Daher wird sie in diesem Zustand als unreife Boten-RNS oder pre-messenger-RNA bezeichnet und muss noch im Zellkern mit Hilfe weiterer Enzyme bearbeitet werden. Diese Bearbeitung erfolgt parallel (co-transkriptional), d. h. das Processing startet noch während des Ablesevorgangs der RNS-Polymerase.

Das Anbringen der Markierungen an die unreife Boten-RNS ist der erste Schritt. Parallel zur Eolongation wird eine Kappe angebracht (Capping) und zum Schluss erfolgt eine Verlängerung mit einer Abfolge der Base Adenin (Polyadenylierung), die auch als polyA-Kette bezeichnet wird. Parallel zur Elongation werden mittels des Spleißens (Splicing) auch die nicht notwendigen Basenfolgen – Introns genannt – herausgetrennt.

Auch hier sind verschiedene Enzyme bzw. Proteinkomplexe im Einsatz, beispielsweise Cleavage-Faktoren und die PolyA-Polymerase zur Anbringen der polyA-Kette. Das Spleißen wird in der Regel von Splicosomen durch geführt, das sind RNA-Protein-Komplexe, welche die überflüssigen Basenfolgen aus der unreifen Boten-RNS entfernen.

Das Spleißen wird in Kapitel 3 noch genauer im Zusammenhang mit mRNS-Fehlcodierungen thematisiert, so dass an dieser Stelle nicht weiter vertieft wird.

Diese modifizierte Boten-RNS – auch reife Boten-RNS genannt – gelangt nun durch die Poren des Zellkerns in das Zytoplasma der Zelle. An diesem Vorgang sind Transportproteine beteiligt.

Die folgenden vier Animationen erleichtern das Verständnis der Transkription und des anschließenden Processings zur reifen Boten-RNS.

 

 

Animation 1: Eine klare, vereinfachend schematische Darstellung der Transkriptions-Akteure ohne Berücksichtigung der Transkriptionsfaktoren oder der Helikasetätigkeit. Zu Beginn sehen wir die DNS und ihre gewundene Doppel-Helix-Struktur mit ihren komplementären Basensträngen. Das zu kopierende Gen (entspricht der Coding Region) wird von Promoter und Terminator flankiert. Das blaue RNS-Polymerase-Molekül dockt am Promotor an und teilt die beiden DNS-Stränge. An den nun offenliegenden DNS-Basen lagern sich komplementäre RNS-Basen an. Welche der beiden Basenstränge für die Transkription genutzt werden und warum ist noch unklar. Die RNS-Polymerase bindet die RNS-Basen aneinander und macht sie zur (unreifen) Boten-RNS. Zum Schluss löst sich die unreife Boten-RNS vom DNS-Strang und dieser verbindet sich mit dem komplementären DNS-Strang wieder zur Doppel-Helix.
(Quelle: YouTube)

 

 

Interessant sind die Mechanismen, mit denen Transkriptionsfaktoren die Promotoren auf den Chromosomen finden, damit die Polymerase in Verbindung mit weiteren Enzymen und Proteinen in Aktion treten kann. Die folgende Animation demonstriert das sehr anschaulich.

 

Animation 2: Es gibt in jeder Zelle etwa 1.500 unterschiedliche Transkriptionsfaktoren. Diese gehen systematisch und effizient auf die Suche nach zu transkribierenden Genen und nicht nach dem „Try-and-error-Prinzip“. Sie nutzen das Rückgrat der Chromosomen und spulen sich bis zum von ihnen gesuchten Promotor vor. Dabei können sie auch Hindernisse überwinden, mit anderen Proteinen interagieren oder von einem DNS-Strang zu einem anderen springen.
(Quelle: YouTube / Stroma Studios, Seattle, WA, USA, http://www.stromastudios.com)

 

 

Zum besseren Verständnis noch eine alternative Animation des Transkriptionsprozesses.

 

Animation 3: Bei dieser weniger schematischen (und detaillierten) Animation der Transkription wird auf die Echtzeit-Darstellung Wert gelegt; sie geht über die Beschreibung oben hinsichtlich der Zusammensetzung des Proteinkomplexes für den Beginn der Transkription hinaus. Zunächst ist ein Transkriptionsfaktor am Promotor zu sehen, der die für ihn maßgebliche Bindungsstelle auf dem Chromosom gefunden hat (siehe dazu die vorherige Animation 2). Es erfolgt dann die Integration der RNS-Polymerase II (türkisgrün) mit Hilfe eines weiteren Proteinkomplexes. Weitere Proteine bilden dann gemeinsam den Transkription-Initiations-Komplex. Ein Aktivator-Protein startet die Transkription und die RNS-Polymerase II rast über die DNS, teilt deren Doppel-Helix jeweils für ein kleines Stück und synthetisiert dabei die unreife Boten-RNS. Die RNS-Basen (in Gelb) strömen von links in den Polymerase-Komplex und die Kette des Boten-RNS-Moleküls schlängelt sich aus diesem nach draußen.
(Quelle: YouTube / DNA Learning Center, http://www.dnalc.org)

 

Die Bearbeitung der unreifen Boten-RNS (Processing) durch Anbringen einer Kappe (Capping) bzw. die Polyadenylierung durch das Anbringen einer Adeninkette (polyA-Kette) an ihrem Ende mit Hilfe verschiedener Proteine veranschaulicht die folgende Animation.

 

Animation 4: Capping und Polyadenylierung. Das parallel stattfindende Spleißen wird nicht gezeigt. Weiter unten in Abschnitt 3.3.3 finden Sie die Animation 14 zum Spleißvorgang.
(Quelle: YouTube / Virtual Cell Animation, http://vcell.ndsu.edu/public)

 

 

2.3.2 Die Translation von der Boten-RNS zum Peptid im Detail

Nachdem die reife Boten-RNS mit Hilfe von Transportproteinen den Zellkern in Richtung Zytoplasma verlassen hat, erfolgt dort die Übersetzung ihres RNS-Basen-Codes in die gewünschte Aminosäurensequenz des Peptids. Dazu werden – neben zahlreichen weiteren Enzymen und Proteinen – zwei weitere Hauptakteure benötigt: Die Transfer-RNS und die Ribosomen.

Die Boten-RNS besteht jetzt aus einer Abfolge von Basen bzw. Codons. Jedes Codon verschlüsselt eine Aminosäure und die ganze Abfolge von Boten-RNS-Codons repräsentiert die Aminosäurenkette des gewünschten Peptids. Aminosäuren sind jedoch nicht in der Lage, sich direkt an die Codons der Boten-RNS zu heften, da sich beide Substanzen strukturell zu unterschiedlich sind. Daher wird eine Trägersubstanz benötigt, die beides kann: erstens eine Aminosäure an sich binden und zweitens das dazugehörige Codon der Boten-RNS erkennen und dort ankoppeln. Dies ist die schon erwähnte Transfer-RNS. Sie besteht unter anderem aus drei aufeinanderfolgenden RNS-Basen, die ein Anticodon bilden und einer bestimmten angehängten Aminosäure.

Die Transfer-RNS werden mit Hilfe verschiedener Formen des Enzyms AtRNS-Synthetase mit jeweils einer Aminosäure beladen. Für jede der 20 Aminosäuren gibt es eine andere AtRNS-Synthetase.

Die dreistelligen Codons der Boten-RNS haben aufgrund von vier Nukleinbasenarten 64 Kombinationsmöglichkeiten, obwohl aufgrund von nur 20 zu codierenden Aminosäuren und ein paar Start- und Stoppmarkierungen wesentlich weniger Kombinationen notwendig wären (siehe Beschreibung in der Einleitung von Abschnitt 2.3). Einige Aminosäuren sind aber redundant als Basen-Code repräsentiert, so dass alle 64 Möglichkeiten ausgeschöpft werden. In menschlichen Zellen existieren dagegen nur 31 verschiedene Anticodons. Dennoch werden die Peptide während der Translation korrekt gebildet. Einer der Entdecker des genetischen Codes, der britische Forscher Francis Crick, erklärte dies mit seiner Wobble-Hypothese.

Die Translation an den Ribosomen unterscheidet drei Phasen, die mit den schon bekannten Fachbegriffen Initiation, Elongation und Termination bezeichnet werden. Bei einem Ribosom handelt es sich um einen Proteinkomplex, der zusammen mit ribosomaler RNS (rRNS) die Paarung der Boten-RNS mit der Transfer-RNS ermöglicht.

 

1. Die Initiation der Translation

Die Basenkombination des ersten Transfer-RNS-Anticodons mit dem Codon der Boten-RNS am Ribosom leitet die Translation ein. Startcodons der Boten-RNS signalisieren dem ersten Transfer-RNS-Nukleotid die Andockstelle. An der Initiation sind viele Proteine beteiligt, sie werden als Initiationsfaktoren oder kurz eIFs bezeichnet. Derzeit sind 11 eIFs bei höheren Organismen bekannt: eIF1, eIF2, eIF3 usf.

 

2. Die Elongation der Peptidkette

Nun wird die Peptidkette verlängert, indem sich weitere Anticondons an die komplementären Boten-RNS-Codons anlagern. Mit Hilfe der Proteine EF-Tu, EF-Ts und EF-G – auch als Elongationsfaktoren bezeichnet – erfolgt die Steuerung der Basenpaarung. Parallel verkettet das Enzym Peptidyltransferase die Aminosäuren. Bei diesen Vorgängen sind ribosomale RNS (rRNS) beteiligt.

Nach der Aminosäurenverknüpfung haben die Transfer-RNS-Nukleotide ihre Funktion erfüllt. Sie lösen sich vom Codon der Boten-RNS und verlassen ohne Aminosäure das Ribosom.

 

3. Die Termination der Translation

Wenn das Terminationscodon der Boten-RNS erreicht ist endet die Translation, und das neu gebildete Peptid löst sich vom Ribosom. Die Boten-RNS trennt sich vom Ribosom, sofern sie nicht mehrfach abgelesen wird.

Das Erkennen der Stelle für den Abbruch der Translation übernehmen die als Terminationsfaktoren (oder kurz eRFs für Release factors) bezeichneten Proteine. Bei höheren Organismen sind bisher drei verschiedene bekannt: eRF1, eRF2 und eRF3.

 

 

Animation 5: Eine klare, schematische Darstellung der Translations-Akteure und der Details, die teilweise über die obige Darstellung hinausgehen. Das Ribosom wird in seiner Funktionsweise genauer dargestellt. Die Basenfolge AUG ist das Startsignal zur Koppelung mit der Untereinheit des Ribosoms. Dann erfolgt der Aufbau der Aminosäurenkette mit Hilfe der Transfer-RNS und den sich daran befindlichen Aminosäurebausteinen. Das Terminationscodon UAG der Boten-RNS beendet die Translation mit Hilfe eines Terminationsfaktors.
(Quelle: YouTube)

 

Hier eine zweite Darstellung zum besseren Verständnis.

 

Animation 6: Eine weniger schematische Darstellung der Translation, welche die Abläufe in Echtzeit simuliert.
(Quelle: YouTube / DNA Learning Center, http://www.dnalc.org)

 

Abschluss der Proteinsynthese durch das posttranslationale Auffalten (Strukturbildung der Peptide)

Danach führt die Peptidkette noch mehrere Prozesse durch (Auffalten, gezielte Verbindung mit anderen Peptiden), so dass eine komplizierte räumliche Struktur entsteht, denn aktive Peptide sind in der Regel keine einfachen Ketten. Kürzere Aminosäurenverbindungen schaffen die Auffaltung selber, aber die komplexeren benötigten dazu Hilfe. Sonst bestünde die Gefahr, dass sie sich mit anderen Peptidketten ungesteuert verbinden („aggregieren“) und funktionsuntüchtig werden.

Auch hier sind wieder Proteine im Spiel: Chaperone unterstützen die komplexeren Aminosäureketten bei der Herausbildung dieser wichtigen Sekundärstruktur. Es gibt zahlreiche Chaperon-Typen, sie werden in fünf Klassen unterschieden. Der gesamte Prozess verbraucht eine Menge Energie in Form von ATP.

Mit der Auffaltung der Aminosäureketten zu funktionstüchtigen Peptiden ist die Proteinbiosynthese im engeren Sinne beendet.

 

 

Animation 7: Diese Darstellung – leider ohne erklärenden Audio-Kommentar – zeigt im ersten Teil das Auffalten einer Aminosäurenkette zum funktionsfähigen Peptid mit Hilfe eines Chaperons. Die Darstellung der Translation erfolgt dabei mit zwei Ribosomen. Tatsächlich durchläuft die Boten-RNS häufig mehrere Ribosomen hintereinander. Die Aminosäurenkette wird von Transportproteinen in Empfang genommen und zu einem Chaperon geleitet. Dort faltet sie sich zum funktionsfähigen Peptid. Im zweiten Teil werden die Konsequenzen gezeigt, die das Ausbleiben der Chaperon-Auffaltung zur Folge hat. Da kein Abtransport an den Ribosomen stattfindet, verwursteln sich zwei Aminosäureketten schon kurz nach ihrer Entstehung zu funktionsuntüchtigem „Peptidschrott“.
(Quelle: YouTube / Max-Planck-Institut für Biochemie, Martinsried, http://www.biochem.mpg.de) 

 

 

Hier noch zwei Animationen, welche die bis hierher beschriebenen Proteinbiosyntheseprozesse komplett zeigen. Animation 8 ist ausführlicher und zeigt auch noch ein paar Vorgänge, die nach der Peptidfaltung stattfinden.

 

 

Animation 8: Die gesamte Proteinbiosynthese und die sich anschließenden Prozesse bis zum Peptidtransport an den Einsatzort am Beispiel des Insulins. Die Prozesse werden zum Teil nicht in allen Einzelheiten gezeigt. Die Transkription der mRNS erfolgt am freiliegenden Insulin-Gen, das sich zwischen zwei Histonen befindet. Die Polymerase transkribiert rote mRNS, welche parallel bzw. danach prozessiert wird (Capping, Spleißen und Polyadenylierung). Dann erfolgt der Transport aus dem Zellkern durch einer seiner Poren in das Zytoplasma, wo die Translation stattfindet. Da es sich bei Insulin um ein Peptid handelt, das später sekretiert, d. h. außerhalb der Zelle verbracht wird, erfolgt dessen Ausstoß durch das Ribosom in das Raue Endoplasmatische Retikulum (RER), nachdem das Ribosom dort an einer Öffnung angedockt hat. Das Insulin faltet sich hier von alleine, denn nicht alle Peptide sind auf Chaperone angewiesen. Das Innere des RER ist der Ort, an dem viele Peptide strukturverändert oder modifiziert werden. Im Falle der Insulin-Moleküle werden diese nach dem Auffalten sofort in Vesikel „verpackt“ und zum Golgi-Apparat transportiert. Der Golgi-Apparat ist ein weiterer Ort der Proteinmodifikation bzw. er bereitet eine Modifikation vor, die danach außerhalb in Vesikeln vonstatten geht. Insulin gehört zur letzteren Sorte, d. h. seine Modifikation erfolgt während des Vesikel-Transports in Richtung Zellmembran. Zum Schluss werden die Insulin-Moleküle durch die Zellwand nach draußen befördert.
Eine kurze Beschreibung der sich an die Proteinsynthese anschließenden Modifizierungsvorgänge finden Sie in den Abschnitten 2.3.6 f.
(Quelle: YouTube / Pearson Education Inc., http://www.pearson.com)

 

 

Animation 9: Eine einfach und anschauliche Visualisierung der gesamten Proteinsynthese, die mit der Chaperon-Auffaltung endet. Zum Schluss verweist der Dozent auf den Umstand, dass Proteine von Proteinen (= Ribosomen) synthetisiert werden.
(Quelle: YouTube)

 

 

2.3.3 Nicht-codierende Ribonukleinsäuren (ncRNS) und ihre Einflüsse auf die Proteinbiosynthese

In diesem Abschnitt wenden wir uns den nicht-codierenden Ribonukleinsäuren (oder non-coding RNA) zu. Man bezeichnet diese RNS-Formen als „nicht-codierend“, um sie von der gencodierenden Boten-RNS zu unterscheiden.

Zwei nicht-codierende Ribonukleinsäuren sind schon im Zusammenhang mit der Kernteilung und der Translation bekannt: Primer-RNS steuern die DNS-Replikation als notwendige Startfaktoren, spielen also bei der Verdoppelung der Erbinformationen eine wichtige Rolle. Die verschiedenen Transfer-RNS dienen der Verkettung einzelner Aminosäuren an den Ribosomen in der Translationsphase der Proteinbiosynthese.

Lange Zeit glaubte man, dass sich die Rolle der Ribonukleinsäuren auf die Übermittlerrolle der Boten- und Transfer-RNS zwischen dem genetischem DNS-Code und dem späteren Peptid beschränkt. Erst in den letzten Jahren wird klar, dass bis dahin noch unbekannte nicht-codierende Ribonukleinsäuren weitere wichtige Funktionen im Rahmen der Regulation bzw. Modulation der Proteinbiosynthese übernehmen. Diese ncRNS sind deshalb momentan die interessantesten Substanzen der biologischen und medizinischen Forschung. Nur langsam klären sich ihre Funktionen, die heute noch nicht zu überblicken sind. Die Forschung hat hohe Erwartungen bezüglich ihres therapeutischen Potentials und liegt mit dieser Einschätzung – wie später noch zu sehen ist – richtig.

Bevor wir uns die Rolle dieser speziellen Ribonukleinsäuren näher ansehen, vorab zur Erinnung nochmal die wichtigsten der weiter oben schon vorgestellten Möglichkeiten der Genregulation, bei denen Enzyme bzw. Proteine direkt oder indirekt die aktivierende oder unterdrückende Rolle übernehmen. Diese Modulationsmechanismen sind schon länger bekannt und finden unmittelbar vor der Transkription statt, daher werden sie auch als „transkriptionale Genregulation“ bezeichnet.

1. Genregulation durch spezifische Transkriptionsfaktoren: Mit Hilfe von Aktivator-Proteinen wird die Transkription bestimmter Gene begonnen, mit Hilfe von Repressor-Proteinen erfolgt das Gegenteil und die Gene werden „ausgeschaltet“. Beispiele für solche Proteingruppen sind Helix-Loop-, Zinkfinger-, Leucin-Zipper, Homöodomänen- oder Helix-Turn-Helix-Transkriptionsfaktoren. Zu deren Aktivierung werden weitere Proteine in Form von Proteinkinasen benötigt.
   Der nachfolgende Abschnitt 2.4 behandelt Stoffe aus der Gruppe der Mikronährstoffe, die als Co-Faktoren zusammen mit Enzymen und Proteinen diese spezifischen Transkriptionsfaktoren bilden. Dies sind beispielsweise die Vitamin-A-Gruppe, Vitamin D3, bestimmte Mineralstoffe/Spurenelemente oder die Jod-basierten Schilddrüsenhormone. Darüber hinaus gibt es noch andere Formen der Genregulation durch Enzyme oder Proteine, deren Aufzählung entbehrlich ist.
   
   
2. Genregulation durch Histone: Diese speziellen Proteine sind Bestandteile der DNS und steuern unter anderem die Höhe der Transkriptionsrate.
   
   
3. Genregulation durch Steroidhormone: Glucocorticoide sind in der Lage, mit Hilfe von Rezeptormolekülen und den als Glucocorticoid-Response-Elements (GRE) bezeichneten Basensequenzen auf der DNS im Promotorbereich die Transkription des entsprechenden Gens zu regulieren. Steroidhormone werden mit Hilfe von Proteinen synthetisiert. Die mittels der Proteinbiosynthese produzierten Peptide sind bei dem Glucocorticoid-Mechanismus somit direkt (durch Rezeptormoleküle) als auch indirekt (mittels der durch sie synthetisierten Steroidhormone) beteiligt.
   
   

Dass Ribonukleinsäuren auch unmittelbar an der Genregulation beteiligt sind ist also eine neue Erkenntnis. Im Gegensatz zur transkriptionalen Genregulation durch Enzyme und Proteine greifen Ribonukleinsäuren überwiegend erst unmittelbar nach der Synthese der Boten-RNS (post-transkriptionale Genregulation) oder sogar während der Translation (translationale Genregulation) in die Proteinsynthese ein.

Im Zentrum stehen zwei gegensätzliche Hauptmechanismen der RNS-Interferenz, wobei der Begriff Interferenz mit „Wechselwirkung“ zu übersetzen ist. Das RNA silencing stellt für die Zelle eine weitere Möglichkeit dar, die Proteinsynthese zu unterbinden. Die RNS-Aktivierung eröffnet der Zelle die gegenteilige Möglichkeit, nämlich die Proteinsynthese zu forcieren. Im folgenden Text wird der Begriff RNA silencing weiter verwendet, da er sich in der Wissenschaft mittlerweile durchgesetzt hat.

Sowohl RNA silencing als auch die RNS-Aktivierung werden durch unterschiedliche Typen von (Unter-)Mechanismen repräsentiert, wobei die derzeit bekannten keineswegs schon vollständig verstanden werden. Ebenfalls ist auch von weiteren, noch unbekannten Mechanismen auszugehen, die auf allen Ebenen der Proteinbiosynthese denkbar sind: Transkription, Processing, selektiver Transport ins Zytoplasma, Translation oder Inaktivierungen bestimmter Peptide nach ihrer Synthese. Die Schwerpunkte der Steuerung mittels RNS sind aber Transkription und Translation und hier ist auch die Forschung am weitesten fortgeschritten.

 

RNA silencing: Verschiedene Möglichkeiten zur Stilllegung von Genen mittels nicht-codierender RNS

Diese im Jahre 1998 nachgewiesene Form der Genregulation (Quelle: Driver/Fire/Montgomery/Kostas/Mello, in: Nature Journal, 391/1998) betrifft vor allem das zielgerichtete Ausschalten der Aktivitäten der Boten-RNS durch kurzkettige ncRNS, aber es gibt auch einen Prozess der Transkriptionsverhinderung durch ncRNS, so dass es erst gar nicht zur Synthese von Boten-RNS kommen kann.

Derzeit sind vier verschiedene Interferenzmechanismen des RNA silencing bekannt. Nachfolgend werden die drei wichtigsten vorgestellt, von denen die beiden letzten für die hier behandelten Themen von Bedeutung sind. Im Jahre 2006 erhielten die beiden amerikanischen Forscher Andrew Fire und Craig Mello für den Nachweis des nachfolgend unter 1. beschriebenen RNS-Interferenz-Mechanismus den Medizinnobelpreis.

Bei den folgenden Beschreibungen wird auch deutlich, dass die nicht-codierenden Ribonukleinsäuren bei ihren Aktivitäten Enzyme und Proteine benötigen, also niemals autonom agieren.

1. Immunologische Funktion durch die Zerstörung fremden RNS-Erbguts
   Dieser Prozess ist derzeit nur bei Pflanzen, Pilzen, Fadenwürmern und Insekten nachgewiesen und zielt auf die Eliminierung eingeschleuster Viren-RNS. Viren sind ein Sonderfall der Evolution, u. a. weil einige von ihnen doppelsträngige RNS (dsRNS) statt DNS als Erbgut verwenden. Deren doppelsträngige RNS dringt in die Wirtszelle ein, wird als fremdes Erbgut erkannt und bekämpft: Bestimmte Enzyme, beispielsweise Dicer oder Drosha, schneiden die fremde RNS zunächst in Fragmente mit einer Länge von ca. 22 Nukleotiden, die man als siRNS oder „short interfering RNA“ bezeichnet. Nun tritt ein zweiter Enzymkomplex, das RIS-Protein („RNA-induced-silencing protein“, wird alternativ auch als Argonautenprotein bezeichnet) in Aktion und trennt bei allen Fragmenten die beiden siRNS-Stränge auf. Dabei verbleibt ein Strang der getrennten siRNS im RISC-Protein, der als Leitstrang bezeichnet wird während der zweite Strang nicht mehr benötigt und daher abgebaut wird. Nach der Verbindung weiterer Proteine mit dieser Struktur erfolgt das Andocken dieses RNS-Protein-Komplexes („RNA-induced-silencing complex“ oder kurz RISC) mit Hilfe der Leitstrang-siRNS an eine entsprechend komplementäre Basenfolge einer zellfremden Boten-RNS. RISC spaltet dort die Boten-RNS oder blockiert an dieser Stelle die Übersetzung der genetischen Information in ein Peptid. Die Zelle hat sich damit doppelt gegen den Eindringling abgesichert, indem sie fremdes Erbgut zerstört und mit den fremden RNS-Partikeln aktive unerwünschte Boten-RNS an der Translation gehindert hat. Jedoch ist u. U. auch die zelleigene Boten-RNS einem Angriff der RISCs ausgesetzt.
   Mit Hilfe synthetischer siRNS sollen künftig vor allem virale Infektionskrankheiten behandelbar sein. Sehr vielversprechend sind Ansätze in der Krebs- und AIDS-Therapie.
   
   
2. Regulation der Genexpression durch eine Verhinderung der Transkription
   Die im ersten RNS-Interferenzmechanismus beschriebene siRNS gelangt durch eine Vireninfektion in die Zelle, wobei im Rahmen von Experimenten oder Therapien auch synthetische siRNS eingeschleust wird.
   Maßgeblich für die auf diesen Seiten behandelten Themen sind jedoch die verschiedenen Einflüsse von nicht-codierenden RNS im Zusammenhang mit einer von der Zelle gewünschten Regulation eigener Gene. Denn es gibt Ribonukleinsäuren mit einer siRNS vergleichbaren Struktur, die im Erbgut der Zelle gespeichert sind und bei Bedarf transkribiert werden: Die micro-RNS oder kurz miRNS. Es wird vermutet, dass mindestens ein Drittel aller Gene des Menschen durch miRNS gesteuert werden, aber wahrscheinlich ist diese Quote wesentlich höher.
   Bei dieser 2. Varaiante handelt sich um eine eher seltene Form der transkriptionalen Genregulation mittels micro-RNS. Mit Hilfe einer Variante des RISC-Proteins wird die Transkription vereitelt. Dieser als RITS-Komplex („RNA-induced-transcriptional-silencing complex“) bezeichnete Protein-miRNS-Komplex manipuliert die Histone direkt an der DNS, so dass Enzyme keinen Zugang mehr zu diesen Stellen des Erbguts haben.
   
   
3. Regulation der Genexpression durch eine Verhinderung oder Störung der Translation
   Das RNA silencing – Nomen est omen – verhindert aber vor allem die Synthese von Proteinen durch Manipulation der reifen Boten-RNS. Bei dieser Spezialform der Genregulation handelt es sich – je nach Prozessvariante oder Sichtweise – um eine post-transkriptionale oder translationale Repression durch miRNS.
   Der Mechanismus ist noch nicht bis ins Detail durchschaut und die Wissenschaftler gehen auch von mehreren Prozessvarianten aus. So wird vermutet, dass miRNS in Zusammenarbeit mit Enzym- bzw. Proteinkomplexen mindestens drei post-transkriptionale Genregulierungsmöglichkeiten zur Repression der Boten-RNS haben.
   Bei der ersten Variante blockieren miRNS die Initialisierungsfaktoren (eIFs) der Translation mit Hilfe von Argonauten-Proteinen durch eine Manipulation der Cap-Strukturen an der Boten-RNS, so dass die ribosomale Untereinheit ihre Aktivitäten nicht beginnen kann.
   Bei der zweiten Variante erfolgt eine Manipulation der durch die Polyadenylierung entstandenen polyA-Kette am Ende der Boten-RNS durch die miRNS mit Hilfe des RISC-Proteins, so dass ebenfalls keine Translation erfolgt (siehe dazu auch die Beschreibungen des Cappings und der Polyadenylierung in den Abschnitten 2.3.1 und die dazugehörige Animation 4).
   Die dritte Prozessvariante ist die durch miRNS ausgelöste Boten-RNS-Degradation. Das bedeutet die Zerstörung der Boten-RNS mit Hilfe der miRNS und weiteren Enzymkomplexen. Zunächst wird die polyA-Kette entfernt, danach die Cap-Strukturen und erst dann die restliche Boten-RNS aufgelöst. Es handelt sich dabei aber um einen energetisch höchst aufwändigen Prozess.
   Darüber hinaus wird noch die vierte Möglichkeit einer translationalen Genregulation nach der Initiationsphase der Translation durch miRNS diskutiert. Man stellte nämlich fest, dass miRNS auch Boten-RNS reprimieren konnte, bei denen die Cap-Strukturen oder die Polyadenylierung gar keine Rolle spielen. Es wird nun gemutmaßt, dass miRNS entweder die Elongation während der Translation verlangsamt oder es zu einer vorzeitigen Termination der Translation – auch „Ribosomal drop-off" genannt – kommt (siehe auch Animation 10 unten). In beiden Fällen hätte dies eine verringerte Syntheserate der betreffenden Peptide zur Folge.
   Eine fünfte Möglichkeit besteht im parallelen Abbau der entstehenden Peptidkette durch einen miRNS-Protein-Komplex – auch als „kotranslationale Degradation“ bezeichnet – , jedoch wurden die dafür nötigen Proteine noch nicht identifiziert (Quelle: Thermann, BIOspektrum 3/2008).

 

Die RNS-Aktivierung: Verschiedene Möglichkeiten zur Aktivierung von Genen mittels nicht-codierender RNS

Bei diesem Genregulationsmechanismums erreicht die Zelle den gegenteiligen Effekt: Die Synthese bestimmter Peptide wird verstärkt. Auch hier sind miRNS in Zusammenarbeit mit Enzym- oder Proteinkomplexen beteiligt. Insgesamt werden im Zusammenhang mit der RNS-Aktivierung mehrere Möglichkeiten diskutiert, die den oben beschriebenen RNA-silencing-Prozessen ähneln. Diese könnten u. a. durch eine Aktivierung der Transkription mittels Promotor-spezifischer miRNS und einem RITS-Komplex oder durch eine Aktivierung der Translation mit Hilfe von miRNS und Argonautenproteinen charakterisiert sein.

Prinzipiell sind die verschiedenen Mechanismen der RNS-Aktivierung identisch mit denen des RNA silencing – nur unter umgekehrtem Vorzeichen.

 

Gründe für die aufwändigen post-transkriptionalen oder translationalen Genregulationen

Seit Entdeckung der neuen Genregulierungsmechanismen wird über deren Gründe gerätselt: Warum führt die Zelle energetisch derart aufwändige Prozesse durch, in dem sie zunächst Boten-RNS katalysiert und dann diese an ihren Aufgaben hindert oder sie sogar zerstört.

Ein naheliegender, trivialer Grund ist beim RNA silencing die Unterbrechung der Peptidproduktion: Die Boten-RNS ist zwar nicht sehr stabil, würde ohne ein Regulativ dennoch für eine bestimmte Zeit unkontrolliert weiter Enzyme oder Proteine produzieren. Vor der Entdeckung der speziellen ncRNS-Regulationsmechanismen nahmen die meisten Wissenschaftler an, dass RNase-Enzyme für die Deaktivierung der Boten-RNS verantwortlich sind oder die Boten-RNS aufgrund ihrer Instabiltität irgendwann einmal von alleine aufhört, Proteine zu produzieren.

Die Genregulation durch miRNS könnte der Zelle darüber hinaus eine bessere Feinsteuerung erlauben, da die Informationswege zum Zellkern sehr lang sind und so umgangen werden. Das bedeutet: Im Zellkern werden bestimmte Boten-RNS und ncRNS auf Vorrat oder Verdacht produziert und im Zytoplasma dann bedarfsgerecht gezielt und kurzfristig in Kooperation mit weiteren Proteinen ausgeschaltet.

Die RNS-Aktivierung ist demgegenüber leichter nachzuvollziehen, denn mit der verstärkten Nutzung schon vorhandener Boten-RNS spart die Zelle weitere Transkriptionen, die höchstwahrscheinlich wesentlich aufwändiger sind. Das Argument einer besseren Feinsteuerung gilt bei der RNS-Aktivierung gleichfalls.

Ebenfalls geht man davon aus, dass einzelne micro-RNS sehr unspezfisch zu Modulation der Proteinbiosynthese verwendet werden. Sie sind also nicht jeweils für die Regulation eines bestimmen Boten-RNS-Molküls zustsändig, sondern in der Lage, eine große Anzahl verschiedener Boten-RNS zu regulieren. Das Basen-Sequenz der micro-RNS muss demnach nicht 100%ig mit der Basen-Sequenz der Ziel-RNS übereinstimmen. So könnte ein einziges micro-RNS-Molkül hunderte verschiedener Boten-RNS-Moleküle beeinflussen (siehe auch unten in Animation 10).

 

2.3.4 Die Synthese nicht-codierender Ribonukleinsäuren

Die Baupläne für miRNS und andere ncRNS-Sorten sind – wie die der Peptide – auf der DNS im Zellkern an unterschiedlichen Stellen gespeichert und werden dort transkribiert. Dabei handelt es sich um jene Basensequenzen, die bis in die 90er Jahre des vergangenen Jahrhunderts noch als rätselhaft galten, weil deren Nutzen sich niemandem erschloss.

Da eine Translation nur für die Übersetzung in Aminosäureketten nötig ist, entfällt diese bei der ncRNS-Synthese. Die miRNS erledigen ihre Aufgaben fast vollständig im Zusammenhang mit der Herstellung von Enzymen und Proteinen. Die einzige Ausnahme sind Primer-RNS, die als Starthilfe für die DNS-Replikation fungieren.

Bei dem Vorgang sind eine Menge verschiedener Enzyme beteiligt, welche die unterschiedlichen ncRNS-Arten katalysieren. Hauptsächlich verantwortlich ist die RNS-Polymerase in drei verschiedenen Formen: RNS-Poymerase I katalysiert die Bildung der ribosomalen RNS (rRNS), die schon durch die Beschreibung der Proteinbiosynthese erwähnte RNS-Polymerase II katalysiert neben der unreifen Boten-RNS auch micro-RNS, RNS-Polymerase III katalysiert hauptsächlich die Transfer-RNS, ferner auch micro-RNS.

Die Prozesse der miRNS-Synthese sind schon relativ genau untersucht, erste Arten wurden schon 1993 entdeckt und damit noch vor der Beschreibung der RNS-Interferenz durch Mello und Fire. Hier einige Fakten zur Synthese, die durch ein aufwändiges Processing gekennzeichnet ist:

• Die Vorstufe der miRNS, die „primäre micro-RNS“ (pri-miRNS) hat nach deren Transkription eine Struktur von ca. 500 bis 3.000 Nukleotiden.
  
  
• Dieses Primärtranskript weist sowohl eine Kappe als auch eine polyA-Kette am Ende auf.
  
  
• Es erfolgt zunächst eine Auffaltung zu einer Schleife mit einem langen Ende (Haarnadelstruktur oder „hairpin loop“) und anschließend der Transport heraus aus dem Zellkern in das Zytoplasma der Zelle, falls die pri-miRNS dort für die Genregulation vorgesehen ist. Durch die Haarnadelstruktur ist eine gewundene, doppelsträngige miRNS (ds-miRNS) entstanden.
  
  
• Jetzt wird die ds-miRNS entwunden und mittels eines Dicer-Enzyms in kurzkettige, ca. 20 Nukleotide umfassende doppelsträngige ds-miRNS geschnitten. Anschließend entsteht mit Hilfe weiterer Proteine eine einzelsträngige miRNS.
  
  
• Nachdem der Syntheseprozess abgeschlossen ist, übernimmt die miRNS mit Hilfe weiterer Proteine ihre regulatorischen Aufgaben.

 

Zum besseren Verständnis dazu eine vereinfachte Animation ohne Audio-Kommentar, die auch die anschließende translationale Genregulation durch vorzeitige Beendigung der Aminosäurekettenbildung zeigt („Ribosomal drop-off“).

 

 

Animation 10: Synthese eines (aus Gründen der einfacheren Darstellung verkürzten) Primärtranskripts pri-micro-RNS an der DNS (DNA to RNA) im Zellkern, Auffaltung zur Haarnadelstruktur, Transport ins Zytoplasma, Processing der gewundenen, doppelsträngigen pri-micro-RNS zur einsträngigen micro-RNS, Verbindung mit einem Proteinkomplex (gelb) und Genregulation durch die Unterbrechung der Translation mittels des entstandenen micro-RNS-Protein-Komplexes. Auf die Darstellung der vielen beteiligten Hilfsenzyme wurde verzichtet. Die komplementären Basensequenzen der in der Animation dargestellten micro-RNS stimmen nicht genau mit den Sequenzen der Boten-RNS (mRNA) überein, was man an den vier nicht zusammenpassenden Basen in der Mitte erkennt; dennoch nimmt die micro-RNS ihre modulierende Aufgabe wahr, eine 100%ige Übereinstimmung der Basensequenz zwischen Boten-RNS und micro-RNS scheint nicht erforderlich. Offensichtlich sorgt das mit der micro-RNS verbundene Protein genau an der nicht übereinstimmenden Stelle für die Ausschaltung dieser nicht passenden Basensequenz. Die Zusammenarbeit mit verschiedenen Proteinkomplexen würde es so einer einzelnen micro-RNS erlauben, mehrere unterschiedliche Boten-RNS zu steuern, indem immer gerade die Basen vom Protein „angehoben“ werden, die einer Paarung im Wege stehen (siehe dazu auch Animation 11).
(Quelle: YouTube / Rosetta Genomics, http://www.rosettagenomics.com)

 

 

Alternativ eine ausführliche Darstellung der Proteinbiosynthese und verschiedener regulatorischer Prozesse mittels siRNS und miRNS mit einer Kommentierung in Deutsch.

 

 

Animation 11: Proteinbiosynthese und die Regulation (RNS silencing) mittels siRNS und miRNS. Leider werden die Unterschiede zwischen siRNS und miRNS nicht klar beschrieben. siRNS gelangen immer von außen in die Zelle (durch Viren oder experimentell). micro-RNS bzw. kurz miRNS werden von der Zelle selber zu Modulationszwecken katalysiert. Strukturell unterscheiden sich die beiden Sorten nicht wesentlich.
(Quelle: YouTube / Spektrum der Wissenschaft, http://www.spektrum.de)

 

 

 

2.3.5 Neue ncRNS-Sorte entdeckt: Zirkuläre Ribonukleinsäuren

Anfang 2013 ist laut Veröffentlichungen im Nature Journal eine weitere Art nicht-codierender, relativ kurzkettiger RNS entdeckt worden, die aus ringförmigen RNS-Molekülen besteht und Bindungsmöglichkeiten für andere kurzkettige ncRNS aufweist (Quellen: Nature Journal bzw. Nature Reviews Genetics, doi:10.1038/nature11928, doi:10.1038/nature11993 und doi:10.1038/nrg3464, Februar + März 2013).

Die Bindungsstellen dieser ziruklär-RNS sind wahrscheinlich für micro-RNS vorgesehen. Diese RNS-Ringe müssten dadurch ihrerseits eine Regulierung der micro-RNS betreiben, so dass eine Modulation der Proteinbiosynthese auf einer weiteren, dritten Ebene stattfindet (siehe auch Abbildung 5 unten). Damit wird die Genregulation insgesamt noch komplexer und unübersichtlicher.

Wird es bei dieser chaotischen Gemengelage überhaupt jemals möglich sein, einzelne RNS-Moleküle eindeutig mit bestimmten Prozessen oder Erkrankungen in Verbindung zu bringen, um auf diese Weise therapeutische Konzepte zu erarbeiten? Und wenn ja, bei welchen Arten von Erkrankungen (Karzinomen, Infektionserkrankungen, degenerative Erkrankungen) ist überhaupt mit Erfolgen zu rechnen?

Die Auseinandersetzung mit diesen Fragen finden im zweiten Teil dieser Ausführungen statt.

 

 

ABBILDUNG 5: DIE DREI EBENEN DER GENREGULATION

 

Abbildung 5: Die Genregulation wird nach neuesten Erkenntnissen (3/2013) von weiteren RNS-Molekülen beeinflusst, die Bindungsstellen für micro-RNS aufweisen und als zirkuläre RNS bezeichnet werden, da sie einen ringförmigen Aufbau haben. Dadurch könnte die Genregulation auf drei Ebenen und fünf unterschiedliche Arten stattfinden. Die schon seit langem bekannten Regulationspeptide (bzw. einige andere durch sie synthetisierten Substanzen) steuern die Genexpression direkt und autonom von den anderen Ebenen (grüner Pfeil) oder werden ihrerseits von micro-RNS reguliert (hellroter Pfeil links). Auch micro-RNS regulieren unabhängig von der 3. Ebene entweder direkt (hellroter Pfeil rechts) oder indirekt über von ihnen gesteuerten genregulierenden Peptide (hellroter Pfeil links), wobei sie sich dazu bestimmten Spezialpeptiden bedienen. Zirkuläre RNS regulieren auf der obersten Ebenen einen Teil der micro-RNS, die dann wieder direkt genregulieren (roter Pfeil ganz rechts) oder dies via anderer, genregulierender Peptide tun (roter ganz Pfeil links).

 

 

 

 

2.3.6 Der co- bzw. posttranslationale Proteintransport (Protein targeting)

Mit der Translation und dem anschließenden Auffaltungsprozess ist die Proteinbiosynthese im engeren Sinne beendet.

Einige Peptide verbleiben im Zytoplasma, andere müssen noch zu den Stellen in der Zelle gelangen, an denen sie gebraucht werden. Dies sind die verschiedenen Zellorganellen oder entferntere Bereiche wie Zellkern oder Nervenzellenfortsätze bei Neuronen. Manche Enzyme oder Proteine erfüllen ihre Funktionen außerhalb der Zellmembran.

Diese komplexen Transportvorgänge gehören nicht mehr zur Proteinbiosynthese, sind für die Funktionsfähigkeit einer Zelle jedoch sehr wichtig. Auch an diesen Prozessen sind Enzyme und Proteine beteiligt. Dazu nur zwei Beispiele:

• Der Proteinkomplex SRP (Signal recognition particle) sorgt dafür, dass Peptide zu einer bestimmten Zellstruktur, dem Endoplasmatischen Retikulum, transportiert werden.
  
  
• Das Enzym MPP (Mitochondrial processing peptidase) ist beim Peptidtransport zu den Mitochondrien beteiligt.

 

 

2.3.7 Weitere co- oder posttranslationale Modifikationen

Neben dem Transport zum Einsatzort werden viele Proteine und Enzyme durch weitere Prozesse auch in ihrer Struktur verändert, damit sie in Aktion treten können. Diese Vorgänge finden zum Teil kurz nach der Synthese an den Ribosomen, nach der Chaperon-Auffaltung oder auch außerhalb der Zellen statt. In dem meisten Fällen sind jedoch Zellorganellen im Zytoplasma, beispielsweise das Endoplasmatische Retikulum (ER) oder der Golgi-Apparat, der Ort für die co- oder posttranslationalen Modifikationen.

Es gibt verschiedenen Formen der Veränderungen, wobei Enzyme oder Proteine hier wieder die entscheidende Steuerung übernehmen.

Insgesamt hat die Zelle sieben bis neun verschiedene Möglichkeiten, Peptide zu modifizieren. Dementsprechend gibt es auch viele verschiedene Substanzen, die für diese Prozesse verantwortlich sind. Letzteres ist wichtig, die Einzelheiten sind für unseren Zweck wie immer nicht von Bedeutung.

 

 

2.4 Mikronährstoffe und Aminosäuren für die Zellprozesse

Bisher wurden die Mikronährstoffe und ihre Aufgaben als wichtige Substanzen aus Gründen der besseren Übersicht und Verständlichkeit noch nicht beschrieben, was jetzt aber nachgeholt werden muss. Mikronährstoffe liefern im Gegensatz zu Kohlenhydraten, Fetten und Aminosäuren keine Energie, erfüllen bei fast allen Vorgängen in der Zelle gleichwohl wichtige Funktionen. Mikronährstoffe werden in der Regel mit der Nahrung aufgenommen, bei Bedarf stellt der Körper einige von ihnen auch selber her.

Mikronährstoffe verwandeln...

• Peptide in eine Vielzahl von Derivaten,
• sind als Co-Enzyme an der Enzymtätigkeit beteiligt oder
• dienen als Radikalfänger und schützen die Zellen vor oxidativem Stress durch aggressive Stoffe, beispielsweise Sauerstoff.
  
  
  

Zu den Mikronährstoffen zählen...

• Vitamine,
• vitaminähnliche Substanzen,
• n-3- und n-6-Fettsäuren,
• Mineralstoffe,
• Spurenelemente und
• Sekundärsubstanzen pflanzlichen Ursprungs.
  
  
  

Die nachfolgende Darstellung beschränkt sich auf das Nervensystem und auf die dortige Bedeutung der Mikronährstoffe bei Transkription, Translation und wichtigen Funktionalprozessen. Es geht – wie bei der Proteinsynthese – um das prinzipielle Verständnis. Mikronährstoffe sind selbstverständlich an den sämtlichen Zellaktivitäten beteiligt und im gesamten Körper aktiv. Auf die Beschreibung der sekundären Pflanzenstoffe wird verzichtet.

Die Beschreibungen der Aminosäuren als Enzym- und Proteinbausteine, von denen lediglich 20 eine Bedeutung im menschlichen Organismus haben, beziehen sich ebenfalls ausschließlich auf das zentrale Nervensystem.

 

2.4.1 Vitamine

Vitamine sind organische Verbindungen, die dem Körper von außen zugeführt werden müssen, weil er sie entweder gar nicht oder nicht in ausreichender Menge herstellen kann. Sie grenzen sich von den Mineralstoffen bzw. Spurenelementen ab, bei denen es sich um anorganische Substanzen handelt. Man unterscheidet fettlösliche und wasserlösliche Vitamine. Im menschlichen Körper erfüllen 13 Vitamine bzw. Vitamingruppen Funktionen.

 

Vitamin-A-Gruppe (insbesondere Retinol)

Um im Körper wirksam zu sein und damit unerwünschte bzw. schädliche Aktivitäten unterbleiben, muss Retinol zuerst mit einem körpereigenen Retinol-Bindeprotein reagieren. Es ist für die Ausführung seiner Funktionen schon von vornherein von Proteinen abhängig.

• Transkription:
  Vitamine der A-Gruppe sind an der Genregulation beteiligt. Sie fungieren als Stopp-Markierungen und unterbinden die Transkription von Boten-RNS derjeniger Peptide, die gerade nicht benötigt werden.
  
  

• Funktionale Prozesse von Gliazellen:
  Vitamine dieser Gruppe sind an der Synthese des Myelins der Gliazellen im Gehirn und Rückenmark beteiligt.

 

 

Vitamin B1 (Thiamin)

Ähnlich wie das Retinol der Vitamin-A-Gruppe muss Thiamin mit einem Enzym verändert werden, bevor es im Stoffwechsel aktiv werden kann.

Eine direkte Beteiligung an der Transkription oder Translation in Hirnzellen ist nicht bekannt, jedoch ist Thiamin – wie die weiteren B-Vitamine B2, B3, B5, B6 und B12 – an der Aufspaltung der Proteine zu Aminosäuren im Verdauungssystem beteiligt. Erst dieser Vorgang ermöglicht die spätere Proteinbiosynthese.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. Thiamin ist Bestandteil der Nervenzellmembranen, so dass eine Mitwirkung an der Nervenreizweiterleitung sicher ist.
  2. Die Synthese und Aktivität wichtiger Neurotransmitter ist von Thiamin abhängig, nachgewiesen für GABA, Serotonin, Acetylcholin und Adrenalin, so dass Vitamin B1 auch an der der Nervenreizübertragung beteiligt ist.
  3. Thiamin schützt Cholin – das ist die Vorstufe von Acetylcholin bzw. Phosphatidylcholin – im Gehirn vor Abbau und Aufspaltung, was sowohl für Nerven- als auch Gliazellen wichtig ist.

 

 

Vitamin B2 (Riboflavin)

Auch Riboflavin übernimmt – wie Thiamin – Funktionen bei Aufspaltung des Nahrungsproteins in Aminosäuren.

• Funktionale Prozesse von Gliazellen:
  Riboflavin ist gemeinsam mit Retinol aus der Vitamin-A-Gruppe beim Aufbau der Myelinschicht notwendig.

 

 

Vitamin B3 (Niacin)

Niacin hilft ebenfalls bei der Spaltung des Nahrungsproteins in seine Aminosäurenbestandteile.

• Transkription:
  Niacin für die Synthese der Histonproteine verantwortlich, die im Zellkern aktiv werden und DNS-Brüche reparieren. Da Histone auch bei der Transkriptionsrate eine Rolle spielen, ist Niacin damit an der Genregulation beteiligt.
  
  

• Funktionale Prozesse von Nervenzellen:
  Niacin verbindet sich mit mehr als 200 Enzymen, die auch im Zentralnervensystem eine Funktion übernehmen. So fördert Niacin beispielsweise die Synthese verschiedener Neurotransmitter.
  
  
  
• Weitere Besonderheiten im Zusammenhang mit dem Nervensystem:
  Eine Unterversorgung mit Niacin hat ggf. einen indirekten, negativen Einfluss auf die Synthese des Neurotransmitters Serotonin. Im Falle eines Niacinmangels muss der Körper dieses aus der Aminosäure Tryptophan selber herstellen. Da Tryptophan wiederum wichtig für die Serotonin-Synthese ist, konkurrieren Serotonin- und Niacinproduktion miteinander.
  Dazu kommen drei besondere Umstände, welche in der Lage sind, die ausreichende Produktionsmöglichkeit von Serotonin zu stören:
  1. Die Niacinsynthese ist nicht besonders effektiv und verbraucht viel Tryptophan; dieses fehlt dann bei der Serotoninsynthese fehlt.
  2. Tryptophan ist in der heutigen Eiweißernährung relativ gering vorhanden, so dass die Gefahr eines Tryptophanmangels hoch ist.
  3. Tryptophan gehört zu den essenziellen Aminosäuren, die der Körper selber nicht herstellen kann. Daher kann ein Nahrungsmangel auch nicht durch eine körpereigenen Produktion ausgeglichen werden.

 

 

Vitamin B5 (Pantothensäure)

Pantothensäure wird in der Form des Coenzyms A im Zellstoffwechsel aktiv. Es finden sich hohe Konzentrationen des Coenzyms A unter anderem im Gehirn. Auch an der Proteinaufspaltung ist B5 beteiligt.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. Das Coenzym A ist an der Synthese des Neurotransmitters Acetylcholin beteiligt.
  2. B5 ist an der Produktion von Taurin beteiligt. Taurin hat mehrere Funktionen im Nervensystem, insbesondere im Bereich der Zellmembranstabilisierung und wirkt krampflösend bzw. beruhigend. Auch auf die Menge des Acetylcholins im zentralen Nervensystem hat Taurin einen positiven Einfluss, woraus vermutlich die leistungssteigernde Wirkung von Taurin resultiert. Somit ist die Pantothensäure für den Bestand des Neurotransmitters Acetylcholin doppelt wichtig.

 

 

Vitamin B6 (Pyridoxin)

Für Pyridoxin und dessen Derviate sind mehr als 200 enzymatische Reaktionen nachgewiesen. Seine allgemeine Bedeutung für das Nervensystem ist sehr hoch. Pyridoxin ist ein wichtiger Faktor im Stoffwechsel der Glukose, dem Energielieferanten den Gehirns.

Pyridoxin und dessen Derivate wirken sie an vielen Reaktionen im Aminosäurestoffwechsel mit, d. h. sie helfen bei der Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren. Wie schon beschrieben sind sie auch bei der Aufspaltung des Nahrungsproteins in Aminosäuren beteiligt.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. Vitamin B6 wirkt am Aufbau der Neurotransmitter Serotonin, Dopamin und Noradrenalin mit.
  2. Wie die Pantothensäure ist Pyridoxin auch für die Taurinbildung zuständig (wichtig z. B. für die Zellmembranstabilisierung, siehe oben bei B5).

 

 

Vitamin B7 (Biotin)

• Transkription und Translation:
  1. Biotin arbeitet, u. a. gemeinsam mit B3, an der Veränderung der Histone mit. Wie B3 hat Biotin somit indirekt Auswirkungen auf die Genregulation, da Histone auf die Trankriptionsrate Einfluss nehmen.
  2. Biotin ist für die Expression von mehr als 2.000 Genen zuständig, vermutlich auch in Zellen des zentralen Nervensystems.
  
  

• Weitere Besonderheiten im Zusammenhang mit dem Nervensystem:
  Eine direkte funktionale Beteiligung von Biotin an der Nervenreizentstehung und -übertragung oder bei der Tätigkeit von Gliazellen ist nicht bekannt. Biotin ist aber sehr wichtig für den Glukosestoffwechsel. Glukose ist der Energielieferant des Gehirns.

 

 

Vitamin B9 (Folsäure)

Das unter dem Namen „Folsäure“ (seltener auch als Vitamin B11 bezeichnet) bekannte Vitamin wird erst durch die Umwandlung mittels eines Enzyms in Folat in der Leber biologisch aktiv – also auch hier ist wieder die Tätigkeit eines körpereigenen Peptids nötig.

Vitamin B9 ist rein essenziell, d. h. der menschliche Organismus ist zur eigenen Prodution nicht in der Lage. Daher ist eine ausreichende Aufnahme über die Ernährung wichtig. Leider sind ca. 60 % der Menschen in Deutschland nur unzureichend mit Folsäure versorgt.

Es gibt in Deutschland daher eine Diskussion, Nahrungsmittel – insbesondere Weißmehl – mit Folsäure anzureichern. In den USA, Kanada und der Schweiz gingen Folsäuremangelerkrankungen (insbesondere Schädelknochen- und Neuralrohrerkrankungen) nach der gesetzlichen Einführung des Folsäurezusatzes signifikant zurück. In der Bundesrepublik wird eine solche Regelung von Seiten des Gesetzgebers mit dem Hinweis abgelehnt, jeder könne sich über eine gesunde Ernährung ausreichend mit Folsäure versorgen und ggf. zu Nahrungsergänzungsmittel greifen. Aus diesem Grunde kommen die genannten Erkrankungen in Deutschland leider vergleichsweise häufig vor.

Die Bedeutung des Vitamins B9 für das zentrale Nervensystem (Gehirn und Rückenmark) ist sehr hoch. Sehr wichtige Funktionen übernimmt Folat im Rahmen der DNS-Replikation. Aber auch bei der Transkription und funktionellen Prozessen in Nervenzellen ist es maßgeblich beteiligt.

• Transkription:
  Folat spielt eine wichtige Rolle beim Start der Transkription und damit bei der Synthese der Boten-RNS.
  
  

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Folat ist an der Bildung vieler Neurotransmitter beteiligt, nachgewiesen insbesondere für Dopamin, Serotonin oder Noradrenalin.

 

 

Vitamin B12 (Cobalamin)

Cobalamin steht für eine Gruppe von sechs aktiven Substanzen, die alle Kobalt enthalten. Das Vitamin B12 ist die bedeutendste von ihnen und als Co-Enzym Teil mehrerer Enzyme.

B12 kann der Körper nicht selber herstellen und daher muss es mit der Nahrung oder Nahrungsergänzungsmitteln aufgenommen werden. Störungen bei der Absorption im Magen-Darm-Trakt sind bekannt, zum Beispiel bei Fehlen des Intrinsic-Faktors des Magens oder nach Operationen bzw. Erkrankungen am letzen Dünndarmabschnitt (sog. terminales Ileum, z. B. nach Operationen des Morbus Crohn). B12 wird nur mit Hilfe dieses Faktors und nur an speziellen Rezeptoren, die sich im terminalen Ileum befinden, aufgenommen.

Menschen mit chronischen Magen-Darm-Erkrankungen sollten daher ihre Resorptionsfähigkeit prüfen lassen; ebenfalls ältere Menschen, da mit zunehmendem Alter die Bildung des Intrinsic-Faktors zurückgeht.

B12 ist als eines der wenigen B-Vitamine in der Leber zeitlich begrenzt speicherbar. Da es bei veganer Ernährungsweise zu einem B12-Mangel kommen kann, sollte hier die ergänzende Einnahme oder parentereale Verabreichung von B12 in Betracht gezogen werden.

B12 arbeitet eng mit B9 (Folsäure) zusammen, so dass die dort genannten Erkenntnisse indirekt auch auf Cobalamin zutreffen. Denn ohne B12 ist die Funktion von B9 blockiert oder eingeschränkt.

Wie schon bei anderen Vitaminen der B-Gruppe ist B12 auch an der Aufspaltung des Nahrungseiweißes in Aminosäuren beteiligt.

• Transkription:
  B12 unterstützt die Synthese von DNS und Boten-RNS und sorgt damit auch für einen reibungslosen Ablauf der Transkription.
  
  
  
• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. Cobalamin ist für den Aufbau und Unterhalt bzw. Regeneration der Membranen von Schwann'schen Gliazellen und Oligodendrocyten unerlässlich, denn ohne B12 ist deren Myelinschicht von Abbau bedroht.
  2. Für die Metabolisierung verschiedener Neurotransmitter (beispielsweise Noradrenalin und Serotonin) verwendet eine Nervenzelle S-Adenosyl-Methionin (SAMe), ein Enzym, das wiederum mittels B12 synthetisiert wird.
  3. Da B12 Cholin synthetisiert (siehe unter Abschnitt 2.4.2), die Vorläufersubstanz des Neurotransmitters Acetylcholin und des Membranenbaustoffs Phosphatidylcholin, vergrößert sich dessen Einfluss auf die Funktionsfähigkeit der Nerven- und Gliazellen nochmals.
  
  
  
• Weitere Besonderheiten im Zusammenhang mit dem Nervensystem:
  Bei einem B12-Mangel steigen die Konzentrationen bestimmter neurotoxisch wirkenden Substanzen an (nachgewiesen für Homocystein).
  

 

 

Vitamin C (Ascorbinsäure)

Ascorbinsäure ist vor allem für den Aufbau des Kollagens zuständig. Kollagen benötigt der gesamte Körper, nicht nur das Haut- und Bindegewebe. Ein Mangel an Vitamin C führt zu Skorbut, wie aus der Geschichte der Seefahrt bekannt ist: Noch im 18. Jahrhundert starben deswegen Seefahrer, die sich auf ihren Reisen fast ausschließlich von Fleisch ernährten.

Primaten – und damit auch Menschen – gehören zu den wenigen Lebewesen, die Ascorbinsäure nicht selber produzieren.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. Die Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin werden u. a. mit Hilfe von Vitamin C gebildet.
  2. Für die Gliazellen ist der oben erwähnte Prozess der Kollagen-Synthese nochmals zu nennen, da sie ebenfalls Kollagen für ihre Tätigkeit synthetisieren.
  
  
• Weitere Besonderheiten im Zusammenhang mit dem Nervensystem:
  Die Ascorbinsäure ist auch für ihre antioxidativen Wirkungen bekannt, d. h. sie verhindert die negativen Wirkungen des Sauerstoffs und anderer Zellschädlinge, was für Nerven- und Gliazellen von großer Bedeutung ist.

 

 

Vitamin-D-Gruppe (insbesondere Calciol)

Auch hierbei handelt es sich um eine Gruppe mehrerer Wirkstoffe, von denen das Calciol (auch als D3 bezeichnet) der bedeutendste ist. Wie bei vielen anderen Vitaminen entsteht die Wirksamkeit im Körper erst durch eine Modifikation, in diesem Falle mit Hilfe des Enzyms 1-alpha-Hydroxylase zu Calcitriol.

Calciol bzw. Calcitriol ist ein nicht-essenzielles Vitamin, das der Körper bei Lichteinwirkung produziert. Manche sind daher der Auffassung, dass es sich eher um ein Hormon als ein Vitamin handelt. Dennoch sind Menschen auf die Zufuhr von außen angewiesen, da die körpereigene Menge häufig nicht ausreicht. Es wird allgemein angenommen, dass ein großer Teil der Bevölkerung mit Vitamin D unterversorgt ist.

• Transkription:
  Im Bereich von Darm, Knochen und Niere ist die Beteiligung an der Transkription über den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) bekannt. Dies ist auch im Bereich des Gehirns möglich, da dort ebenfalls Vitamin-D-Rezeptoren gefunden wurden. Dazu gibt es aber derzeit noch keine Nachweise oder Studien.
  
  

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. Vitamin D ist an der Reizleitgeschwindigkeit motorischer Nervenzellen und am Wachstum von Nerven- und Gliazellen beteiligt. Letzteres erfolgt durch eine Beeinflussung der Synthese von Nervenwachstumsfaktoren durch Calcitriol.
  2. Studien lassen darauf schließen, dass Vitamin D auch an der Neurotransmitter-Synthese seinen Anteil hat. Die genauen Ursache-Wirkungs-Beziehungen sind jedoch noch unbekannt.
  3. Untersuchungen deuten auf einen Zusammenhang zwischen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen und einem Vitamin-D-Mangel hin, insbesondere bei Morbus Parkinson, Multipler Sklerose, Depressionen und Demenz. Die genauen Ursachen und Wirkungen sind nicht bekannt, ergeben sich eventuell aus den oben geschilderten Zusammenhängen.
  

 

 

Vitamin-E-Gruppe (Tocopherole und Tocotrienole)

Insgesamt zählen 16 Substanzen zur Gruppe der E-Vitamine, je vier davon sind den Tocopherolen bzw. den Tocotrienolen zugeordnet (alpha-, beta-, gamma- und delta-Tocopherole bzw. -Tocotrienole). Das bekannteste E-Vitamin ist das alpha-Tocopherol.

• Transkription und Translation:
  Ein Einfluss von alpha-Tocopherol auf die Genexpression während der Transkription ist durch Studien belegt, allerdings noch nicht für die das Nervensystem betreffenden Gene. Eine andere Untersuchung in den USA führte zur Feststellung, dass Tocotrienole einen Einfluss auf die Genexpression im Zusammenhang mit der Cholesterin-Synthese haben. Es besteht wegen dieser Erkenntnisse eine gewisse Wahrscheinlichkeit, dass E-Vitamine auch Aufgaben während der Proteinbiosynthese im Nervensystem erfüllen.
  
  
  
• Weitere Besonderheiten im Zusammenhang mit dem Nervensystem:
  Die Hauptaufgabe dieser Mikronährstoffe ist der Schutz der Zellmembranen vor freien Radikalen – also aggressiven Einwirkungen von außen insbesondere durch Sauerstoff – , so dass es nicht zu einer Oxidation kommt. Der ständige, ungeschützte Beschuss von freien Radikalen führt zum vorzeitigen Erkranken der Zelle und schließlich zum Zelltod. Dies gilt natürlich für alle Zellen des Körpers und hat für Nervenzellen einen besonders hohen Stellenwert.

 

 

Vitamin K-Gruppe (Phyllochinon bzw. Menachinon)

Die beiden K-Vitamine sind hauptsächlich für die Blutgerinnung und den Aufbau des Knochensystems zuständig, hier über eine Beeinflussung der Transkription zweier Gene, die in diesem Zusammenhang benötigt werden. Die Hälfte des Bedarfs an Vitamin K produziert der Köper selbst.

Über einen direkten Zusammenhang zwischen den beiden K-Vitaminen und der das Nervensystem betreffenden Proteinsynthese bzw. den speziellen Funktionen von Nerven- und Gliazellen ist nichts bekannt.

 

2.4.2 Vitaminähnliche Substanzen

Vitaminähnliche Substanzen oder „Pseudo-Vitamine“ sind organische Mikronährstoffe, die sowohl Bestandteil der Nahrung sind als auch vom Körper synthetisiert werden. Der Unterschied zu Vitaminen besteht in der Annahme, dass der Körper sie in ausreichender Menge herstellen kann, er wäre also auf eine Zufuhr von außen nicht angewiesen. Ein Vitamin ist ja gerade dadurch gekennzeichnet, dass der Körper es entweder gar nicht oder nicht in ausreichender Menge selber herstellt.

Viele Pseudo-Vitamine stufte man zunächst als Vitamin ein, später wurde ihnen dieser Status aberkannt oder er ist umstritten. Daher ist ihre Zuordnung nicht immer klar.

Bei der Beschäftigung mit dieser Frage sollte man sich auf jeden Fall über Folgendes im klaren sein:

• Für die vollständige Synthese eines „Pseudo-Vitamins“ ist ein gesunder Organismus notwendig. In Phasen der Krankheit oder bei anderweitigen Belastungen, beispielsweise erhöhtem psychischen Stress, und daraus resultierendem erhöhten Bedarf wird ein sogenanntes Pseudo-Vitamin kurzfristig oft zu einem „echten“ Vitamin mit der Notwendigkeit, den zusätzlichen Bedarf von außen zu decken.

• Ebenfalls ist oft ungeklärt, wie viel von einer Substanz tatsächlich benötigt wird und die Ansichten ändern sich häufiger.

• Es ist zu hinterfragen, warum der Körper eine Substanz selber herstellt, die bei einer durchschnittlichen Ernährungssituation dem Körper zugeführt wird. Dies liegt entweder daran, dass der Körper an eine bestimmte Menge durch Nahrungsaufnahme gewohnt ist, diese aber nicht ausreicht oder dass es häufiger zu Schwankungen in der Nahrungsaufnahme kommt. Unter diesen Umständen würde es sich bei der Substanz aber unbedingt um ein Vitamin handeln.

• Eine ausreichende Aufnahme über die Nahrung ist sinnvoll, da eine vollständige Eigensynthese Ressourcen bindet oder den Organismus in einer anderen Weise belastet.
  
  

Auf die Diskussion der Einordnung dieser Substanzen soll hier aber nicht weiter eingegangen werden. Allerdings ist es aus den o. g. Gründen ein Trugschluss zu glauben, es käme bei „Pseudo-Vitaminen“ nicht auf eine ausreichende Zufuhr von außen an.

Nachfolgend die beiden wichtigsten Vertreter, wie gewohnt im Zusammenhang mit ihren Funktionen im Nervensystem bei der Proteinbiosynthese und den funktionalen Prozessen.

Phosphatidylcholin

Früher gab es für Cholin die Bezeichnung Vitamin B4. Da es der Körper jedoch – zumindest unter normalen Ernährungsbedingungen – angeblich ausreichend selbst bildet, ist ihm der Vitamin-Status wieder aberkannt worden. Es gibt Studien aus den USA, die einen täglichen Aufnahmebedarf von drei bis vier Gramm feststellten. Viele Wissenschaftler sind daher der abweichenden Meinung, dass der Organismus Cholin in nicht ausreichender Menge synthetisiert und eine zusätzliche Aufnahme notwendig ist.

Über die Nahrung wird Cholin so gut wie ausschließlich als Phosphatidylcholin aufgenommen und in der Leber resorbiert. Das körpereigene Cholin wird in Leber und Nieren synthetisiert. Für die Synthese müssen genügend Aminosäuren, insbesondere Lysin und Methionin, zur Verfügung stehen.

Leber-Cholin übernimmt als Bestandteil der Gallensäure die Aufgabe der Fett-Emulgation und ist damit an der Fettverdauung beteiligt. Das deutet darauf hin, dass der Körper auf eine zusätzliche Versorgung von außen angewiesen ist, denn Cholin wird auch für viele andere Funktionen benötigt.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. Cholin ist die Grundlage der Synthese von Acetylcholin, einer der am häufigsten verwendeten Botenstoffe. Acetylcholin ist der wichtigste Neurotransmitter des peripheren Nervensystems, aber auch im Gehirn spielt Acetylcholin verschiedene Rollen, die noch nicht bis ins letzte Detail wissenschaftlich geklärt sind. So kontrolliert Acetylcholin zum Beispiel den Herzschlag oder den Blutdruck, wahrscheinlich auch in den dafür zuständigen Bereichen des Stammhirns. Weiter ist Acetylcholin für die Konzentrationsfähigkeit, Wahrnehmung, Entscheidungsfähigkeit, Lernvorgänge und das Erinnerungsvermögen zuständig.
  Medikamente gegen die Alzheimer-Demenz setzen am Acetylcholin-Stoffwechsel an, in dem sie dessen Abbau blockieren. Die Konzentrationserhöhung des Acetylcholins führt dann zu einer Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung.
  Nervenzellen, die Acetylcholin verwenden, nennt man „cholinerge Nerven“. Bei einer Unterversorgung mit Cholin sind cholinerge Nerven vom Absterben bedroht.
  2. Cholin wird für den Aufbau der Zellmembranen im Zellinneren wieder zu Phosphatidylcholin synthetisiert, also der Form, in der es schon über die Nahrung zugeführt wurde. Diese Substanz ist zu 50% Bestandteil aller äußeren Zellmembranen im menschlichen Körper und daher sowohl für die Funktionsfähigkeit von Nerven- als auch Gliazellen wichtig. Das Membran-Phosphatidylcholin sorgt dafür, dass ein anderer Membranbestandteil, das Cholesterin, seine Viskosität behält und nicht verkrustet. In diesem Fall würden Nerven- und Gliazellen absterben.
  
  
  
• Weitere Besonderheiten im Zusammenhang mit dem Nervensystem:
  Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Menge des für das Nervensystem schädlichen Schlackenstoffs Homocystein und Cholin, da Cholin den Homocystein-Spiegel senkt.

 

 

Inositol (Myo-Inositol) / Phosphatidylinositol

Auch Inositol hatte – wie das Cholin – früher einen Status als B-Vitamin, er ist aber heute aus den gleichen Gründen umstritten. Myo-Inositol ist die für den menschlichen Organismus hauptsächlich verwertbare Form des Inositols, aus dieser Form synthetisiert der Körper dann verschiedene Inositolverbindungen – beispielsweise Phosphatidylinositol, die in den Zellmembranen und der Muskulatur wirkende Substanz. Die Konzentration von Myo-Inositol ist im Gehirn besonders hoch. Andere Insostiolformen, beispielsweise Scyllo-Inositol, sind auch im Gehirn in geringerer Konzentration vorhanden (etwa 10% des Myo-Inositol-Anteils).

• Transkription und Translation:
  In Pflanzen- und Hefezellen ist die Beteiligung von Inositol an der Genexpression belegt. Für den menschlichen Organismus und insbesondere die Proteinsynthese im Nervensystem sind keine Funktionen bekannt, jedoch besteht eine gewisse Wahrscheinlichkeit.
  

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. Im Nervensystem ist Inositol an der Reizübertragung beteiligt, da es Teil des Enzyms Na1/K1-ATPase ist und damit für die reibungslose Impulsübertragung sorgt.
  Hier gibt es Untersuchungen an Diabetes-Patienten: Deren hohe Blutzuckerkonzentration führt zu einer Myo-Inositol-Depletion, also einen Rückgang der Substanz bzw. höheren Verbrauch mit der Folge, dass das Na1/K1-ATPase-Enzym in seiner Funktion gestört ist. Dadurch ergeben sich Störungen in der Nervenreizübertragung durch energetische Erschöpfung, nämlich Amplitudenreduktionen und Minderungen der Nervenleitgeschwindigkeit, was die bekannten Diabetes-bedingten Neuropathien begünstigt.
  2. Bei Untersuchungen über die Auswirkungen hochdosierten Myo-Inositols auf Patienten mit Depressionen und Zwangsstörungen wurde festgestellt, dass Myo-Inositol Wirkungen zeigt, die mit Wirkungen des Botenstoffs Serotonin vergleichbar sind. Ein Zusammenhang mit den o. g. Vorgängen ist möglich.

 

 

2.4.3 n-3-Fettsäuren (DHA und EPA), n-6-Fettsäuren

Zu dieser Gruppe gehören verschiedene mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Es gibt essenzielle, wie die alpha-Linolensäure und bedingt essenzielle, wie zum Beispiel die n-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA) bzw. die Docosahexaensäure (DHA). Im Zentralnervensystem sind die n-3-Fettsäuren EPA und vor allem DHA wirksam.

EPA und DHA kann der Körper aus der alpha-Linolensäure synthetisieren, jedoch reichen die Mengen nicht aus. Eine Aufnahme über die Ernährung ist daher notwendig. Leider ist die Bevölkerung mit diesen Substanzen im Durchschnitt unterversorgt, da sie fast ausschließlich durch den Konsum von Fischen in den Körper gelangen. Ebenfalls sind Vegetarier und Veganer gefährdet. Hier ist die Einnahme einer Nahrungsergänzung zwingend notwendig. Für Veganer stehen auch pflanzliche Produkte zur Verfügung.

Da mehrfach ungesättigte Fettsäuren leicht oxidieren und sich dabei zu schädlichen Transfettsäuren wandeln, ist die parallele Versorgung mit antioxidativ wirkenden Mikronährstoffen (Vitamin C und E-Vitamine) besonders wichtig.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. DHA hat einen Anteil an der Gehirnsubstanz von 15 Prozent, denn die fettreichen Hirnzellmembranen bestehen zu einem Viertel aus DHA.
  2. EPA scheint bei der Nervenreizübertragung wichtig zu sein, da es Symptome affektiver Störungen wie Depressionen oder Manie bzw. Schizophrenie mildert.

 

Daneben werden vom Organismus noch die n-6-Fettsäuren (Omega-6-Fettsäuren) benötigt. Diese sind in einer ausgewogenen Ernährung allerdings in ausreichender Menge vorhanden, so dass auf eine Darstellung verzichtet wird.

Oft besteht sogar ein Überangebot an diesen n-6-Fettsäuren, so dass es zu einem bedenklichen Missverhältnis zwischen n-3- und n-6-Fettsäuren kommen kann. Es wird empfohlen, ein Verhältnis von n-6 zu n-3 von 2:1 bis höchstens 5:1 einzuhalten.

2.4.4. Mineralstoffe

Mineralstoffe sind – im Gegensatz zu Vitaminen – anorganische Mikronährstoffe. Damit gleichen sie den Spurenelementen, jedoch werden sie in höherer Konzentration als diese benötigt und daher unterschieden. Die Grenze der Trennung liegt bei 50 mg pro kg Körpergewicht.

Wie die Vitamine müssen Mineralstoffe dem Körper von außen zugeführt werden, in der Regel über die Nahrung. Für das Nervensystem sind fünf Mineralstoffe von Bedeutung: Calcium, Kalium, Natrium, Magnesium und Phosphor.

Calcium

Calcium ist der am häufigsten im Körper vorkommende Mineralstoff, der Körper eines durchschnittlich schweren männlichen Erwachsenen enthält ca. 1 kg Calcium. Es findet sich zu 99% in Knochen und Zähnen. Dennoch ist der kleine Rest von einem Prozent für das Nervensystem bedeutend.

• Transkription:
  Calcium ist zusammen mit dem cAMP-Reaktions-Element (CRE) an der Genexpression im Nervensystem beteiligt. Calcium sorgt für die Umwandlung des im Zellkern inaktiven CRE zum aktiven CREB (cAMP-Reaktions-Element-Bindungs-Protein), welches die Transkription mehrerer Gene von neuroaktiven Substanzen einleitet, und zwar Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin), Neuropeptide und Neurotrophine.
  
  

• Funktionale Prozesse von Nervenzellen:
  Calcium ist – zusammen mit Kalium und Magnesium – an der Reizweiterleitung der Nerven beteiligt. Wenn ein Impuls die Synapse erreicht, strömen Calcium-Ionen durch Kanäle in die Nervenzelle. Die genauen Gründe und Auswirkungen dieses Vorgangs sind immer noch nicht vollständig geklärt.

 

 

Kalium und Natrium

Kalium steht bezüglich seiner Konzentration im menschlichen Körper im Vergleich mit anderen Mineralstoffen an vierter Stelle (ca. 100 bis 150 gr). Im Nervensystem ist es, wie das Calcium, an der Reizweiterleitung beteiligt. Kalium verbindet sich mit zahlreichen Enzymen und übernimmt dabei viele Funktionen. In der Regel steht genügend Kalium in der Nahrung zur Verfügung.

Natrium ist im Organismus etwas weniger vorhanden als Kalium. Natrium wird überwiegend über das Salz in der Nahrung aufgenommen, in der Regel entsteht beim Menschen kein Natriummangel.

Kalium und Natrium sind nicht direkt an der Proteinbiosynthese beteiligt. Natrium hilft jedoch – wie einige B-Vitamine – bei der Resorbierung von Aminosäuren aus der eiweißhaltigen Nahrung, der Vorstufe der Proteinsynthese.

• Funktionale Prozesse von Nervenzellen:
  1. Kalium und Natrium bewerkstelligen als Gegenspieler gemeinsam die Weiterleitung von Nervenreizen. Dazu strömen kurzfristig Natrium-Ionen durch die Membran in die Nervenzelle, danach strömen Kalium-Ionen aus der Nervenzelle. Diese kurzfristige Ionenverschiebung stellt den Impuls dar. Dazu muss natürlich auch ein Zustand in Ruhe herrschen; dieser wird durch die Natrium-Kalium-Pumpe erzielt – Nervenzellmembranen pumpen ständig Natrium-Ionen aus der Zelle und Kalium-Ionen hinein.
  2. Beide Substanzen sind ebenfalls an der Übertragung von Nervenreizen beteiligt, die sich zwischen den Nervenzellen abspielt.

 

 

Magnesium

Magnesium ist in einer relativ niedrigen Konzentration von nur ca. 25 gr im menschlichen Körper enthalten, davon etwa zur Hälfte im Knochengewebe. Mehr als 300 Enzyme benötigen Magnesium als Co-Faktor, wovon vor allem Energiestoffwechsel und die Proteinsynthese betroffen sind. Magnesium regelt die Durchlässigkeit der Zellmembranen und im Nervensystem auch die Reizweiterleitung.

• Transkription und Translation:
  1. Magnesium ist Bestandteil der RNS-Polymerase, die im Verlauf der Transkription RNS-Nukleotide zu Basenketten verknüpft.
  2. Magnesium spielt bei der Translation eine wichtige Rolle. Die beiden Teile der Ribosomen müssen sich vor Beginn des Translationsprozesses vereinen, was nur mit Hilfe von Magnesium möglich ist. Magnesium ist ebenfalls als Co-Faktor an der Beladung der tRNS mit Aminosäuren beteiligt, ohne die eine Translation überhaupt nicht möglich ist.
  3. Magnesium bildet darüber hinaus die Sekundärstruktur von Nukleinsäuren.
  
  

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. Magnesium hat bei der Reizweiterleitung eine hemmende Funktion und damit eine beruhigende Wirkung auf übermäßig aktive Nervenzellen. An den präsynaptischen Endkolben der Nervenleitungen vermindert Magnesium die Transmitterausschüttung.
  2. Magnesium ist für die Funktion des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors zuständig, der langfristige Veränderungen der Nervenreizübertagung steuert.
  3. Beispiele für die Funktionen des Magnesiums als Co-Faktor zahlreicher Vorgänge im Nervensystem sind die Enzyme Serinracemase, Calcium-Calmodulin-abhängige Proteinkinase II und die Proteinkinase C, welche verschiedene Prozesse an den Synapsen der Nervenzellen und in Gliazellen überwachen.

 

Phosphor

Phosphor – vor allem in Form der Phosphat-Verbindungen – ist das zweithäufigste Element in unserem Körper nach Calcium (ca. 700 gr) und Bestandteil vieler Enzyme. Es ist in fast jedem Lebensmittel enthalten, so dass Mangelversorgungen nicht zu erwarten sind.

Vor allem bei ungesunder Ernährungsweise (viel Fleisch, raffinierter Zucker und phosphathaltige Limonaden) erhält der Körper eher ein Überangebot an Phosphor. Auch Phosphor befindet sich zu 90% hauptsächlich in den Knochen und Zähnen.

• Transkription und Translation:
  Phosphate sind Bestandteile von DNS und RNS und ist damit grundlegend für die Proteinsynthese im gesamten Körper – und damit auch im Nervensystem.
  
  

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. Als Bestandteil der Membranlipide, insbesondere bei den Myelin-Membranen der Gliazellen, ist Phosphor wichtig für das Nervensystem.
  2. Phosphat verbindet es sich mit Cholin und Inositol zu Phosphatidylcholin bzw. Phosphatidylinositol und wird in dieser Form in den Hüllen der Nerven- und Gliazellen aktiv.

 

 

2.4.5 Spurenelemente

Spurenelemente unterscheiden sich von den anorganischen Mineralstoffen nur durch ihren geringen Bedarf. Dies drückt sich in der Konzentration pro kg Körpergewicht aus, die bei Spurenelementen weniger als 50 mg beträgt.

Chrom

Das Funktionsspektrum von Chrom ist noch sehr unklar. Chrom wird vor allem mit dem Glukosestoffwechsel in Verbindung gebracht, da es als Bestandteil des Glukose-Toleranzfaktors den Kurvenverlauf des Zuckers im Blut glättet.

• Transkription:
  Die Konzentration von Chrom in den Zellkernen ist auffällig hoch, so dass Chrom mit der Zellteilung oder Transkription in Verbindung stehen könnte. Näheres ist darüber derzeit nicht bekannt.
  
  
  
• Weitere Besonderheiten im Zusammenhang mit dem Nervensystem:
  Menschen, die einen chronisch niedrigen Blutzuckerspiegel haben oder einen ungünstigen Verlauf der Glukosekonzentrationskurve – und dadurch zu Depressionen, Müdigkeit und Antriebsschwäche neigen – hilft Chrom durch Anhebung und Glättung der Blutzuckerkurve; Hypoglykämie-bedingte Depressionen verschwinden oder werden gemildert.

 

 

Eisen

Die bekanntesten Funktionen von Eisen sind der Transport und die Speicherung von Sauerstoff oder die Beteiligung am Energiestoffwechsel. Beides hat natürlich erhebliche Auswirkungen auf das Nervensystem, da gerade hier Energie- und Sauerstoffbedarf sehr hoch sind.

Ebenfalls sinkt bei Eisenmangel der Spiegel des Schilddrüsenhormons Thyroxin, was mit einer Verminderung des Grundumsatzes verbunden ist und auch erhebliche psychische Befindlichkeitsstörungen zur Folge haben kann.

Darüber hinaus hat Eisen aber auch noch eine Menge weiterer Aufgaben im Zentralnervensystem. Teilweise sind die Funktionen und Zusammenhänge nicht geklärt, jedoch kann aufgrund der Untersuchungen von Eisenmangelzuständen auf eine Mitwirkung von Eisen geschlossen werden.

• Funktionale Prozesse:
  Eisenmangel führt zu einer Unterversorgung mit den Neurotransmittern Dopamin, Serotonin, GABA und Acetylcholin.
  
  
• Weitere Besonderheiten im Zusammenhang mit dem Nervensystem:
  Zum Krankheitsbild des Eisenmangel-Syndroms ohne Anämie gehören auch Depressionen. Bei einem Eisenmangel-Syndrom ohne Anämie liegt kein messbarer oder ein nur geringer Eisenmangel vor, Blutbildung und Sauerstoffversorgung sind nicht eingeschränkt. Dennoch verschwinden die Symptome nach Einnahme von Eisenpräparaten oder Eiseninfusionen.
  Die Gründe dafür sind unklar, hängen aber wahrscheinlich mit den negativen Folgen einer Unterversorgung mit den o. g. Botenstoffen oder Problemen in der Energieversorgung zusammen.
  Da der Organismus mit dem zur Verfügung stehenden Eisen zunächst einmal die überlebenswichtige Sauerstoffversorgung sicherstellt, könnten schon kleinere Mängel dazu führen, dass untergeordnete Funktionen dabei auf der Strecke bleiben.
  

 

Jod

Die Bildung der Schilddrüsenhormone Thyroxin und Triiodthyronin ist nur mit Jod möglich und hier liegt auch die einzige Aufgabe des Spurenelements: Thyroxin enthält vier Jodatome, Triiodthyronin drei Jodatome. Diese beiden Substanzen werden schon im Mutterleib dringend benötigt, da sie beim Fötus u. a. den Aufbau von Gehirn und Rückenmark steuern. Diese Aufgabe setzen sie dann nach der Geburt fort.

Die Jodversorgung der Bevölkerung in Deutschland wird kontrovers diskutiert, es gibt Befürworter und Kritiker eines „Jodmangelgebiets Deutschland“. Das liegt auch daran, dass eine zu hohe Jodzufuhr zu gesundheitlichen Problemen führen kann und eine Beimengung in das Trinkwasser daher kritisch gesehen wird.

Die WHO hatte in Deutschland allerdings in den 90er Jahren eine zu niedrige durchschnittliche Jodaufnahme festgestellt. Wer sich nicht sicher ist: Jod oder die jodabhängigen Hormone lassen sich labormedizinisch gut bestimmen und bei Verdacht auf eine Mangelversorgung ist eine Kontrolle angeraten.

Der Mangel an Thyroxin und Triiodthyronin kann mehrere Ursachen haben. Fehlsteuerungen im Zwischenhirn durch eine gestörte Hypothalamus-Hypophysen-Achse, Veränderungen bzw. Erkrankungen der Schilddrüse (z. B. Minderung der Hormonproduktion durch „kalte Knoten“ in der Schilddrüse, Jodverwertungsstörungen) und Jodmangel sind mögliche Gründe.

• Transkription:
  Beide jodhaltigen Schilddrüsenhormone regulieren die Genexpression in der Transkriptionsphase. Dadurch steuern sie dann die o. g. Entwicklung von Gehirn und Rückenmark bis ins Kleinkindalter.
  
  
  
• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Jodhaltige Schilddrüsenhormone wirken aktivierend u. a. auf das Gehirn, da sie den Grundumsatz des Organismus regeln. Ist die Konzentration von Thyroxin und Triiodthyronin aufgrund eines Jodmangels niedrig, führt das zur Verlangsamung der Stoffwechselvorgänge und oft zu einer depressiven Symptomatik.

 

Kobalt

Seine Bedeutung erhält Kobalt durch seine Eigenschaft als Bestandteil von Vitamin B12. Daher gelten die dort beschriebenen Zusammenhänge auch für Kobalt.

Kupfer

Kupfer hat mehrere Aufgaben als Co-Enzym: Es ist am Energiestoffwechsel beteiligt, hat seinen Anteil an der Blutbildung und am Aufbau des Bindegewebes (Kollagen- und Elastinbildung). Ein Überangebot an Kupfer ist sehr schädlich.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. Kupfer wirkt durch seine Beteiligung an der Bildung von Adrenalin und Noradrenalin indirekt auf das Gehirn. Adrenalin und Noradrenalin werden mit Hilfe von Kupfer (daneben Vitamin C, B6, B12 und Folsäure) vorwiegend in der Nebenniere und im peripheren Nervensystem gebildet. Die im Gehirn benötigte Menge wird allerdings dort selbst synthetisiert, da beide Substanzen an der Blut-Hirn-Schranke nicht vorbeikommen. Adrenalinrezeptoren wurden vorwiegend in der Formatio reticularis des Gehirns gefunden, ihre Funktionen sind aber bis heute nicht geklärt.
  2. Den Neurotransmitter Dopamin wandelt ein kupferhaltiges Enzym in Noradrenalin um und steuert dadurch z. B. euphorische Gefühle.
  3. Kupfer ist in den Gliazellen an der Myelin-Synthese beteiligt und hält als Bestandteil eines Enzyms die Myelinschicht feucht.

 

 

Mangan

Mangan gehört zu den essenziellen Spurenelementen und reagiert mit mehr als 50 Enzymen; der Mangan-Bedarf wird durch die Nahrungsaufnahme i. d. R. gedeckt. Allerdings sollte man dafür nicht allzu viel Alkohol, Zucker und Weißmehl zu sich nehmen.

Mangan arbeitet mit Vitamin B1 zusammen, das – wie oben beschrieben – einige Funktionen im Nervensystem erfüllt.

Mangan findet sich in Ribonukleotidreduktasen und ist damit bei der DNS-Synthese beteiligt.

In zu hohen Dosen ist Mangan sehr schädlich – vor allem für das Nervensystem; dort kann dies beispielsweise zu sekundären Parkinson-Syndromen führen.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  1. Mangan synthetisiert – zusammen mit anderen Substanzen – den Neurotransmitter Dopamin.
  2. Im Gehirn findet man Mangan in bestimmten Bereichen als Bestandteil von Enzymen vor allem in den Gliazellen.

 

 

Rubidium

Rubidium zählt zu den unbekannteren Mikronährstoffen, dessen Bedeutung für das Nervensystem sich nur langsam aufklärt. Im menschlichen Organismus kommt es in sehr kleinen Mengen im Gehirn vor.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Es wird vermutet, dass Rubidium an der Übertragung von Nervenreizen durch die Regelung der Botenstoffkonzentration beteiligt ist. Daher wird darüber diskutiert, Rubidium als komplementären Therapiewirkstoff bei der Behandlung von Depressionen einzusetzen. Allerdings nimmt jeder Mensch mit seiner Nahrung täglich ein Vielfaches des geschätzten Bedarfs von ca. 100 Mikrogramm pro Tag zu sich – er ist zum Beispiel in besonders hoher Konzentration in Kaffee und Tee zu finden.

 

Selen

Selen ist Bestandteil vieler Enzyme und Proteine. Selenproteine werden in einer ungewöhnlichen Art translatiert: Selenocystein, eine durch Selen modifizierte Form der Aminosäure Cystein, wird auf die gleiche Weise wie die 20 natürlichen Aminosäuren mit Hilfe einer bestimmten Basenfolge auf der Boten-RNS in die Peptidkette integriert, obwohl sie anders strukturiert ist. Manche bezeichnen Selenocystein daher als „21. Aminosäure“. Auf jeden Fall ist es so, dass DNS und RNS über die 20 Aminosäuren hinaus weitere Codierungsmöglichkeiten haben.

Untersuchungen haben ergeben, dass die Selenversorgung in Deutschland eher an der unteren Grenze der empfohlenen Menge liegt, jedoch noch nicht von einer Mangelversorgung ausgegangen wird. Einige Gruppen von Menschen, zum Beispiel Veganer, Alkoholiker oder Magersüchtige, sind allerdings oft unzureichend mit Selen versorgt.

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Selenhaltige Enzyme sind an der Aktivierung und Deaktivierung von Adrenalin und Noradrenalin beteiligt und beeinflussen damit Antrieb und Stimmungslage.
  Es gibt Hinweise darauf, dass es bei Selenmangel zu Depressionen kommen kann, zumindest zeigten einige Studien, dass niedrige Selenwerte und Depressionen häufig gemeinsam auftreten. Die Gründe dafür sind noch nicht nachgewiesen, es könnte aber aus den o. g. Zusammenhängen resultieren.
  
  
  
• Weitere Besonderheiten im Zusammenhang mit dem Nervensystem:
  1. Selen erfüllt – wie Vitamin C oder die E-Vitamine – vor allem antioxidative Funktionen und schützt dadurch auch Nerven- und Gliazellen.
  2. Selen schützt den Organismus vor zu hohen Konzentrationen des Nervengifts Glutaminsäure.

 

 

Zink

Zink ist ein Co-Faktor vieler Enzyme und findet sich in bestimmten Hirnregionen in höherer Konzentration. Studien aus den USA belegen, dass sich eine gute Zinkversorgung positiv auf das Nervensystem auswirkt, zum Beispiel steigert es Gedächtnisleistung und Konzentrationsfähigkeit.

Forscher des Max-Planck-Instituts für Hirnforschung weisen in einer Studie ebenfalls zahlreiche Beziehungen zwischen Zink und dem zentralen Nervensystem nach.

Frühere Studien kamen allerdings zu dem Ergebnis, dass Zink im Gehirn eher keine Rolle spielt.

• Transkription:
  1. Zinkhaltige Enzyme und Proteine haben bei der Transkription zwei wichtige Funktionen. Zink ist zum einen Bestandteil der Zinkfingerproteine. Diese Proteingruppe zählt zu den Transkriptionsfaktoren, die für die Initiation der RNS-Polymerasen zuständig sind.
  2. Darüber hinaus ist Zink ebenfalls Bestandteil sowohl der RNS- als auch der DNS-Polymerasen, der Thymidin-Kinase, der reversen Transkriptase und der Ribonuklease und damit unentbehrlich für die Synthese der Nukleinsäuren.
  3. Da Zink auch für die Synthese des Retinol-Bindeproteins benötigt wird, sind die Funktionen des Retinols von Zink abhängig: Retinol ist im Rahmen der Transkription ebenfalls an der Genregulation beteiligt (siehe oben bei Vitamin-A-Gruppe). Damit erhöht sich die Bedeutung dieses Spurenelements für die Transkription.
  
  

• Funktionale Prozesse von Nerven- und Gliazellen:
  Zink wirkt verstärkend auf den inhibitorischen Neurotransmitter Glycin, der Nervenreize gezielt hemmt.

 

 

 

2.4.6 Essentielle Aminosäuren

20 proteinogene Aminosäuren sind die Grundlage für die Herstellung der körpereigenen Peptide, wie weiter oben ausführlicher dargestellt wurde. Acht davon werden ausschließlich über die Nahrung aufgenommen und können vom Körper nicht synthetisiert werden; daher bezeichnet man sie als essentielle Aminosäuren. Die restlichen 12 Aminosäuren werden in der Regel im Körper in ausreichender Menge produziert.

Prinzipiell sind alle proteinogenen Aminosäuren unentbehrlich für den Organismus, so dass die Beschäftigung mit ihren einzelnen Funktionen nicht besonders ergiebig ist. Einige davon haben bei der Synthese von Botenstoffen, in Gliazellen, für die Membranen der Hirnzellen oder für den Energiestoffwechsel jedoch eine etwas höhrere Bedeutung. In diesem und dem folgenden Abschnitt sind die Funktionen der Aminosäuren im Nervensystem – ob direkt oder indirekt – der Schwerpunkt. Die Darstellungen beschränken sich sehr knapp auf die wichtigsten Zusammenhänge.

Weitere Informationen über eventuelle Zusammenhänge mit einer depressiven Erkrankung oder therapeutische Einsatzmöglichkeiten finden Sie weiter unten in den Kapiteln 4 und 6.

 

BCAAs (Verzweigtkettige Aminosäuren): Isoleucin, Leucin und Valin

Die Abkürzung BCAA ist die englische Bezeichnung für „Branched-chain amino acid“. Zu den BCAAs gehören die drei essentiellen Aminosäuren Isoleucin, Leucin und Valin.

Diese BCAAs haben insbesondere bei der Herstellung der Transmitter Acetylcholin, Adrenalin, Dopamin, Glutamat, Glutamin, Histamin, Noradrenalin und Serotonin eine Bedeutung.

Manche Neurotransmitter sind wiederum Vorstufen anderer Neurotransmitter; so ist beispielsweise Glutamat die Vorstufe der Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und damit sind die BCAAs auch für GABA von größerer Bedeutung.

Isoleucin ist darüber hinaus wichtig für die Sauerstoffversorgung des Körpers durch seine Beteiligung an der Bildung des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin. Darüber hinaus sorgt es für die Aufrechterhaltung der Mechansimen der Blutzuckerstabilisierung. Beide Funktionen haben für das zentrale Nervensystem eine hohe Bedeutung.

 

Lysin

Lysin hat als Aminosäure eine allgemeine Bedeutung, da es – wie jede der 20 Aminosäuren – für die Synthese zahlreicher Peptide benötigt wird, natürlich auch im Gehirn. Seine Aktivitätsschwerpunkte sind allerdings das Binde- und Muskelgewebe. Von einer besonderen Bedeutung des Lysins im zentralen Nervensystem ist nichts bekannt.

In bestimmten für Affekte zuständigen Bereichen des Gehirns gibt es 5-HT4-Rezeptoren, die bei Stress eine aktivierende Rolle spielen und an denen Lysin als Antagonist wirken kann. Das bedeutet: Lysin besetzt den Rezeptor, hat aber keine biochemische Wirkung und verhindert diese damit.

 

Methionin

Methion wird im Gehirn in S-Adenosyl-Methionin umgewandelt und dort in dieser Form aktiv. Was für die BCAAs Isoleucin, Leucin und Valin gilt, gilt auch für Methionin. Es hat bei der Herstellung von Acetylcholin, Adrenalin, Dopamin, Glutamat, Glutamin, Histamin, Noradrenalin und Serotonin eine besondere Bedeutung und damit auch bei der Gamma-Aminobuttersäure (GABA), für die Glutamat eine Vorstufe ist.

Ebenfalls ist Methionin bei der Synthese des Pseudo-Vitamins Phosphatidylcholin (siehe oben) maßgeblich beteiligt. Phosphatidylcholin hat eine hohe Bedeutung für die Stabilität der Nerven- und Gliazellwände.

Methionin sorgt für die Synthese der nicht-essentiellen Aminosäure Cystein. Cystein ist für das Nervensytem wichtig, da es einige Aufgaben als Radikalfänger direkt und indirekt übernimmt (siehe nachfolgende Beschreibung unten).

 

Phenylalanin

Diese Aminosäure entfaltet im Nervensystem eine hohe Aktivität, unter anderem auch wegen ihrer Bedeutung als Vorstufe der nicht-essentiellen Aminosäure Tyrosin (siehe Beschreibung unten).

Phenylalanin ist an der Synthese der Neurotransmitter Adrenalin, Dopamin, Levodopa, Noradrenalin, Phenethylamin und Tyramin beteiligt.

Ebenfalls hat Phenylalanin bei der Synthese des Schilddrüsenhormons Thyroxin eine Funktion. Die Steuerung des Körpergrundumsatzes, welche die Schilddrüse übernimmt, hat auf die Psyche eine große Auswirkung (siehe dazu auch die Erläuterungen des Spurenelements Jod in Abschnitt 2.4.5 oben).

 

Threonin

Threonin kann in die nicht-essentielle Aminosäure Glycin umgewandelt werden und hat nur aus diesem Grunde im Nervensystem eine höhere Bedeutung. Eine Beschreibung von Glycin finden Sie im folgenden Abschnitt 2.4.7).

 

Tryptophan

Tryptophan ist die Grundlage für die Synthese des wichtigen Neurotransmitters Serotonin, zu dem es in wenigen Schritten über 5-Hydroxytryptophan umgewandelt wird.

Darüber hinaus gilt das Gleiche wie für die BCCAs und Methionin: Tryptophan ist auch an der Herstellung von Acetylcholin, Adrenalin, Dopamin, Glutamat, Glutamin, Histamin und Noradrenalin beteiligt und damit indirekt auch bei der Gamma-Aminobuttersäure (GABA), für die Glutamat eine Vorstufe ist.

Im Gehirn spielt Tryptophan auch in der Epiphyse eine große Rolle, denn es ist wichtig für die Produktion des Epiphysen-Hormons Melatonin.

 

 

2.4.7 Halb-essentielle und nicht-essentielle Aminosäuren

Der Unterschied zwischen halb- und nicht-essentiellen Aminosäuren wird wichtig, wenn der Körper in einer besonderen Situation ist, beispielweise bei Stress, Krankheit und Rekonvaleszenz oder in der Wachtstumsphase. Dann reichen die körpereigenen Mengen der beiden Aminosäuren Arginin und Histidin nicht immer aus, so dass sie mit der Ernährung zugeführt werden müssen. Die normalerweise nicht-essentiellen Aminosäuren werden somit essentiell. Manchmal werden die Aminosäuren Asparagin, Cystein und Tyrosin ebenfalls den halb-essentiellen Aminosäuren zugeordnet.

 

Alanin

Vor allem für die Regulierung des Blutzuckerspiegels ist Alanin entscheidend, da es als eine Vorstufe der Glukose gilt. Somit ist Alanin auch für den Verlauf der Blutzuckerkurve mitverantwortlich und hat damit für ein funktionierendes Nervensystem eine besondere Bedeutung.

Obwohl es bei Stress aufgrund eines erhöhten Bedarfs zu einer Alaninmangelversorgung kommen kann, wird Alanin nicht zu den halb-essentiellen Aminosäuren gezählt.

Über eine darüber hinausgehende Bedeutung im Nervensystem ist nichts bekannt.

 

Arginin

Auch Arginin ist – wie Alanin – von allgemeiner Bedeutung und erfüllt seine Aufgaben vor allem im Blutkreislauf und in den Gefäßen. So sorgt die Aminosäure unter anderem als Botenstoff für eine Gefäßerweiterung. Diese kommt natürlich auch den Gefäßen im Gehirn zugute und trägt zu einer Minderung des Schlaganfallriskos bei.

Darüber hinaus ist Arginin eine Vorstufe von Stickstoffmonoxid, ein für die Nervenzellen relevanter Botenstoff und im Gehirn in hoher Menge nachweisbar. Es spielt bei der Entwicklung und Veränderung von Neuronen eine große Rolle. Lern- und Gedächtnisprozesse werden von Arginin beinflusst. Leider fehlen noch Detail-Informationen über diese Vorgänge. Über eine weitere Beteiligung der Aminosäure an Prozessen oder Substanzen des Zentralnervensystems gibt es keine Kenntnisse.

 

Asparagin und Asparaginsäure

Bei diesen beiden Aminosäuren handelt es sich um verwandte Substanzen, so dass sie hier der Einfachheit halber gemeinsam beschrieben werden.

Der als Asparagin-Asparaginsäure-Kreislauf bezeichnete Stoffwechselzyklus bedeutet, dass beide Substanzen ineinander umwandelbar sind. Asapargin entsteht im Körper aus Asparaginsäure und ATP. Umgekehrt kann aus Asparaginsäure wieder Asparagin werden, wobei das schädliche Ammoniak entsteht.

Asparagin ist ein Ausgangsstoff verschiedener Neurotransmitter und Bestandteile vieler Proteine, die im zentralen Nervensystem eine Rolle spielen. Die Asparaginsäure (= L-Aspartat) übernimmt dagegen direkt die Funktionen eines Neurotransmitter und wirkt, ähnlich wie die Glutaminsäure, stimulierend. Asparaginsäure bindet an die NMDA-Rezeptoren des Gehirns.

Für die Synthese der DNS und RNS ist Mithilfe der Asparaginsäure grundlegend.

 

Cystein

Es gilt: Kein Protein ohne Cystein, so dass diese Aminosäure von großer allgemeiner Bedeutung ist.

Cystein hat eine wichtige Funktion für den Zellschutz, da es – zusammen mit Glycin und Glutamin – an der Synthese des Anitoxidans Glutathion beteiligt ist.

Aus Cystein (zusammen mit Methionin und Vitamin B6) wird Taurin gebildet. Taurin hat im Nervensystem vor allem schützende Funktionen, da es ebenfalls antioxidativ wirkt und sowohl die Membranen der Nerven- und Gliazellen stabilisiert als auch die im Gehirn wichtigen essentiellen Fettsäuren vor Oxidation schützt.

 

Glutamin und Glutaminsäure

Auch bei diesen beiden Aminosäuren handelt es sich um verwandte Substanzen, so dass sie hier der Einfachheit halber gemeinsam beschrieben werden. Sie haben einen gegensätzlichen Charakter und sind im Gehirn von entscheidender Bedeutung.

Glutamin wird in der Regel aus der in der Nahrung häufiger vorkommenden Glutaminsäure synthetisiert. Glutamin ist die Vorstufe der Neurotransmitter Glutamat und Gamma-Aminobuttersäure (GABA). GABA ist der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter, wirkt also beruhigend.

Die im Nervensystem direkt synthetisierte Glutaminsäure, also der Teil, der nicht über die Nahrung aufgenommen wird, ist der wichtigste erregende Neurotransmitter. Glutaminsäure und GABA sind damit Gegenspieler.

Darüber hinaus ist die Eigenschaft des Glutamins als allgemeiner Energielieferant für das zentrale Nervensystem ebenfalls sehr wichtig.

 

Glycin

Für den Energiehaushalt einer Zelle ist Glycin doppelt wichtig. Es ist sowohl für den Zuckerstoffwechsel, das heißt für die Energieproduktion unverzichtbar, also auch Teil des roten Blutfarbstoff Hämoglobin, das für die Sauerstoffversorgung wichtigste Protein.

Darüber hinaus ist Glycin ein inhibitorischer Neurotransmitter im Gehirn und hat daher eine beruhigende Funktion.

 

Histidin

Auch Histidin ist für die Synthese des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin sehr wichtig und damit auch für die Sauerstoffversorgung der Hirnzellen.

Bei der Synthese der Myelinzellen, den nervenzellenumhüllenden Gliazellen, ist Histidin beteiligt und das ist auch die entscheidende Aufgabe des Histidins im Gehirn.

Viele weitere Erkenntnisse über besondere Funktionen des Histidins im Stoffwechsel des Zentralnervensystems gibt es bisher nicht. Einige Quellen verweisen auf Studien, die über bestimmte Zusammenhänge zwischen Histidin und Verhaltensstörungen berichten, aber leider sind diese Ergebnisse relativ spärlich dokumentiert, so dass an dieser Stelle darüber nicht spekuliert werden soll.

 

Prolin

Über die Aminosäure Prolin und ihre Beziehungen zum Nervensystem liegt so gut wie nichts vor. Sie hat natürlich eine wichtige allgemeine Bedeutung, wie alle Aminosäuren.

Einige Funktionen hat Prolin im Bewegungsapparat, da es dort in allen Gewebearten reichlich vorkommt, nämlich im Bindegewebe, in Knochen und Knorpel und in den Kollagenfasern.

 

Serin

Einige der Prozesse mit allgemeiner Bedeutung, an denen besonders Serin beteiligt ist, sind auch im Nervensystem entscheidend. Dazu zählen der Kohlenhydratestoffwechsel und der Stoffaustausch durch die Zellmembranen, letzteres aufgrund der Beteiligung von Serin an der Phosphatlipidsynthese.

Serin und Glycin können jeweils ineinander umgewandelt werden, wodurch sich die Bedeutung des Serins für die Energieversorgung erklärt.

Die Membranen der Nervenzellen sind vor allem auf Phosphatidylserin angewiesen, das auf Grundlage von Serin hergetellt wird.

Cholin ist eine Vorstufe des für Nerven- und Gliazellen wichtigen Phosphatidylcholins. Cholin benötigt Serin zu seiner Synthese. Phosphatidylcholin ist ein weiterer, wichtiger Bestandteil von Zellmembranen (siehe auch Abschnitt 2.4.2).

Cholin ist aber auch die Vorstufe des Botenstoffs Acetylcholin, der hier schon öfter erwähnt wurde. Acetylcholin ist vor allem ein erregender Botenstoff, kann aber auch hemmend agieren.

D-Serin ist ein weiterer Botenstoff, der mit Serin in Zusammenhang steht. D-Serin wird als Botenstoff von bestimmten Gliazellen, den Astrozyten, aber auch in Nervenzellen augeschüttet und beeinflusst den Informationsaustausch zwischen den Nervenzellen. D-Serin wird mittels des Enzyms Serin-Razemase aus Serin hergestellt. D-Serin bindet an NMDA-Rezeptoren und verstärkt dadurch die Wirkung des Botenstoffs Glutamat.

 

Tyrosin

Über die hohe Bedeutung der Aminosäure Tyrosin muss aufgrund der nachfolgenden Beschreibung nicht mehr viel geschrieben werden. Die Leber wandelt Phenylalanin in Tyrosin um.

Tyrosin ist eine Vorstufe der Neurotransmitter Adrenalin, Dopamin, L-Dopa und Noradrenalin. Ebenfalls ist es an den für das Gehirn wichtigen Schilddrüsenhormomen T3 und T4 beteiligt.

Fast alle signalübertragenden Proteine benötigen zur Herstellung diese Aminosäure. Tyrosin wirkt ebenfalls als erregender Botenstoff.

 

 

2.5 Die vier Zellprozessgruppen im Zusammenhang

Die Beschreibung einzelner Zellaktivitäten, Zellbestandteile oder sonstiger Substanzen ergibt noch kein Gesamtmodell. Das aber ist notwendig, wenn man Ursachen für Störungen in Zellabläufen ausfindig machen will. Im nächsten Schritt müssen daher die Prozessverflechtungen mit Hilfe einer geeigneten Darstellung herausgearbeitet werden. Dies ist die Grundlage dafür, später Ursache-Wirkungs-Zusammenhänge im Zellstoffwechsel identifizieren zu können.

Am besten beginnt man mit zwei Aktivitätsbereichen, zum Beispiel der Gruppe der zahlreichen Spezialfunktionen und den Energieversorgungsprozessen.

Voraussetzung für jeden der Vorgänge in beiden Gruppen ist das Vorhandensein der für sie zuständigen Peptide in Form von Enzymen und Proteinen – wie aus den vorhergehenden Abschnitten schon bekannt ist. Diese wiederum werden mittels Transkription und Translation synthetisiert, die damit aus Sicht der Peptide der vorgelagerte (bzw. übergeordnete) Teil sämtlicher Funktional- oder Energieprozesse sind und in einer Graphik ihren Platz überhalb der Peptide haben (siehe Abbildung 6 unten). Auf diese Weise entstehen zwei Prozessebenen: eine obere mit Transkription und Translation und eine untere mit den Peptiden nachfolgender Prozesse.

 

ABBILDUNG 6: TRANSKRIPTION, TRANSLATION, PEPTIDE FÜR FUNKTIONAL- UND ENERGIEPROZESSE

Abbildung 6: Die Proteinbiosynthese, bestehend aus Transkription und Translation, ist ein Prozess, der die Synthese der zahlreichen Peptide in Form von Enyzmen und Proteinen für die Funktionalprozesse und Energieversorgung bewerkstelligt. Daraus resultieren aus Sicht der Peptide zwei Prozessebenen, so dass diese mit einem durchgehenden Prozesspfeil zu verbinden sind, wobei Transkription und Translation die obere Ebene bilden. Damit wird symbolisiert, dass Transkription und Translation Teile aller Prozesse sind.
In der Zeichnung wird die Farbe Grün im Zusammenhang mit Peptiden oder codierten Zwischenprodukten verwendet. Gepunktet umrandete Flächen symbolisieren Prozessgruppen (hier die Proteinbiosynthese mit ihren beiden Teilprozessen in Hellrot bzw. Gelb).

 

 

Etwas komplizierter wird es, wenn Kern- und Zellteilung in die Zeichnung eingefügt werden sollen. Kern- und Zellteilung finden einmalig statt und haben die „Geburt“ zweier neuer Zellen zur Folge. Man kann sie auch als das Ende oder den „Tod“ der Vorgängerzelle betrachten und genau diese Ambivalenz ist der Grund für die Einordnungsschwierigkeit.

Wichtig ist, dass Kern- und Zellteilung ebenfalls durch Enzyme bzw. Proteine gesteuert werden, deren Existenz wiederum der Proteinbiosynthese zu verdanken ist. Daher erhalten diese Peptide ihren Platz ebenfalls auf der unteren Prozessebene (siehe Abbildung 7 unten).

Die Proteinbiosynthese bedient sich beim Zusammenbau der Peptidketten aber wiederum der DNS, denn dort sind ja alle Peptide codiert. Daher sind die Chromosomen (bzw. die DNS) als Datenlieferanten Teil der Transkription. Sie erscheinen aus Gründen der Übersichtlichkeit deshalb im hellroten Rechteck, das den Transkriptionsprozess symbolisiert.

Nun ist auch ein erster Prozesskreislauf ersichtlich: Die Chromosomen/DNS dienen dem Proteinbiosyntheseprozess als Vorlage, sind paradoxerweise aber auch das Ergebnis der Arbeit von Enzymen und Proteinen, die wiederum das Ergebnis der Proteinbiosynthese sind.

 

ABBILDUNG 7: KERN- UND ZELLTEILUNG BZW. CHROMOSOMEN IM ZELLSTOFFWECHSEL

Abbildung 7: Auch die Enzyme und Proteine zur Ausführung der Kern- und Zellteilung gehören zur unteren Prozessebene, denn sie resultieren ebenfalls aus der vorangehenden Proteinbiosynthese. Daran ändert auch nichts der Umstand, dass sie durch ihre Aktivitäten der späteren Proteinbiosynthese die dazu nötigen Chromosomen bzw. DNS mit den Geninformationen liefern. In diesem Modell ist die DNS auf ihre Rolle als Lieferanten des „Datenmaterials“ für die Transkription beschränkt und damit Teil der Proteinbiosynthese (Transkription). Sie hat damit den Charakter eines codierten Zwischenprodukts der Peptidsynthese. Codierte Zwischenprodukte werden in Hellgrün dargestellt.

 

 

Die obige Abbildung 7 fasst Teile aller vier Prozessgruppen zusammen, aber reicht die dortige Darstellung der Proteinbiosynthese schon aus?

Nein, denn sie wird ebenfalls von Peptiden gesteuert, die mittels Transkription und Translation „von ihr selber“ produziert werden, zum Beispiel Polymerasen oder zahlreiche Transkriptionsfaktoren. Aus der Abbildung wird das jedoch nicht ersichtlich.

Die Peptide zur Durchführung der Proteinbiosynthese müssen daher parallel auch auf der unteren Ebene erscheinen. Diese Werkzeuge werden durch das Rechteck links unten und die Pfeile zurück zur Transkription und Translation symbolisiert: Es wird ein zweiter Prozesskreislauf ersichtlich, der sich innerhalb der Proteinbiosynthese abspielt.

 

ABBILDUNG 8: DIE PROTEINBIOSYNTHESE UND IHRE STELLUNG IM ZELLSTOFFWECHSEL

Abbildung 8: Auch die Peptide zur Durchführung der Proteinbiosynthese sind ein Ergebnis von Transkription und Translation. Die Proteinbiosynthese ist damit ihr eigener Peptid-Lieferant, was durch die beiden linken Pfeile nach oben zum Ausdruck kommt.

 

 

In Abbildung 8 fehlen noch die nicht-codierenden Ribonukleinsäuren (zum Beispiel miRNS oder Primer-RNS). Sie werden ebenfalls im Zellkern transkribiert bzw. synthetisiert; (nicht-codierende) miRNS modulieren die (codierende) Proteinbiosynthese, sind aber nicht Bestandteile der späteren Peptide oder ihrer Zwischenprodukte, zum Beispiel der Boten-RNS. Primer-RNS sind wichtig für den Start von Kern- und Zellteilung. Wie aber sind diese Substanzen in diesem Modell zu berücksichtigen und vom Hauptprozess abzugrenzen?

Die Rolle der ncRNS ist am besten mit dem Begriff Faktor beschrieben. Der ncRNS-Faktor ist definiert durch seine Bedeutung als Steuerungsinstrument, ist aber selber kein codiertes End- oder Zwischenprodukt des Hauptprozesses. Die Synthese der ncRNS erfolgt in einem nicht-codierenden Parallelprozess.

Die in Abschnitt 2.3.5 erwähnten zirkulären Ribonukleinsäuren, die erst Anfang 2013 entdeckt wurden, bleiben im Modell unberücksichtigt, da sie an den Verhältnissen nichts Grundsätzliches ändern, denn mit Sicherheit haben sie ebenfalls genregulierende Funktionen. Darüber hinaus ist die Forschung derzeit noch nicht in der Lage, exakte Aussagen über ihre Aufgaben und Funktionsweisen zu machen.

Die folgende Abbildung 9 berücksichtigt die ncRNS und veranschaulicht u. a. die modulierende Rolle der miRNS als Steuerungsfaktor. Die Farbe Rot unterstreicht, dass der dazugehörige Syntheseprozess vom codierenden grünen Hauptprozess zu unterscheiden ist. Alle grünen Pfeile verbinden den codierenden Hauptprozess beider Ebenen mit seinen codierten Zwischenprodukten (Chromosomen bzw. den nicht dargestellen unreifen oder reifen Boten-RNS) und den gefalteten und/oder modifizierten Peptiden als Endprodukt. Der Übersichtlichkeit halber wird das Rechteck der Peptide für die Kern-/Zellteilung von unten rechts nochmal oben kopiert. Es bleibt aber Teil der unteren Prozessebene.

 

ABBILDUNG 9: DIE BEDEUTUNG NICHT-CODIERENDER RIBONUKLEINSÄUREN

Abbildung 9: Die genreguliereden nicht-codierenden Ribonukleinsäuren, im Wesentlichen miRNS, beinflussen sowohl die Transkription als auch die Translation und werden in einem Parallelprozess (in Rot) synthetisiert. Zu den nicht-codierenden Ribonukleinsäuren gehören auch Primer-RNS, tRNS und rRNS. Das Rechteck für die Peptide der Kern- und Zellteilung erscheint aus graphischen Gründen oben als Kopie ein zweites Mal. Die Proteinbiosynthese bildet nach wie vor die obere Prozessebene.

 

 

Die Abbildung 10 unten ist detaillierter. In ihr werden die in den vorangegangenen Abschnitten erläuterten Steuerungspeptide und ncRNS aufgenommen und den jeweiligen Prozessschritten zugeordnet.

Dazu gehören sowohl Peptide, die den Syntheseprozess mechanistisch durchführen als auch solche, die für die Genregulation notwendig sind und dabei alleine agieren oder mit den ncRNS kooperieren. Der Kreislauf innerhalb der Proteinbiosynthese wird durch die grünen Pfeile 1, 3, 4, 6, 7 und 8 links verdeutlicht. Auf Peptide, die für die Synthese der ncRNS benötigt werden, verweisen die beiden grün gestrichelten Pfeillinien 2 und 5.

Die Prozessschritte 10 bis 12 verweisen auf die Steuerungspeptide für die Kern- und Zellteilung, die aber auch auf die Primer-RNS angewiesen sind, damit die Replikation überhaupt gestartet werden kann. Aus Gründen einer besseren Darstellbarkeit wurden die drei wesentlichen Abläufe der DNS-Replikation und Zytokinese oben in die Graphik aufgenommen.

Die miRNS regulieren die Proteinbiosynthese mittels Aktivitäten, die als transkriptionale, post-transkriptionale, translationale oder kotranslationale Genregulation bezeichnet werden.

 

ABBILDUNG 10: DETAILLIERTE VERSION DER ZELLPROZESSÜBERSICHT

Abbildung 10: Die verschiedenen Stationen der Peptidsynthese und -modifikation im Detail. Einige der dazu notwendigen Substanzen werden den verschiedenen Prozessschritten 1 bis 12 in der Aufzähung unten zugeordnet. Das Processing findet parallel zur Transkription der (unreifen) Boten-RNS statt, aus Vereinfachungsgründen ist es in der Graphik dieser nachgeordnet.

 

 

Nachfolgend einige Enzyme und Proteine*, welche die einzelnen Prozessschritte 1 bis 12 in Abbildung 10 durchführen oder steuern:

• PS 1 durch Aktivatoren, Helikasen, Repressor-Proteine, RITS-Proteine, RNS-Polymerase II oder Transkriptionsfaktoren.
• PS 2 durch RNS-Polymerasen I, II oder III.
• PS 3 durch TBP oder TREX.
• PS 4 durch Cleavage-Faktoren, PolyA-Polymerasen und Spleißosome.
• PS 5 durch Dicer-Enzyme.
• PS 6 durch Argonautenproteine oder RISC-Proteine.
• PS 7 durch Argonautenproteine, EF-G, EF-Ts, EF-Tu, eRF1 bis eRF3, iF1 bis iF11, Peptidyltransferasen, Ribosomen oder RISC-Proteine.
• PS 8 durch Chaperone und Transportproteine.
• PS 9 durch Diversifizierungsenzyme, Motor- und Transportproteine (z. B. SRP oder MPP) oder Zellorganellen (z. B. endoplasmatisches Retikulum).
• PS 10 durch DNS-Polymerasen alpha, Helikasen, Histone, Primasen und Topiosomerasen.
• PS 11 durch DNS-Polymerasen alpha, beta und delta, DNS-Ligasen, Helikasen, Histone, Primasen, RNasen H, Topiosomerasen und Tus.
• PS 12 durch Membranproteine und Motorproteine.

 

* Anmerkung: Es handelt sich, wie im Text schon erwähnt, um eine beispielhafte und damit stark reduzierte Anzahl, denn die Menge der allein für die Proteinsynthese zuständigen Peptide ist sehr hoch und liegt im oberen dreistelligen Bereich; viele Substanzen sind darüber hinaus noch nicht identifiziert oder wurden bisher noch gar nicht entdeckt.

 

2.6 Das vollständige Zellprozessmodell

Neben den ncRNS gibt es sieben weitere Faktoren, ohne die das Modell unvollständig bleibt und kein einziger Ablauf funktioniert. Bis auf die Erbinformation wurden sie in den Beschreibungen des Kapitels 2 alle schon erwähnt. Diese Faktoren erhält die Zelle im Gegensatz zum Faktor ncRNS von außen:

• Aminosäuren,
• (ursprüngliche) Erbinformation,
• Kohlenhydrate,
• Mikronährstoffe,
• Nahrungsfette,
• Sauerstoff und
• Wasser.

 

Zum Verständnis des Unterschieds zwischen der ursprünglichen Erbinformation als Faktor und der späteren DNS muss man die Funktion und Entstehung dieser beider Substanzen näher betrachten.

Funktionen: Die DNS ist ein wichtiger Bestandteil des Transkriptionsprozesses und liefert als codiertes Zwischenprodukt die Information für das Zusammenbauen der Peptide. Sie ist damit ein Element der Transkription und in ihrer Funktion auf die Bereitstellung der Erbinformation beschränkt.

Entstehung: Die ursprüngliche Erbinformation bezeichnet im Gegensatz dazu ein einmaliges, beim Verschmelzen von Ei- und Samenzelle entstehendes Informationspaket, denn schon nach der ersten Zellteilung sind die neu entstandenen Chromosomen in den beiden Tochterzellen nur noch eine Kopie des ursprünglichen Informationsmaterials.

 

Die ursprüngliche Erbinformation ist damit der einzige Faktor, der aus der Vergangenheit stammt und in gewisser Weise einmalig und unveränderbar scheint. Im Folgenden muss daher zwischen den prozesszugehörigen DNS bzw. Chromosomen und der ursprünglichen Erbinformation als Faktor unterschieden werden.

Aus Abbildung 10 lässt sich auch unmittelbar der dritte Faktor ableiten, denn für die Aminosäurekettenbildung sind Aminosäuren notwendig. Diese werden dem Körper hauptsächlich über das Nahrungseiweiß zur Verfügung gestellt. Aminosäuren werden auch für den kurzfristigen Energiebedarf der Zelle genutzt, jedoch ist das hier zu vernachlässigen.

Kohlenhydrate und Fette erhält der Körper ebenfalls durch die Nahrung, die Atmung sichert den Bedarf an Sauerstoff. Diese drei Faktoren sind die Basis des Energiestoffwechsels.

Darüber hinaus ist natürlich auch die Zufuhr von Wasser notwendig, das bei den Zellaktivitäten größtenteils eine allgemeine Rolle als Lösungssubstanz spielt.

Nun sind alle Bestandteile zur Konstruktion eines geschlossenen Zellprozessmodells beschrieben (Abbildung 11 unten). Es enthält vier Gruppen von Zellaktivitäten, acht Faktoren und verschiedene codierte Zwischen- und Endprodukte. Die von außen in die Zelle einzubringenden Faktoren erscheinen in Blau, so dass sie sich von der rot dargestellten transkribierten zelleigenen ncRNS unterscheiden.

Die ursprüngliche Erbinformation ist nicht innerhalb des grauen Rechtecks platziert, was den in der Vergangenheit stattgefundenen Vorgang symbolisiert.

Die Energieversorgung betrifft wiederum alle Prozesse. Sie ist eine wichtige Grundlage für sämtliche Aktivitäten. Energieversorgungsprozesse werden durch die orangen Pfeile zu den jeweiligen Peptidgruppen symbolisiert.

Die zahlreichen Funktionalprozesse, die sich aus der Anwesenheit der dazugehörigen Peptide und den Faktoren ergeben, sind durch die schwarze Punktlinie ganz unten berücksichtigt. Auf die Darstellung der zahlreichen Rückkopplungen zwischen ihnen und den drei anderen Prozessgruppen wurde verzichtet, denn diese ändern nichts an den grundsätzlichen Modellaussagen und würden die Darstellung unnötig verkomplizieren. Daher endet diese Prozesslinie auf der Graphik mit einem Punkt.

 

ABBILDUNG 11: DAS VOLLSTÄNDIGE ZELLPROZESSMODELL

Abbildung 11: Das Zellprozessmodell veranschaulicht die vier grundlegenden Zellaktivitäten (Proteinbiosynthese, Funktionalprozesse, Energieversorgung und Kern- bzw. Zellteilung) und die dazu notwendigen acht Faktoren (Aminosäuren, Erbinformation, Kohlenhydrate, Mikronährstoffe, Nahrungsfette, ncRNS, Sauerstoff und Wasser). Genau betrachtet ist die gesamte Proteinbiosynthese ein Prozess, der sich zum Schluss in vier Aktivitätsgruppen verästelt und mit Hilfe der grünen Pfeile dargestellt ist. Die meisten Faktoren werden von außen zugeführt, nur die ncRNS bilden eine Ausnahme. Bei der DNS muss unterschieden werden zwischen der bei der Verschmelzung von mütterlichen und väterlichen Genen entstandenen Erbinformation und den im Rahmen jeder Kernteilung später entstehenden Chromosomen, die ein von der Proteinbiosynthese gesteuertes Zwischenprodukt auf dem Weg zur Peptidproduktion sind. Die von den Energieversorgungspeptiden ausgehenden Prozesspfeile verdeutlichen, dass alle Vorgänge auf die Energieversorgung angewiesen sind. Alle speziellen Funktionalprozesse sind durch die violette Linie unterhalb des Rechtecks für die Funktionalprozess-Peptide berücksichtigt. In der Graphik wird auf die Darstellung der Rückkopplungseffekte bei Funktionalprozessen zu den anderen Prozessgruppen verzichtet, da sie die grundlegenden Aussagen nicht verändern; daher endet die sie repräsentierende schwarze Linie mit einem Punkt.

 

Damit ist die zusammenfassende Darstellung von Abläufen und Substanzen in der Zelle abgeschlossen. Die wesentlichen Aussagen und Begrifflichkeiten des Modells sind bis hierher:

• Es gibt aus der Sicht der Peptide eine übergeordnete Prozessebene, die von der Proteinbiosynthese einschließlich ihrer Regulationsprozesse repräsentiert wird.
  
  
• Es gibt eine untergeordnete Prozessebene für alle restlichen Prozessbereiche, auf der die zahlreichen Peptide ihre Funktionen wahrnehmen.
  
  
• Es existiert demnach ein codierender Hauptprozess (Transkription und Translation) mit funktionsfähigen Peptiden als Ergebnis, der sich in funktionsausführende Gruppen von Folgeprozessen verzweigt. Die DNS ist ein zur Transkription gehöriges Zwischenprodukt und beschränkt sich auf ihre Funktion als Datenspeicher. Zur Gruppe der Folgeprozesse gehören auf jeden Fall die Funktional-, Energie- und Kern- bzw. Zellteilungsprozesse. Da aber auch die zur Durchführung der Proteinsynthese nötigen Proteine aufgrund ihrer Charakteristik der unteren Ebenen zuzuordnen sind, ist die gleichzeitige Zugehörigkeit der Proteinbiosynthese zur unteren Ebene vertretbar. Die Folge dieser Doppelrolle ist die Entstehung eines Poduktionsprozesskreislaufs innerhalb der Proteinbiosynthese (siehe unten).
  
  
• In einem zu Transkription und Translation parallelen Nebenprozess bzw. Parallelprozess werden die nicht-codierenden Ribonukleinsäuren synthetisiert.
  
  
• Nicht-codierende Ribonukleinsäuren werden als Steuerungsfaktor betrachtet, da sie den Hauptprozess steuern. Sie sind aber nicht Bestandteile der späteren Peptide, welche die Ergebnisse dieses Hauptprozesses sind.
  
  
• Es gibt im Zellprozessmodell zwei Produktionsprozesskreisläufe, einen zwischen Kern- bzw. Zellteilung und Transkription und einen zweiten innerhalb der Proteinbiosynthese.
  
  
• Jede Nerven- und Gliazelle benötigt neben den nicht-codierenden Ribonukleinsäuren weitere sieben Faktoren zur Prozessdurchführung; sie werden ihr von außen zugefügt und sind entweder eine Orignialbauanweisung (ursprüngliche Erbinformation) oder ein Baustoff (Aminosäuren, Mikronährstoffe) oder ein Hilfsstoff (Kohlenhydrate, Nahrungsfette, Sauerstoff, Wasser) für die Herstellung der Peptide.
  
  
• Die Energieversorgung ist mit sämtlichen Prozessen verknüpft und bildet eigene Energiekreisläufe.
  
  
• Es gibt sowohl auf der oberen als auch auf der unteren Prozessebene zahlreiche Rückkoppelungen; das sind komplexe Informationsprozesse, die wiederum mit Hilfe von (Poly-)Peptiden erfolgen. Um die Graphik nicht zu überfrachten und weil das Zellmodell sich dadurch prinzipiell nicht ändert, wurde auf ihre Darstellung verzichtet.

 

 

 

 

 

3. Kausalität, Identifikation und Bewertung primär-endogener Ursachen zellulärer Prozessstörungen

Nun muss das Zellprozessmodell (siehe Abbildung 11 oben) hinsichtlich verschiedener Ursachen für Störungen bzw. Erkrankungen untersucht werden. Dazu ist vorab die Frage der dort bestehenden Ursache-Wirkungs-Zusammenhänge zu klären.

Ziel dieses Kapitels ist die Identifikation aller Störungsursachen, die sich aus einer isolierten Betrachtung des Zellmetabolismus ergeben, das heißt die zu Beginn des zweiten Kapitels aufgestellte These 4 wird nun präzisiert. Äußere Einflüsse spielen hier zunächst keine Rolle, sie werden erst im 4. Kapitel berücksichtigt.

 

3.1 Grundlegende Aspekte der Kausalität

Kausalität, Korrelation und Kausalkette

Kausalität liegt vor, wenn es einen eindeutigen Zusammenhang zwischen Ursache und Wirkung gibt. Das Gegenteil von Kausalität ist Zufall oder Chaos.

Wenn beobachtet wird, dass einem Ereignis 2 immer ein bestimmtes anderes Ereignis 1 vorangeht, liegt nicht unbedingt ein Kausalzusammenhang vor, es könnte sich auch nur um eine Korrelation handeln: Ereignis 2 tritt zwar zeitlich immer nach Ereignis 1 ein, Ereignis 2 wurde aber nicht von Ereignis 1 ausgelöst, sondern ein anderes Ereignis 0 die Ursache für beide ist. Ereignis 1 und 2 korrelieren damit lediglich miteinander, haben aber keine kausale Beziehung. Daher muss zur Sicherstellung der Eindeutigkeit die Bedingung für das Vorliegen von Kausalität sehr restriktiv formuliert werden. Kausalität liegt immer nur vor, wenn zusätzlich das Ereignis 2 nicht ohne das Ereignis 1 passiert wäre – und das ist ja in diesem Beispiel nicht der Fall.

Auch müssen die Ereignisse 2 und 1 überhaupt nichts miteinander zu tun haben, das heißt sie geschehen völlig unabhängig voneinander und das mehrfach zeitliche Aufeinanderfolgen beruht auf Zufall.

Weiter ist die Möglichkeit der Existenz mehrerer Ursache-Wirkungs-Ebenen zu beachten: Eine Wirkung kann auch aus einer Ursache resultieren, die wiederum auf einem anderen Ereignis beruht. In diesem Falle liegt eine Kausalkette vor, die theoretisch beliebig lang sein kann.

 

ABBILDUNG 12: KORRELATION, KAUSALITÄT UND KAUSALKETTE

Abbildung 12: Im oberen Beispiel liegt zwischen den Ereignissen 1 und 2 eine Korrelation vor, denn beide treten immer nach dem Ereignis 0 auf, aber Ereignis 1 ist nicht die Ursache für Ereignis 2, auch wenn das zeitlich später eintretende Ereignis 2 einen solchen Kausalzusammenhang suggeriert. Im mittleren Beispiel gibt es überhaupt keine Zusammenhänge zwischen 4 und 6, d. h. es liegt weder eine Korrelation noch eine Kausalität vor, denn die Ereignisse 4 und 6 beruhen jeweils auf den verschiedenen Ereignissen 3 und 5, obwohl 6 zeitlich auf 4 folgt. Das untere Beispiel zeigt zwei kausale Zusammenhänge: Ereignis 8 beruht auf Ereignis 7 und würde ohne dieses nicht eintreten. Ereignis 9 beruht wiederum auf Ereignis 8, so dass sich ein fortgesetzter Kausalzusammenhang ergibt. Diese Ereignisfolgen werden auch als Kausalkette bezeichnet.

 

In einer Kausalkette haben Störungen gleich zu Beginn einen starken und besonders negativen Einfluss auf alle nachfolgenden Prozesse. Hier ist die Wahrscheinlichkeit besonders hoch, eine verantwortliche Primärursache für Ablaufstörungen in der Gesamtkette zu identifizieren.

Die Ursache-Wirkungs-Beziehungen in der Zelle entsprechen jedoch einer speziellen Form, die als zyklische oder kreisförmige Kausalkette bezeichnet wird. Durch die kreisförmig angeordneten Wirkungs-Abfolgen und die dadurch bedingte Eigenschaft einer Wirkung, immer gleichzeitig auch Ursache der nachfolgenden Wirkung zu sein, ist die Identifikation eines Beginnprozesses nicht möglich. Daher ist man nicht in der Lage, einen bestimmten Prozess als eindeutige Primärursache für spätere Ablaufstörungen zu identifizieren.

Aus Sicht der Peptide ergibt sich jedoch die Möglichkeit, alle Prozesse einer übergeordneten und einer untergeordneten Ebene zuzuweisen; eine solche Aufteilung wurde in den Modelldarstellungen der Abbildungen 6 bis 11 schon vorgenommen. Dies bedeutet gleichzeitig die Möglichkeit, in der Zelle relative Kausalitäten zu definieren, wenn bestimmte Ursache-Wirkungs-Abfolgen isoliert betrachtet werden. Die Peptide resultieren kausal aus den Vorgängen der Proteinbiosynthese, d. h. aus der Abfolge Transkription --> Translation. Die unzähligen Prozesse auf der unteren Ebene resultieren wiederum kausal aus der Aktivität dieser Peptide. Von diesem Standpunkt aus betrachtet besteht eine relative kausale Beziehung zwischen allen Prozessen auf der Wirkungsseite und der Proteinbiosynthese auf der Ursachenseite.

 

ABBILDUNG 13: KREISFÖRMIGE ABHÄNGIGKEITEN UND RELATIVE KAUSALITÄT

Abbildung 13: Eindeutige Identifikation eines Beginnprozesses oder einer Primärursache für Störungen aus Prozesssicht? Fehlanzeige, denn die Haupt- und Folgeprozesse bilden eine kreisförmige Kausalkette und beeinflussen sich darüber hinaus gegenseitig in mehreren Kreisläufen. DNS und mRNS sind für die späteren Peptide notwendige Zwischenprodukte. Transkription und Translation sind jedoch relativ von den Peptiden (Pp.) aus gesehen die Ursachen für deren Existenz. Es existiert aus diesem Grunde eine relative Kausalität der Prozessabfolge innerhalb des grau umrandeten Rechtecks. Die Peptide wiederum steuern sämtliche Prozesse auf der unteren Ebene (Funktionalprozesse, Energieversorgung, Kern- und Zellteilung) und auch die Proteinbiosynthese selber. Transkription und Translation dominieren darüber hinaus den Hauptprozess (grüne Pfeile, mit Chromosomen/Chr., Boten-RNS/mRNS bzw. Peptiden/Pp.). All das spricht dafür, Transkription und Translation zumindest als „Prima inter pares“ sämtlicher Prozesse zu charakterisieren.

 

 

Auch wenn bisher weder ein eindeutiger Startprozess noch Primärursachen für Ablaufstörungen identifiziert werden konnten: Aus den gewonnenen Erkenntnissen ist der Schluss zu ziehen, dass beide Teilprozesse der Proteinbiosynthese bei der Entstehung von Prozessstörungen eine dominante Rolle spielen.

Monokausalität der Gene versus Entwicklungssystemtheorie

Vielleicht helfen zwei theoretisch-biologische Konzepte weiter, welche sich ebenfalls um die Beantwortung der Kausalitätsfrage im Zellstoffwechsel bemühen. Beide repräsentieren zwei völlig gegensätzliche Ansichten. Die Anhänger der einen Gruppe gehen von einer monokausalen Beziehung zwischen der DNS als Sammlung aller Gene und den dann stattfindenden Zellprozessen aus, die Verfechter der zweiten Gruppe ziehen die Entwicklungssystemtheorie vor. Die erste Gruppe sieht in den Genen die alleinigen Verursacher der Zellprozesse, die Gruppe der Entwicklungssystemtheoretiker glaubt, dass alle Zellbestandteile – also Gene, tRNS, Enzyme und Proteine – gleichwertig hinsichtlich ihrer Wirkungen sind. Die Gene sind bei ihnen nur eine Gruppe von vielen Akteuren, die das Zellgeschehen beeinflussen. Die Entwicklungssytemtheorie wurde von der amerikanischen Wissenschaftsphilosophin Susan Oyama im Jahr 1985 erstmals geäußert.

Um die Eignung der These der monokausalen Beziehung für die Suche nach Zellprozessstörungen bzw. allgemeinen Erkrankungsursachen zu prüfen, muss man deren Anhängern nur folgende triviale Frage stellen: Was passiert mit einem Organismus, der eine Woche lang keinen Zugang zu Trinkwasser erhält oder an der Infektion mit einem tödlichen Erreger erkrankt? Da mit 100%iger Sicherheit der Wassermangel bzw. die Infektion und nicht ein genetischer Defekt für sein Ableben verantwortlich sein wird, erübrigt sich jede weitere Diskussion. Die ursprüngliche Erbinformation oder die DNS können daher niemals alleine Zellprozessstörungen verursachen noch sind sie als einzige Substanzen für die Abläufe in den Zellen verantwortlich. Auch das Zellprozessmodell zeigt, dass die Chromosomen durch komplizierte Mechanismen, zum Beispiel durch micro-RNS und Steuerungspeptide, interpretiert werden müssen und ihre Entstehung überhaupt der Zusammenarbeit vieler Enzyme und Proteine zu verdanken haben.

Dennoch ist die Meinung, dass viele oder sogar die meisten Erkrankungen genetisch im Sinne von erblich bedingt sind, stark verbreitet. Bei Erkrankungen mit unbekannter Ursache werden häufig „die Gene“ in die Verantwortung genommen. Für die Forschung ist diese Einstellung sehr praktisch, denn so öffnet sich für neue Aktivitäten ein weites Feld, und es werden gerne hohe finanzielle Mittel zur Verfügung gestellt. Für die praktische Medizin ist es ebenfalls bequem. Jetzt kann die Diagnose „physiologisch bedingt“, die übersetzt heißt „Ursache unbekannt“ noch um eine genetisch begründete Altenative mit gleicher Aussagekraft ergänzt werden.

Ein Blick auf das Zellprozessmodell in Abbildung 11 zeigt, dass die These der alleinigen Dominanz der Gene zwei wesentliche Schwächen hat. Erstens ist der Begriff „Gene“ unklar, denn er macht keinen Unterschied zwischen der ursprünglichen Erbinformation und den im täglichen Prozess benötigten Vorlagen, welche die Chromosomen bzw. DNS liefern. Zweitens bleibt unbeachtet, dass Prozesse nur unter der Voraussetzung von acht Faktoren stattfinden.

Wie plausibel sind die Ansichten der Entwicklungssystemtheoretiker, die das Gegenteil einer monokausalen Beziehung behaupten?

Zunächst ist festzustellen, dass ihre Verfechter absurderweise jede Kausalität verneinen; die Frage nach Kausalität muss, wenn es nach dieser Theorie geht, gar nicht mehr gestellt werden, da alles gleichmäßig von allem abhängt.

Die Entwicklungssystemtheorie ist im Gegensatz zur Theorie der monokausalen Beziehung nicht ganz so einfach zu widerlegen, denn sie bezieht sich auf sämtliche Zellsubstanzen, wobei darunter DNS, die damals bekannten RNS, Enzyme und Proteine verstanden werden. Theoretisch müssten dann auch sämtliche Zellsubstanzen und ihr Einfluss auf alle Zellprozesse untersucht und bewertet werden, was natürlich praktisch unmöglich ist.

Auf jeden Fall hat die Entwicklungssystemtheorie die gleichen Mängel wie ihre Antithese; auch sie unterscheidet weder zwischen der ursprünglichen Erbinformation und den Chromosomen noch beschreibt sie die Notwendigkeit von Faktoren als Voraussetzung für Zellvorgänge oder unterscheidet zwischen diesen grundlegenden Substanzen.

Aber auch aus der Erfahrung kann es keine absolute Gleichberechtigung aller Zellbestandteile geben. Es ist beispielsweise ein großer Unterschied, an welcher Stelle die Erbinformation einen Defekt aufweist. Ebenfalls spielen nicht alle zig-tausend Zellbestandteile die gleiche Rolle bei einer bestimmten Wirkung oder einem bestimmten Prozess. Warum sollten Proteine, die für spezielle Funktionen vorgesehen sind, andere Funktionen gleichwertig stören oder für deren Abläufe notwendig sein? Mit einer solchen Realität ist Leben, so wie wir es kennen, gar nicht zu vereinbaren, da die Organismen extrem anfällig wären. Hochkomplexe und funktionierende Lebewesen entstehen nur, wenn die Natur auf genügend Ausgleichsmechanismen zurückgreifen kann und es eben keine gleichwertige Abhängigkeit von allen Zellsubstanzen gibt.

Beide gegensätzliche Ansichten helfen bei der Analyse von Kausalbeziehungen im unübersichtlichen Zellstoffwechsel nur weiter, indem man sie als Extrempositionen mit entsprechender Realitätsferne auffasst und daraus den Schluss zieht, dass die Wahrheit (= Synthese) irgendwo in der Mitte liegen muss.

Aber wo genau ist diese Mitte? Im nächsten Abschnitt 3.2 wird sie bestimmt.

 

3.2 Das Postulat der Dominanz der Faktoren über die Zellprozesse

An dieser Stelle soll zunächst darauf hingewiesen werden, dass die hier gemachten Ausführungen zur Kausalität von Zellabläufen nicht der Lösung des biologischen Henne-Ei-Problems dienen, bei der es darum geht zu klären, ob Proteine oder Nukleinsäuren am Beginn der biologischen Entwicklung des Lebens auf der Erde standen. Hier steht demgegenüber die Frage im Vordergrund, was zu Störungen im Zellstoffwechsel – und in der Folge auch zu Erkrankungen – führt, auch wenn beide Fragen natürlich eng miteinander verbunden sind.

Nachdem die Beschäftigung mit allgemeinen Erkenntnissen und speziellen Ansichten über Ursache-Wirkungs-Beziehungen keine klaren Ergebnisse geliefert haben, ergibt sich die Lösung vielleicht bei einer genaueren Betrachtung des Zellprozessmodells. Da das Modell streng ganzheitlich ist, müsste es zur Beantwortung dieser Frage hilfreich sein.

Die Abläufe werden dort mit Hilfe von zwei Peptidformen und acht Faktoren angetrieben. Haupt- und Folgeprozesse (vereinfachend hier „Prozesse“ genannt) sind nach diesem Modell auf den ersten Blick eine Funktion von 10 Substanzen, was mittels einer einfachen Funktionsgleichung...

Prozesse = F (Enzyme, Proteine, Aminosäuren, ursprüngliche Erbinformation, Kohlenhydrate, Mikronährstoffe, Nahrungsfette, nicht-codierende Ribonukleinsäuren, Sauerstoff, Wasser)

zum Ausdruck gebracht werden soll.

Diese Aussage hat einiges mit der Ansicht der Entwicklungssystemtheoretiker gemeinsam, jedoch mit wesentlichen Unterschieden:

• Erstens werden jetzt auch micro-RNS als wichtige steuernde Zellsubstanzen wahrgenommen, denn als Susan Oyama im Jahre 1985 ihre These vorstellte, waren micro-RNS noch nicht bekannt bzw. wurde ihre Existenz nur von wenigen vermutet.
  
  
• Zweitens berücksichtigt diese Aussage nicht nur zelleigene Substanzen sondern auch solche, die von außen zugeführt werden.
  
  
• Drittens wird zwischen Substanzen und Faktoren unterschieden.
  
  
• Viertens macht die obige Funktionsgleichung keinerlei Aussage über die Wertigkeit oder Gleichwertigkeit ihrer Bestandteile.
  
  

 

Die Kongruenz von Prozessen und Substanzen

Zusätzlich zu diesen Fortschritten ergibt sich aus der zentralen Funktionsgleichung eine grundsätzliche Erkenntnis über Lebensprozesse. Denn sie zeigt vor allem, dass Prozesse sich in der Anwesenheit von 10 Substanzen automatisch entfalten, ohne dass dafür ein „spezielles Programm“, vergleichbar mit einem zusätzlichen Projektmanagement, notwendig ist. Prozesse und Substanzen sind damit kongruent, also praktisch identisch.

Die Annahme, dass ein weiterer Plan notwendig ist oder sogar existiert, würde das Modell um einen mystischen Aspekt erweitern, denn was soll dieser „Plan“ konkret sein? Theologen werden hier natürlich eine abweichende Ansichten zu vertreten. Im Modell ist jedenfalls kein Plan zu finden und dieses Modell repräsentiert die Realität sehr exakt.

Das scheinbar planmäßige Ineinandergreifen einer unvorstellbar großen Anzahl von Prozessen in jeder einzelnen Zelle mit ebenso vielen unterschiedlichen Substanzen ist in seiner Gesamtheit nicht zu begreifen. Die Vorgänge in der Zelle bleiben im Detail, ebenso wie die des Makrokosmos oder auch des Gehirns, wahrscheinlich auch in Zukunft ein Mysterium.

Als Verständnishilfe bietet sich die Vorstellung der „unsichtbaren Hand“ aus der Ökonomie an. Dieses Konzept besagt, dass sich der Marktmechanismus durch die unzähligen Markteilnehmer von selber regelt. Etwas Vergleichbares geschieht auch in jeder Zelle. Ebenso kann von einer Schwarmintelligenz der Substanzen in der Zelle gesprochen werden, die Evolution sorgt dann für das Aussortieren ungeeigneter Prozesse.

 

Faktoren dominieren die Prozesse

Im Kontext der Erklärung von Zellprozessstörungen kann man sich also auf die 10 Substanzen konzentrieren. Aber wie kommt man jetzt voran, ohne in der Sackgasse einer erweiterten und differenzierteren „Entwicklungssystemtheorie der Pathogenese“ stecken zu bleiben?

Bei genauerer Betrachtung der 10 Substanzen und der Graphik des Zellprozessmodells wird man eine zweite Abhängigkeit entdecken, denn die Synthese der beiden Peptidsorten, die in erster Linie die Ergebnisse des Hauptprozesses sind, beruht ausschließlich auf der Präsenz von acht Faktoren, die in einer weiteren Funktion...

Enzyme, Proteine = f (Aminosäuren, ursprüngliche Erbinformation, Kohlenhydrate, Mikronährstoffe, Nahrungsfette, nicht-codierende Ribonukleinsäuren, Sauerstoff, Wasser)

zum Ausdruck kommt.

Durch einfaches Kürzen wird die ursprüngliche Funktionsgleichung vereinfacht, denn...

Prozesse = F ( f [Aminosäuren, ursprüngliche Erbinformation, Kohlenhydrate, Mikronährstoffe, Nahrungsfette, nicht-codierende Ribonukleinsäuren, Sauerstoff, Wasser], Aminosäuren, Erbinformation, Kohlenhydrate, Mikronährstoffe, Nahrungsfette, nicht-codierende Ribonukleinsäuren, Sauerstoff, Wasser)

ist synonym mit...

Prozesse = F (Aminosäuren, ursprüngliche Erbinformation, Kohlenhydrate, Mikronährstoffe, Nahrungsfette, nicht-codierende Ribonukleinsäuren, Sauerstoff, Wasser).

 

Haupt- und Folgeprozesse einer Zelle sind danach abhängig von acht Faktoren und werden gestört, wenn es Probleme mit der ihrer Bereitstellung oder Synthese gibt. Es gilt somit die Dominanz der Faktoren über die Prozesse.

Etwas ausführlicher und verständlicher formuliert lautet dieses Postulat:

Der reibungslose Ablauf aller Vorgänge in einer Zelle ist gewährleistet, wenn...

1. die Erbinformation nach der Fertilisation (= Verschmelzung der mütterlichen und väterlichen Gene) funktionsfähig oder ausreichend fehlerfrei ist,
   
   
2. Aminosäuren, Kohlenhydrate, Mikronährstoffe, Nahrungsfette, Sauerstoff und Wasser in ausreichender Menge zur Verfügung stehen und
   
   
3. nicht-codierende Ribonukleinsäuren ihre Aufgaben im Rahmen der Modulation von Transkription und Translation bzw. der Steuerung der DNS-Replikation fehlerfrei durchführen.

 

Durch einfache Umkehrung lässt sich dann auch der Gegensatz dazu formulieren:

Die Wahrscheinlichkeit von Zellprozessstörungen besteht dann (und nur dann), wenn...

1. die Erbinformation nach der Fertilisation Fehler aufweist und/oder
   
   
2. Aminosäuren, Kohlenhydrate, Mikronährstoffe, Nahrungsfette, Sauerstoff und Wasser in nicht ausreichender Menge zur Verfügung stehen und/oder
   
   
3. nicht-codierende Ribonukleinsäuren ihre Aufgaben im Rahmen der Modulation von Transkription und Translation bzw. die Steuerung der DNS-Replikation nicht oder fehlerhaft erfüllen.
   

Da die Faktoren bzw. deren Mängel als primäre Störquellen innerhalb des Zellprozessmodells identifiziert sind, werden sie als Kausalfaktoren bezeichnet (siehe dazu die folgende Abbildung 14).

 

 

ABBILDUNG 14: KREISFÖRMIGE KAUSALKETTEN UND KAUSALFAKTOREN

Abbildung 14: Innerhalb der gestrichelten Kreislinie sind Aussagen über Kausalzusammenhänge nicht ohne weiteres möglich, da jeder Wirkung (W) eine andere Wirkung vorausgeht und darüber hinaus verschiedene Kausalketten untereinander verschachtelt sind. Es liegt eine kreisförmige bzw. zyklische Kausalkette vor. Wenn es aber gelingt, Faktoren (F) in Form von Substanzen vollständig zu identifzieren, die das System von außen oder innen speisen und/oder steuern, verantwortet das Fehlen oder die Dysfunktion eines oder mehrerer dieser Faktoren Prozessfehler, die an irgendeiner Stelle auftreten können. Die Anwesenheit der Faktoren F1 bis F8 bzw. ihre fehlerlose Form ist grundlegend für das Funktionieren des Systems, sie sind Kausalfaktoren.

 

Die per definitionem vollzogene Trennung von Prozessen und Faktoren und die daraus gezogenen Schlussfolgerungen über Kausalitäten sind grundlegend und lassen sich am besten an einem stark vereinfachten Beispiel aus der industriellen Fließbandproduktion veranschaulichen, siehe auch Abbildung 15 unten.

Die dunkelgrünen Elemente stellen Endprodukte dar. Da die Fabrik annähernd autark ist, stellt sie auch ihre Produktionsmaschinen selber her; diese sind Endprodukte anderer (Funktional-)Prozesse, die hier aus Platzgründen und wegen der besseren Übersicht nicht dargestellt werden können. Die Produktionsmaschinen sind vergleichbar mit Proteinen, die für den Proteinbiosyntheseprozess notwendig sind. Zwischenprodukte des dargestellten Prozesses sind hellgrün, sein einziges Endprodukt sind die fertig etikettierten Kunststoffflaschen, danach erfolgt die Verpackung.

Die Steuerung erfolgt parallel in der Computerzentrale in einem entfernten Raum (= Parallelprozess). Mit Kausalfaktoren des Zellbetriebs vergleichbar sind Elektrizität, Kunststoffgranulat, Kühlmittel, Etiketten, Klebstoff, Kartons und die Steuerungseinheit. Die Kausalfaktoren, mit Ausnahme der Steuerung, werden dem Betrieb als einzige von außen zugeführt.

Es kommt zu Problemen in der Produktion, wenn es Probleme mit den Faktoren gibt. Die Wirkungen sind abhängig von den Kausalfaktoren, die den Engpass herbeiführen. So unterbricht ein Stromausfall den Prozess sofort und auch sämtliche anderen Prozesse, welche zum Beispiel die Bereitstellung der Produktionsmaschinen verantworten. Fehlen nur Etiketten, werden lediglich unetikettierte Flaschen produziert.

 

ABBILDUNG 15: TRENNUNG VON PROZESSEN UND FAKTOREN AM BEISPIEL DER INDUSTRIEPRODUKTION

Abbildung 15: Das Zellprozessmodell mit seiner Trennung von Prozessen und Kausalfaktoren und die Dominanz der Faktoren über alle produzierenden Prozesse wird anhand eines Beispiels aus der Fließbandfertigung leichter verständlich.

 

Aber gibt es noch unbekannte Störursachen, die unabhängig von der Versorgung mit den Kausalfaktoren sind, und die den Prozess unterbrechen oder zu fehlerhaften Zwischen- oder Endprodukten führen? Die Beantwortung dieser Frage leitet über zum nächsten Abschnitt.

 

 

3.3 Schäden bzw. Reparaturen an Nukleinsäuren und das Zellprozessmodell

Gerade wurden also acht Kausalfaktoren (bzw. deren Mängel) als mögliche Verursacher für Zellablaufstörungen in einem isolierten Modell identifiziert, da taucht auch schon die nächste Hürde in der Argumentationskette auf. Bisher wurde nämlich stillschweigend angenommen, dass Codierungs- und Übertragungsprozesse, d. h. die Informationsübertragung von DNS auf DNS oder RNS und die Übersetzung von RNS-Basensequenzen in Aminosäurenabfolgen, fehlerfrei bleiben. Ebenfalls sind auch die Möglichkeiten sonstiger DNS-chädigungen nicht in Betracht gezogen worden. Bei Annahme dieser Prämissen sind tatsächlich ausnahmslos Versorgungsprobleme oder andere Schwierigkeiten mit den acht Kausalfaktoren in der Lage, die Zelle in ihren Funktionen zu stören. Eine Zelle, die immer über die nötigen Kausalfaktoren verfügt, ist also nicht zu stoppen – alle Abläufe geschehen reibungslos und bis in alle Ewigkeit.

Diese Vorstellung ist natürlich unrealistisch und der Abschnitt 3.3 dient dazu, das Zellprozessmodell hinsichtlich isolierter Störungen der Codierungs- und Übersetzungsprozesse bzw. sonstiger Möglichkeiten für Schädigungen des genetischen Codes oder seiner RNS-Transkripte zu analysieren und zu erweitern. Zunächst ist es sinnvoll, das Modell nach Stellen abzusuchen, an denen Möglichkeiten derartiger Fehler bestehen.

Hinweis: Nur Schädigungen der Chromosomen bzw. der DNS, die sich dauerhaft manifestiert haben, werden im Folgenden als Mutationen bezeichnet.

Wie bei den Beschreibungen der verschiedenen Gruppen von Zellaktivitäten in Kapitel 2 gilt auch hier: Es geht nicht darum, die Einzelheiten dieser Prozesse zu verstehen, denn dies ist kein Lehrwerk für molekulare Biochemie. Es geht darum, die richtigen Schlüsse zu ziehen, um das Zellprozessmodell zu erweitern. Daher genügt ein grober, systematischer Überblick über die wichtigsten Gefahren, die den Nukleinsäuren und Aminosäureketten drohen und wie eine Zelle damit umgeht.

Von potentiellen Codierungsfehlern sind zunächst der Hauptprozess, das heißt die Proteinbiosynthese, und der Nebenprozess der ncRNS-Transkription direkt betroffen.

Da es sich auch bei dem Folgeprozess der DNS-Replikation, die der Zellkernteilung vorausgeht, um eine Informationsübertragung handelt, deren Ergebnisse die wichtigen Chromosomen für die Tochterzellen sind, ist hier eine weitere potentielle Codierungsfehlerquelle vorhanden.

Darüber hinaus gibt es die Möglichkeit spontaner oder induzierter Beschädigungen an Chromosomen bzw. der DNS, die prozessunabhängig geschehen.

Ebenfalls ist eine Schädigung der ursprünglichen Erbinformation – einem der wichtigen Kausalfaktoren – möglich. Solche Fehler werden in der Regel vererbt. Da sie nicht den laufenden Zellbetrieb betreffen, erfolgt eine Beschreibung und Analyse in einem späteren Kapitel. Hier geht es vorerst ausschließlich um Schäden, die während des „Normalbetriebs“ einer Zelle vorkommen. Anhand der verschiedenen Zwischen- bzw. Endprodukte werden folgende Ursachenkategorien bzw. Fehlprozesse unterschieden, die auch in Abbildung 16 illustriert sind:

• Ursachenkategorien von DNS- bzw. Chromosomenschäden
  – Fehler, die während der DNS-Replikation entstehen.
  – Spontan, das heißt nicht durch zusätzliche Noxen, erfolgte Schäden.
  – Physikalisch-, chemisch- oder viralinduzierte Schäden.
  – Transkriptionsbedingte Schäden durch den Gebrauch der DNS.
  
  
• Unmittelbare Ursachen fehlerhafter Boten-RNS
  – Ablesefehler während der Transkription, die zu fehlcodierter (unreifer) Boten-RNS führen.
  – Fehler während des Processings mit der Konsequenz fehlerhafter (reifer) Boten-RNS.
  
  
• Unmittelbare Ursachen fehlerhafter nicht-codierender RNS
  – Ablesefehler während der ncRNS-Transkription.
  – Fehler während des Processings der ncRNS.
  
  
• Translationsbedingte Ursachen für Primärstrukturfehler von Aminosäureketten
  – Fehlbeladene tRNS, das heißt es werden „falsche“ Aminosäuren zum Ribosom transportiert.
  – Übersetzungsfehler während des Translationsprozesses.
  
  

Mutationen können aus DNS- bzw. Chromosomenschäden resultieren und sind die größte Gefahr für jede Zelle, denn in diesem Falle überträgt die DNS-Vorlage ihre Fehler auf alle weiteren Zwischen- und Endprodukte bei sämtlichen Transkriptionen und gibt die Mutationen bei der nächsten Zellteilung auch an die Tochterzellen weiter. Nur wenn der Organismus in der Lage ist, eine mutierte Zelle zu zerstören oder die Schäden zu beseitigen, kann er die von ihr ausgehenden Gefahren bannen.

Darüber hinaus haben Mutationen auch noch eine evolutorische Bedeutung, denn nicht alle Mutationen sind mit Tod oder Erkrankung verbunden. Mit Hilfe gutartiger Mutationen passen sich Lebewesen über die Jahrtausende an ihre Umwelt an und sie führen auch zu neuen Arten und Lebensformen.

 

 

ABBILDUNG 16: UNMITTELBARE URSACHEN FEHLERHAFTER DNS, RNS ODER AMINOSÄUREKETTEN

Abbildung 16: Immer dann, wenn Informationen von der DNS oder RNS übertragen werden, sind Übertragungsfehler möglich. Chromosomen bzw. die DNS werden darüber hinaus auch von spontanen oder induzierten Ereignissen geschädigt. Die Ergebnisse sind im ungünstigsten Fall fehlerhafte, fehlende oder überflüssige Peptide (Pp.), denn sie stehen ja am Ende der Synthesekette.

 

 

Folgende unmittelbaren Schäden resultieren aus den oben beschriebenen Fehlprozessen, unterschieden wieder anhand der Zwischen- und Endprodukte:

• Replikationsbedingte Genschäden auf Chromosomen bzw. der DNS
  – Substitution = DNS-Basen bzw. -Nukleotide sind verändert und passen nicht zu ihren komplementären Partnern.
  – Deletion = DNS-Basen bzw. -Nukleotide fehlen.
  – Insertion = Überflüssige DNS-Basen bzw. -Nukleotide sind eingefügt.
  
  Es können einzelne Basen oder Nukleotide (= Punktmutation) oder auch mehrere betroffen sein. Darüber hinaus werden Einzelstrang- und Doppelstrangschäden unterschieden.
  
  
• Sonstige Schäden auf Chromosomen bzw. der DNS
  – Desaminierung = Aufgrund chemischer Veränderungen an der DNS kommt es zu fehlerhaften Basenpaarungen.
  – Depurinierung = Purinbasen werden vom DNS-Gerüst abgespalten mit verschiedenen Konsequenzen für die DNS.
  – Depyrimidinierung = Wie Depurinierung, jedoch mit Pyrimidinbasen.
  – Brüche von Chromosomen ohne weitere Veränderungen an der Chromosomenstruktur.
  – Brüche von Chromosomen mit der Folge diverser Chromosomenstrukturveränderungen.
  
  Sowohl die Desaminierung als auch die Depurinierung/Depyrimidinierung werden spontan oder auch induziert durch Noxen ausgelöst. Bei den Noxen werden physikalische (z. B. ionisierende Strahlen), chemische (Toxine) oder virale (Viren) unterschieden.
  
  
• Transkriptionsbedingt fehlcodierte Boten-RNS bzw. ncRNS
  – RNS-Basen oder -Nukleotide sind verändert und passen nicht zu ihren komplementären DNS-Basen.
  – RNS-Basen oder -Nukleotide fehlen an vorgesehenen Stellen.
  – RNS-Basen oder -Nukleotide sind an Stellen eingefügt, an denen sie nicht vorgesehen sind.
  – Fehlerhaftes Spleißen der Boten-RNS
  
  
• Translationsbedingte Aminosäurensequenzfehler
  – Es wurden Aminosäuren nicht entsprechend der Boten-RNS-Vorlage in die Kette eingebaut.
  – Aminosäuren fehlen an vorgesehenen Stellen.
  – Überflüssige Aminosäuren wurden eingefügt.

 

Die DNS-Replikation in menschlichen Zellen ist im Abschnitt 2.2 ausführlicher beschrieben. Dass es hierbei zu Fehlern kommen kann, scheint klar, wenn man den Prozess mit einer kurzen, vereinfachten Animation* betrachtet und dabei berücksichtigt, dass DNS-Polymerasen in menschlichen Zellen etwa 50 Nukleotide pro Sekunde kopieren und dieser Prozess an vielen Stellen parallel geschieht.

* Anmerkung: Animation 12 stellt die DNS-Replikation in Bakterien dar, die aber der in menschlichen Zellen ähnlich ist. So verwenden Bakterien u. a. nur Polymerasen einer Gruppe für die Verdoppelung, während in menschlichen Zellen Polymerasen aus verschiedenen Gruppen für den Start und die Fortsetzung der Replikation zuständig sind. Darüber hinaus sind wesentlich mehr Enzyme und Proteine beteiligt als hier dargestellt.

 

 

Animation 12 (siehe auch die Erläuterungen zur DNS-Replikation in Abschnitt 2.2): Die Verdoppelung der DNS erfolgt beim Leitstrang kontinuierlich und beim Folgestrang diskontinuierlich, d. h. fragmentiert. Ein Helikase-Enzym ist dunkelblau dargestellt und entschraubt bzw. teilt den Doppelstrang in einen Leit- und einen Folgestrang (auf die Darstellung der Topiosomerase wurde verzichtet). Bei den hellblauen Strukturen in der Mitte an der Replikationsgabel handelt es sich um einen Multi-Enzymkomplex, der den ganzen Apparat zusammenhält, insbesondere die beiden violett dargestellten DNS-Polymerasen. Der Leitstrang wird kontinuierlich mit Hilfe einer violetten DNS-Polymerase (Leading strand polymerase) verdoppelt. Der Folgestrang wird in der entgegengesetzten Richtung diskontinuierlich in Fragmenten (Okazaki fragment) verdoppelt, ebenfalls mit einer in violett dargestellten DNS-Polymerase (Lagging strand polymerase). Die sich unmittelbar neben den violetten DNS-Polymerasen befindenden grünen Clamp-Proteine haben eine Stabilisierungsfunktion. Bei den grüngrauen Proteinen, die immer wieder ins Bild kommen und sich hinter der Helikase platzieren, handelt es sich um Primasen, die für die Synthese der Primer-RNS zuständig sind. Am Leitstrang werden keine Primasen (bzw. Primer-RNS) mehr benötigt, da die kontinuierliche Verdoppelung des Leitstrangs nur einen Primer zu Beginn erfordert, der hier nicht (mehr) zu sehen ist. Nicht so beim Folgestrang, da dort für jeden Beginn einer Fragmentsynthese eine Primer-RNS gebraucht wird, so dass ständig grüngraue Primasen in den Komplex aufgenommen werden. Die Primer-RNS sind kurz als gelbe Sequenzen zu erkennen. Der graue Proteinkomplex in der Mitte sorgt dafür, dass die DNS-Polymerase zusammen mit einem grünen Clamp-Protein für jede Fragmentsynthese korrekt am Folgestrang platziert wird. Später müssen die vielen Primer-RNS-Sequenzen zu Beginn jedes Fragments mit einem weiteren Enzym in DNS-Sequenzen umgewandelt werden, was hier nicht gezeigt wird.
(Quelle: YouTube / DNA Learning Center, http://www.dnlac.org)

 

 

Die unmittelbaren Schäden an Chromosomen, Ribonukleinsäuren und Aminosäureketten haben das Potential für mittelbare Schäden an den Endprodukten verantwortlich zu sein. Endprodukte sind Peptide (Enzyme, Proteine) in ihren verschiedenen Strukturformen. Der Einfachheit halber werden nur Peptidprimär- und Peptidsekundärstrukturen unterschieden. Die Primärstruktur der Peptide bezeichnet dabei die Aminosäureketten und ihre genaue Aminosäurenreihenfolge, so wie sie unmittelbar nach der Translation besteht. Die Sekundärstruktur bezeichnet ihre dreidimensionale Form nach der Primärstrukturfaltung.

Zur Erinnerung: Die Aminosäureketten müssen nach ihrem Zusammenbau noch gefaltet werden, da sie nur in einer dreidimensionalen Form in der Lage sind, ihre Aufgaben zu erfüllen. Kürzere Aminosäureketten falten sich ohne Hilfe selber, längere Ketten benötigen dazu die Hilfe von Chaperon-Proteinen. Die Art und Weise der Faltung selber hängt von der Aminosäurenabfolge in der Kette ab, denn diese stellt auch eine Vorschrift für das korrekte Falten dar. Inwieweit die Chaperone nur eine Hilfsfunktion anbieten oder in den Faltungsprozess auch aktiv eingreifen ist ungeklärt.

Es ergeben sich eine Fülle mittelbarer Auswirkungen der unmittelbaren Codierungs- und Übersetzungsfehler oder sonstiger Mutationen sowohl auf die Primär- als auch die Sekundärstruktur der Peptide oder auf deren Anzahl.

Folgende drei Formen mittelbarer Auswirkungen auf die Peptide werden unterschieden:

1. Mutierte DNS oder die Codierungs- und Übersetzungsfehler während der Transkription haben aus verschiedenen Gründen keine Auswirkungen auf die Primärstruktur der späteren Aminosäurenkette, d. h. deren Abfolge ist unverändert. Im Falle fehlerhafter DNS wird das auch als „stille Mutation“ bezeichnet. Die Erklärung dafür folgt im nächsten Abschnitt.
   
   Ebenfalls führen Translationsfehler nicht immer zu einer fehlerhaften Peptid-Primärstruktur.
   
   Ist die Peptid-Primärstruktur nicht verändert, muss auch die Peptid-Sekundärstruktur unverändert sein, d. h. die dreidimensionale Ansicht des Peptids ist ohne Schaden und es kommt nicht zu Fehlfunktionen.
   
   
2. Die Mutationen bzw. Schäden haben mittelbare strukturelle Auswirkungen auf die primäre Peptidstruktur, d. h. die Aminosäurenabfolge ist auf jeden Fall verändert bzw. fehlerhaft.
   
   Das hat aber nicht automatisch eine Veränderung der sekundären Peptidstruktur zur Konsequenz. Vielmehr gibt es hier mehrere Möglichkeiten, denn diese kann unverändert oder auch in verschiedenen Abstufungen verändert sein. Bei kleinen Aminosäurenunregelmäßigkeiten ist es möglich oder sogar wahrscheinlich, dass die Sekundärstruktur äußerlich nicht abweicht oder ihre Abweichungen so gering sind oder an funktionsunwichtigen Stellen auftreten, so dass auch die Funktionalitäten zu 100 Prozent gewährleistet sind. Dann gibt es die Möglichkeit einer sichtbar veränderten Sekundärstruktur, die aber die Funktionalität des Peptids ebenfalls nicht oder nur sehr gering einschränkt. Natürlich gibt es auch stärkere oder sehr starke Veränderungen an der dreidimensionalen Peptidstruktur, die bis zur völligen „Entstellung“ reichen und mehr oder weniger massive Fehlfunktionen zur Folge haben. Das kann in ungünstigen Fällen zu einer fehlerhaft arbeitenden oder entarteten (Krebs-)Zelle führen oder mit dem Zelltod enden.
   
   
3. Durch mutierte DNS oder Codierungs- und Übersetzungsfehler kommt es zu genregulatorischen Auswirkungen, die quantitative Änderungen der Peptidproduktion zur Folge haben. Dies betrifft vor allem Codierungsfehler an den Promotorregionen der Chromosomen oder an Genen, die Codes für genregulierende Peptide oder micro-RNS enthalten.
   So können beispielsweise Mutationen an den Promotorregionen zu einem völligen Ausfall der Transkription diese Gens führen.
   
   Auch hier sind „stille Mutationen“ möglich ohne genregulatorische Auswirkungen (Erklärung wie 1. oben).

 

 

3.3.1 Wie Chromsomen- bzw. DNS-Schäden verhindert und beseitigt werden

Mutationen an den Chromosomen bzw. der DNS haben ein besonders negatives Potential, da sie bei jeder Transkription und jeder DNS-Replikation weitergegeben werden. Daher verfügt eine Zelle über ein ganzes Bündel von Maßnahmen, um Schäden der DNS und in der Folge Mutationen möglichst gering zu halten.

Insbesondere bei der komplizierten DNS-Replikation treten Schäden naturgemäß häufig auf (siehe Animation 12). Trotzdem ist die Fehlerquote nach Abschluss der Chromosomenverdoppelung außerordentlich gering. Sie beträgt nur 10 hoch -10 bis 10 hoch -9 Fehler pro Basenpaar, was der spontanen Mutationsrate entspricht.

Während der Replikation ist die Fehlerquote aber ungleich höher, denn die DNS-Polymerasen synthetisieren die DNS-Tochterstränge mit 10 hoch -5 bis 10 hoch -4 Fehlern pro Basenpaar. Auch wenn diese Quote auf den ersten Blick niedrig erscheint, so ist sie doch hoch genug und würde zu nicht zu kontrollierbaren Mutationen führen, die im Laufe der Zeit durch Fehleranhäufung (Akkumulation) entstehen.

Darüber hinaus verusachen allein spontane Depurinierungen pro Tag und Zelle einen Verlust von etwa 5.000 Purinbasen (das sind Adenin und Guanin), bei den spontanen Desaminierungen wird die Zahl auf mehrere hundert Schäden pro Tag und Zelle geschätzt.

Die Beseitigung von Fehlern ist daher zwingend notwendig. Um eine niedrige Fehlerquote von etwa 10 hoch -10 pro Basenpaar sowohl nach der DNS-Replikation als auch nach spontanen oder noxeninduzierten Schäden zu erzielen, verfügt eine Zelle über zwei grundsätzliche Strategien: Fehlervermeidung und Reparatur. Daraus folgt auch: Mutationen treten immer auf, wenn alle Reparatursysteme versagt haben.

1. Replikationsfehlervermeidungsstrategien --> Die Codierungssystematik und der Replikationsprozess sind so strukturiert, dass Fehlermöglichkeiten von vornherein auf etwa 10 hoch -5 Fehler pro Basenpaar begrenzt werden. Außerdem gibt es verschiedene Umstände, die dafür sorgen, dass Replikationsfehler trotzdem keinen Einfluss auf die späteren Peptide haben.
   
   Redundante Basencodes: Für 20 Aminosäuren stehen 64 Codierungsmöglichkeiten zur Verfügung, die auch alle genutzt werden (siehe Abschnitt 2.3). Dabei korreliert die Häufigkeit der Codons für eine Aminosäure mit der Häufigkeit ihres Vorkommens in den Peptiden. D. h. Aminosäuren, die viel verwendet werden, haben mehr Codierungsmöglichkeiten als selten eingesetzte Aminosäuren. Die wenig verwendeten Aminosäuren Tryptophan oder Methionin sind durch jeweils nur ein einziges Codon repräsentiert, während die häufig verwendeten Aminosäuren Serin oder Leucin jeweils durch sechs Codons redundant codiert werden. Ebenfalls unterscheiden sich die Synonyme oft nur durch eine der drei Basen. Beides führt dazu, dass kleinere Mutationen auf der DNS häufig keine Folgen für die spätere Aminosäurensequenz haben; sie werden als stille Mutationen bezeichnet.
   Desweiteren ist die Gefahr von Transkriptionsabbrüchen sehr hoch, wenn jede Aminosäure nur von einem einzigen Codon repräsentiert würde. Denn die restlichen codierungsfreien Sequenzen führen unweigerlich zum Abbruch oder einer Unterbrechung der Transkription mit wesentlich höheren Risiken für den Organismus. Dagegen ist der Einbau einer falschen Base für die spätere Aminosäurenkette meist folgenlos und kann darüber hinaus relativ einfach repariert werden.
   
   Introns als Orte für Fehlcodierungen: Da eine unreife Boten-RNS viele sogenannter funktionsloser Introns (Erklärung siehe Kapitel 2, Abschnitt 2.3.1 und den folgenden Abschnitt 3.3.2) enthält, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass eine Mutation dort lokalisiert ist; in diesem Falle wird die Fehlsequenz später mit dem Processing automatisch beseitigt, denn die Introns werden meistens durch das Spleißen aus der Boten-RNS entfernt. Auch dieser Fall wird als stille Mutation bezeichnet.
   
   Induced-Fit-Prinzip: Eine DNS-Polymerase passt sich während der Replikation in ihrer aktiven Mitte räumlich immer den korrekten Nukleotidpaarungen an, so dass der Einbau eines nichtkomplementären Nukleotids stark erschwert bis fast unmöglich gemacht wird (Schlüssel-Schloss-Prinzip). Vor allem diesem Mechanismus ist die relativ niedrige Fehlerquote von 10 hoch -5 im ersten Durchgang der Replikation zu verdanken. Prinzipiell wenden sämtliche Enzyme den Induced-Fit-Mechanismus an.
   
   p53-Apoptose-Mechanismus: Das wichtige Protein p53 löst den gewünschten (programmierten) Zelltod aus, falls größere oder nicht behebbare Schäden an der DNS vorliegen, denn besonders diese Mutationen haben häufig fatale Konsequenzen für den Gesamtorganismus, zum Beispiel die Entstehung von Karzinomen. Aufgrund dieser Wächter-Funktion wird p53 als Wächter-Protein bezeichnet. Dieser Mechanismus ist nicht nur auf replikationsbedingte Schäden beschränkt.
   
   
   
2. Reparaturen während und kurz nach der DNS-Replikation --> Die Zelle verfügt über mehrere Reparatursysteme, mit deren Hilfe sie Fehler der DNS-Polymerasen während der Replikation oder sofort danach ausbügelt und somit die Quote letztlich auf ca. 10 hoch -10 Fehler/Basenpaar senkt.
   
   Proofreading: Diese erste Stufe, zu Deutsch „Korrekturlesen“, erfolgt unmittelbar durch die transkribierende DNS-Polymerase selbst und somit parallel zum Replikationsprozess. Bevor sie das nächste Nukleotid einsetzt, überprüft sie das gerade eingesetzte auf Kompabilitität zum Partnernukleotid der Vorlage. Stimmen die beiden nicht überein, stoppt sie die Replikation und löst die Bindung, so dass das fehlbesetzte Nukleotid freigesetzt wird und wiederholt die Replikation. Über Proofreading-Funktionen verfügen die DNS-Polymerase delta und DNS-Polymerase eta.
   
   Mismatch-Reparatur: Eine Basenfehlpaarungsreparatur findet unmittelbar nach der Replikation statt, so dass die Arbeit der DNS-Polymerasen nochmals überprüft und ggf. korrigiert wird. Der Mechanismus erkennt nichtpassende Basen, schneidet sie heraus und korrigiert den Fehler durch Einsatz der passenden Basen. Dabei werden in der Regel mehrere Basen rund um die fehlerhafte(n) Base(n) beseitigt und anschließend korrigiert.
   Dieser Reparaturmechanismus ist wichtig, da er für die sehr niedrige Mutationsrate nach einer Replikation verantwortlich ist; die Fehlerquote wird so nach dem Proofreading nochmal etwa um das 1.000fache gesenkt.
   Die Mismatch-Reparatur wird auch bei Basenschäden angewendet, die außerhalb der DNS-Replikation auftreten.
   Für diese Reparatur sind beim Menschen acht verschiedenen Reparaturproteine bekannt: Msh2 bis Msh6, Mlh1, Mlh3, PMS2 und EXO1, wobei EX01 für den Abbau der Basen zuständig ist, bevor eine Korrektur-Polymerase mit der Reparatur beginnen kann (siehe auch Animation 13 unten).
   
   Rekombinations-Reparatur: Dieser Mechanismus, auch als postreplikative Reparatur bezeichnet, wird immer dann ausgelöst, wenn eine DNS-Replikation abgebrochen und an einer entfernteren Stelle des DNS-Strangs wieder aufgenommen wird. Gründe für die Unterbrechung sind Fehler auf dem DNS-Vorlagestrang, aufgrund derer die DNS-Polymerase ab dieser Stelle nicht mehr ablesen kann oder eine fehlerhaft arbeitende DNS-Polymerase. Der DNS-Strang wird daher an einer nachfolgenden Stelle weiter repliziert, so dass der Prozess auf jeden Fall zu Ende gebracht wird. Es liegt nun ein unvollständiger Doppelstrang vor, dem an eben jener Stelle mehrere Nukleotide fehlen; dort liegt demnach nur ein Einzelstrang vor. Dies ist aber im Gegensatz zum Replikationsabbruch das kleinere Übel, denn die Lücke kann durch eine speziell dafür vorgesehene DNS-Polymerase und eine DNS-Ligase wieder geschlossen werden.
   Die Rekombinations-Reparatur betrifft den fehlreplizierten Tochterstrang und beseitigt natürlich nicht den ursprünglichen Fehler am Mutterstrang, falls hier – und nicht an einer fehlerhaft arbeitenden DNS-Polymerase – die Ursache des Abbruchs liegt. Sollte die Reparatur nicht gelingen besteht immer noch die Möglichkeit, dass das p53-Protein zur Tat schreitet und den Zelltod auslöst.
   Solche DNS-Fehler entstehen häufig auch sponan oder werden durch Noxen ausgelöst; ein Reparaturprozess, der in diesem Fall den Mutterstrang noch während der Transkription repariert, wird daher unter unter 3. beschrieben.
   
   p53-Unterbrechungsmechanismus: Hierbei handelt es sich nicht um ein Reparatursystem im eigentlichen Sinne. Das Protein p53 ist jedoch für die Durchführung von Reparaturen unbedingt notwendig, da es für die Unterbrechung der Replikation bzw. Kernteilung sorgt. Dadurch ist es der Zelle überhaupt erst möglich, die Korrekturen durchzuführen.
   
   
   
3. Reparaturen nach spontanen oder noxeninduzierten DNS-Schäden --> Weitere Reparaturmechanismen sind ständig aktiv und kümmern sich vor allem um Schäden, die spontan oder durch Noxen ausgelöst auftreten. Es besteht natürlich ebenfalls die Möglichkeit, auch replikationsbedingte Fehler nachträglich mit Hilfe dieser Prozesse zu korrigieren, denn die DNS wird ständig nach fehlerhaften Stellen abgesucht und die Schadenursache hat hier keine Bedeutung. Dies kommt aber äußerst selten vor, da der Replikationsprozess ja schon mit einer Genauigkeit abläuft, die der der spontanen Schäden entspricht. Aber es ist wahrscheinlich auf jeden Fall von Vorteil, wenn mehrere Reparaturmechanismen miteinander konkurrieren, so dass sich die Möglichkeit unerkannter Fehler minimiert.
   Die schon beschriebene Mismatch-Reparatur wird auch bei spontanen oder induzierten Schäden angewendet, sie ähnelt darüber hinaus dem nachfolgend beschriebenen BER-Mechanismus.
   
   Exzisions-Reparaturprozesse: Verschiedene Mechanismen erkennen DNS-Schäden und sorgen anschließend für deren Korrektur. Die Reparaturprozesse bestehen jeweils aus drei Teilen. Zunächst wird eine schadhafte Stelle identifiziert, da durch sie Verzerrungen an der Doppelhelixstruktur der DNS die Folge sind. Bestimmte, darauf spezialisierte Peptide erkennen diese Strukturveränderungen und lösen den Reparaturmechanismus aus. Die fehlerhaften Stelle wird entfernt und anschließend korrigiert.
   Man unterscheidet die Basen-Exzisions-Reparatur (BER) und die Nukleotid-Exzisions-Reparatur (NER), letztere wiederum wird mit der globalen Genom-Reparatur (GGR) und der transkriptionsgekoppelten DNS-Reparatur (TCR) in zwei Unterkategorien geteilt.
   
   Bei der BER werden kleinere Basenschäden, beispielsweise desaminierte oder oxidativ geschädigte Basen, mittels DNS-Glykosylase-Enzymen (z. B. APE1, OGG1) lokalisiert und danach von drei weiteren Enzymen/Proteinen korrigiert.
   Nach der Identifikation erfolgt ein Schnitt des DNS-Rückgrats mit einer Endonuklease, dann werden die geschädigte Base und die Nukleotidreste entfernt. In diese freie Stelle wird dann ein neues Nukleotid eingefügt. Diese Vorgänge erledigt die DNS-Polymerase beta mit Hilfe des Enzyms XRCC1. Die DNS-Ligase I bzw. DNS-Ligase III verknüpft die Nukleotide wieder miteinander.
   
   Größere Schäden an den Basen der DNS und Einzelstrangbrüche werden mit Hilfe der NER beseitigt, denn solche Schäden führen immer zu größeren Veränderungen an der DNS-Doppelhelixstruktur und oft sind mehrere Basen bzw. Nukleotide betroffen. Der Unterschied zur BER ist deshalb der höhere Reparaturaufwand, der auch viele Peptide erfordert. Beim Menschen sind allein 30 verschiedenen Polypeptide mit der NER beschäftigt, von denen nachfolgend ein paar genannt werden.
   Nach der Defekterkennung durch einen speziellen Multi-Proteinkomplex schneiden zwei Endonukleasen (ERCC1, ERCC2) ein etwa 25 bis 32 Nukleotide langes Oligonukleotid rund um den Defekt heraus, danach korrigieren die DNS-Polymerase delta und DNS-Polymerase eta mit den korrekten Basenpaarungen die Lücke. Anschließend sorgt eine DNS-Ligase IV dafür, dass die Nukleotide miteinander verkettet werden.
   In humanen Zellen existieren zwei verschiedene Unterkategorien des NER-Mechanismus, die sich aber nur in der Art des Anlasses der Schadenerkennung und der dazu nötigen Erkennungsprozesse unterscheiden. So ist die globale Genom-Reparatur (GGR) die Bezeichnung für einen Prozess, bei dem ständig nach größeren DNS-Strukturfehlern in transkriptionsrelavanten, aber inaktiven Bereichen abgesucht und repariert wird, während die transkriptionsgekoppelte DNS-Reparatur (TCR) während der laufenden Transkription Fehler erkennt und repariert. Dadurch sind auch unterschiedliche Proteine für die Erkennung notwendig. Bei der GGR wird das durch den Proteinkomplex XPC-HHR23B erledigt, während bei der TCR zunächst die RNS-Polymerase mittels Enzymen entfernt werden muss, damit die TCR-Proteine überhaupt zur schadhaften Stelle Zugang bekommen. Die sich anschließenden Korrekturprozesse sind bei der GGR und der TCR identisch.
   
   DNS-Reparatur durch homologe Rekombination (HR): Sind beide Stränge des DNS-Doppelstrangs gebrochen, kann die Reparatur mit Hilfe des unbeschädigt gebliebenen identischen Chromosoms erfolgen, denn mit Ausnahme des Geschlechtschromosoms liegt jedes Chromosom in einem doppelten Satz vor („Schwesterchromosom“). Ein Doppelstrangbruch gehört zu den schwersten DNS-Schäden, der unrepariert mit hoher Wahrscheinlichkeit mit dem Zelltod endet.
   Da Doppelstrangbrüche meist noxeninduziert sind, werden die dazugehörigen Reparaturprozesse hier unter diesem Stichwort beschrieben. Jedoch ist anzumerken, dass es auch bei der DNS-Replikation zu derartigen Schäden kommen kann, zum Beispiel beim Zusammenbruch der Replikationsgabel, was aber eher selten vorkommt (siehe dazu auch die Animation 12).
   Die Reparatur ist, im Gegensatz zur Reparatur von Einzelstrangbrüchen, ein sehr komplizierter Vorgang (Einzelstrangbrüche werden mit der oben beschriebenen Nukleotid-Exzisions-Reparatur repariert). Zunächst müssen die identischen Stellen auf dem Schwesterchromosom gefunden werden. Anschließend werden die Enden der beiden gebrochenen Einzelstränge mit den jeweils identischen, d. h. homologen, Bereichen des intakten Doppelstrangs in Kontakt gebracht und dienen dadurch als Vorlage für die Reparatur. Durch die HR ist nicht garantiert, dass der reparierte DNS-Doppelstrang fehlerfrei ist, jedoch gelingt es dem Prozess meist, die genetische Information zu bewahren.
   Es werden mehrere Modelle der HR diskutiert, was hier aber nicht weiter von Bedeutung ist. An diesem Prozess ist eine große Anzahl von Proteinen beteiligt, zum Beispiel Kohäsine, NBX, MRE11, RAD50, BRCA1 oder BRCA2.
   
   DNS-Reparatur durch nicht-homologe End-zu-End-Verknüpfung (NHEV): Dieser Mechanismus ist die Alternative zur HR. Er verzichtet auf die komplexe Interaktion mit dem Schwesterchromosom und verknüpft die Enden der beiden gebrochenen Einzelstränge einfach miteinander. Dabei wird ein möglicherweise entstehender DNS-Fehler in Kauf genommen. Die NHEV ist dennoch die wichtigere Reparaturalternative in Säugetierzellen, sie wird also beim Menschen weit häufiger angewendet als die HR – im Gegensatz zu Bakterien, bei denen es genau umgekehrt ist. An diesem Prozess sind verschiedene Exonukleasen und die DNS-Ligase IV beteiligt.
   Warum dieser Reparaturvorgang der HR vorgezogen wird, ist noch nicht eindeutig geklärt. Es wird vermutet, dass es aufgrund der komplexeren Strukturen der Chromosomen und deren hoher Zahl in tierischen Zellen bei der komplizierten HR zu mehr Fehlern kommen würde, aus denen schwerwiegende Mutationen resultieren. So scheint die NHEV die bessere Alternative zu sein.

 

 

 

 

Animation 13: Eine stark vereinfachte Darstellung des Mismatch-Reparaturmechanismus nach einem Fehler während der DNS-Replikation, Erklärung siehe oben unter Punkt 2. Die Animation zeigt die Replikation selbst allerdings mit zwei Ungenauigkeiten: Das Aufbrechen in Einzelstränge erfolgt natürlich mittels eines Helikase-Enzyms und es gibt für die beiden Einzelstränge auch zwei unterschiedliche Polymerasen.
(Quelle: YouTube / Howard Hughes Medical Institute HHMI, http://www.hhmi.org)

 

 

3.3.2 Wie transkriptionsbedingte Übertragungsfehler* vermieden oder beseitigt werden

* Anmerkung: Dieser Abschnitt handelt von Fehlern, die durch den Transkriptionsprozess entstehen und nicht um schon bestehende DNS-Fehler, die während der Transkription vom TCR-Mechanismus entdeckt und beseitigt werden. Die TCR ist daher im vorhergehenden Abschnitt beschrieben.

Während der Transkription sind Informationsübertragungsfehler möglich, die mit DNS-Replikationsfehlern in gewissem Maße vergleichbar sind. Vor allem aufgrund der Schnelligkeit des Transkriptionsprozesses (siehe Animation 3) wird dessen Fehleranfälligkeit verständlich. Die Fehlerrate ist bei der Transkription wesentlich höher als bei der DNS-Replikation.

Transkriptionsbedingte Übertragungsfehler sind für die Zelle allerdings weniger problematisch, denn es kommt hier nicht wie bei DNS-Mutationen zu den immer gleichen Fehlcodierungen an der (unreifen) Boten-RNS. Darüber hinaus werden DNS-Mutationen im Gegensatz zu RNS-Schäden auch an die Tochterzellen weitergeben, sofern sie nicht von einem DNS-Repaturmechanismus (siehe 3.3.1) vor der nächsten Zellteilung erkannt und behoben werden.

Ein paar hin und wieder fehlcodierte Boten-RNS sind für den Zellstoffwechsel also nicht weiter tragisch. Aber es dürfen auch nur in gewissem Maße fehlerhafte Boten-RNS entstehen. Keinesfalls darf der Transkriptionsprozess schludrig ablaufen und Übertragungsfehler zur Regel werden. Dass dies nicht der Fall ist, liegt auch daran, dass bei der Transkription einige Prinzipien ihre Gültigkeit behalten, die auch schon im Zusammenhang mit der DNS-Replikation beschrieben wurden. Dies betrifft vor allem die Fehlervermeidung.

Der Transkriptionsprozess erfordert aus den oben genannten Gründen also in gewissem Umfange auch aktive Maßnahmen gegen Fehlübertragungen. Derartige Reparaturprozesse werden auch von RNS-Polymerasen durchgeführt, jedoch sind diese wahrscheinlich mit weniger Aufwand verbunden als jene, die bei der extrem wichtigen DNS-Replikation angewendet werden. Eine Zelle wird bei transkriptionsbedingt fehlerhafter Boten-RNS ihre Ressourcen nicht verschwenden und nur in angemessener Weise reparieren.

So fehlt den RNS-Polymerasen beispielsweise der Proofreading-Mechanismus, der bei der DNS-Replikation obligatorisch angewendet wird; scheinbar ist dieser zu aufwändig. Dafür verwendet sie andere, ähnliche Prozesse. Nachfolgend eine Aufzählung der bekannten Strategien und Reparaturmechanismen.

1. Transkriptionsfehlervermeidungsstrategien --> Hier gilt ähnliches wie für den DNS-Replikationsprozess, so dass einzelne Punkte nur kurz erwähnt werden.
   
   Redundante Basencodes: Vom Vorteil redundanter Basencodes profitiert natürlich auch die Transkription, siehe dazu auch Abschnitt 3.3.1.
   
   Induced-Fit-Prinzip: Die RNS-Polymerase nutzt, wie jedes Enzym, dieses Prinzip. Siehe dazu auch Abschnitt 3.3.1.
   
   Befreiung steckengebliebener RNS-Polymerasen: Das Enzym kann sich während des Transkriptionsprozesses verhaken und stecken bleiben, so dass die Transkription stoppt. Dafür muss nicht unbedingt ein Fehler der RNS-Polymerase vorliegen, der unfreiwillige Stopp kann auch ohne nachvollziehbaren Grund geschehen. Dieses Malheur wird durch ein TRCP-Protein behoben, das sich entlang des DNS-Vorlagestrangs in Richtung der RNS-Polymerase vorschraubt und diese durch den Zusammenstoß wieder dazu bringt, die Transkription fortzusetzen. Alternativ wird sie durch den Zusammenstoß von der DNS abgespalten, so dass eine neue RNS-Polymerase die Transkription an derselben Stelle fortsetzt.
   
   Introns als Ort für Fehlcodierungen: Auch hier gilt das Gleiche wie schon in Abschnitt 3.3.1. Fehlerhafte Introns werden später mit dem Processing meist automatisch beseitigt. Jeder vorab betriebene Aufwand zur Fehlerbeseitigung wäre in diesem Falle verschwendete Energie.
   
   Abbau fehlcodierter Boten-RNS: Ein paar fehlcodierte unreife Boten-RNS sind auch aufgrund ihrer raschen Zerfallszeit nicht besonders gefährlich. Eine schnelle Zerfallszeit der Boten-RNS ist generell wichtig, um einer Zelle die Anpassungsfähigkeit an neue Gegebenheiten zu ermöglichen. Ob fehlerhafte Boten-RNS von der Zelle gezielt gesucht und durch Nukleasen eliminiert werden, ist nicht nachgewiesen, allerdings auch nicht das Gegenteil.
   
   
   
2. Reparaturen während und nach der Transkription --> Bei jeder Transkription sind Mechanismen im Einsatz, die einen gewissen Standard des Transkriptionsprozesses sicherstellen. Der Aufwand, den die Zelle für diese Reparaturen betreibt, ist entsprechend der geringeren Gefährlichkeit einzelner fehlcodierter Boten-RNS angemessen und nicht vergleichbar mit den Reparaturprozessen, die für die Fehlerbehebung an der DNS aufgewendet wird.
   
   Pyrophosphorolytische Editierung (PE): Die RNS-Polymerase erkennt, entfernt und ersetzt falsch eingesetzte Nukleotide sofort.
   
   Hydrolytische Editierung (HE): Die fehlerhaften Nukleotide werden mittels „Back tracking“ ausgetauscht, das heißt die RNS-Polymerase wandert ein bis zwei Nukleotide zurück, spaltet das Nukleotid oder die Fehlsequenz ab und wiederholt die Transkription.
   
   
   

 

3.3.3 Die Bedeutung des Spleißens und der Spleißkontrolle bei der Nukleinsäureschädenreparatur

Das Spleißen, also das Herausschneiden von Basensequenzen aus der gerade entstehenden Boten-RNS, die scheinbar keine Informationen für das Peptid enthalten, ist ein hochkomplexer Vorgang, der noch nicht richtig verstanden wird. Diese „nutzlosen“ Basensequenzen werden auch Introns genannt, im Gegensatz zu den „informativen“ Exons.

Es scheint so zu sein, dass jede Boten-RNS auf verschiedene Arten gespleißt werden kann; dies wird auch als alternatives Spleißen bezeichnet und bedeutet, dass die Intron- und Exonelemente wie verschiebbare Bausteine abweichend vom ursprünglichen Plan (re-)kombiniert werden. Daraus resultieren dann unterschiedliche Peptide, so dass nach der Entdeckung dieses Prinzips die bis dahin geltende Ein-Gen-ein-Peptid-Hypothese mächtig in Wanken gekommen ist. Man ging nämlich davon aus, dass ein Gen immer nur ein bestimmtes Peptid codiert. Durch alternatives Spleißen ist eine Zelle aber in der Lage, aus einem Gen mehrere unterschiedliche Peptide zu konstruieren. Es wird teilweise die Meinung vertreten, dass gezielt alternatives Spleißen nicht nur das Codierungspotential der DNS wesentlich erhöht, sondern auch ein wichtiger Motor der Evolution ist, denn es entstehen so auch neue, nützliche Proteine.

Fehler beim Spleißen enden häufig aber auch in einer Katastrophe, zum Beispiel in Form einer Erberkrankung. Dies ist der Fall, wenn der Spleißvorgang aufgrund von Genmutationen nicht korrekt durchgeführt werden kann und eine bestimmte Boten-RNS ausschließlich fehlerhaft wird. Entweder wird dann die Herstellung des Peptids unmöglich gemacht oder es entstehen zellschädigende Proteine. Hier sind aber fehlerhafte Gene auf der DNS (Mutationen) verantwortlich, nicht das Spleißen an sich.

Für die sonstigen Fehler, die einer Zelle während des Spleißvorgang unterlaufen können, gilt das Gleiche wie für Fehler während der Transkription: Sie sind aufgrund ihres sporadischen Auftretens eher unproblematisch, dennoch muss der Prozess geordnet ablaufen, damit ein gewisses Maß an Qualität gewahrt bleibt. Dass das nicht so einfach ist wird wieder klar, wenn man die folgende Animation betrachtet.

 

 

Animation 14: Das Beispiel zeigt die Tätigkeit der Spleißosom genannten Protein-Komplexe. Schon während der Transkription werden die grün dargestellten Introns aus der unreifen Boten-RNS herausgeschnitten und die Enden der Exons miteinander verkettet. Ein menschliches Gen hat im Schnitt ca. 6 bis 7 Exons und 5 bis 6 Introns.
(Quelle: YouTube / DNA Learning Center, http://www.dnlac.org)

 

Derzeit geht man von mindestens einem Prüfmechanismus aus. Demnach werden die zu trennenden Intron-Exon-Übergänge von einer speziellen RNS-Sorte, den snRNS, erkannt. Nach Trennung und Verkettung prüft das Spleißosom, ein aus verschiedenen Proteinen bestehender Komplex, mit Hilfe der snRNS nochmal an den zusammengefügten Stellen nach, ob auch wirklich korrekt gespleißt wurde, erst dann wird der Prozess fortgesetzt. Es ist nicht klar, ob es einen Reparaturmechanismus gibt oder welche Konsequenzen ein sporadisch fehlerhaftes Spleißen hat. So könnte der Prozess einfach abbrechen und die Boten-RNS bleibt inaktiv bis zum Abbau durch Nukleasen.

Hier kommt nun eine neue Form nicht-codierender RNS ins Spiel. Die snRNS (oder snRNA für small nuclear ribonucleic acid) haben eine Länge von bis zu 300 Nukleotiden. snRNS werden mittels der RNS-Polymerasen II und III synthetisiert. Es gibt in tierischen Zellen eine hohe Anzahl von snRNS, sie wird auf 10 hoch 6 pro Zelle geschätzt. Insgesamt sind bisher 24 snRNS-Typen bekannt.

Das Spleißen wird von der Zelle aber auch im Zusammenhang mit der Beseitigung bestimmter Schäden oder einer Vorbereitung ihrer Beseitigung quasi nebei genutzt:

1. Befinden sich Schäden auf einem Intron, werden sie beim Spleißen automatisch entfernt (siehe auch Hinweise oben).
   
   
2. Da während des Spleißprozesses auf der Boten-RNS bestimmte Markierungen zwischen den Exons durch Exon-Junction-Proteine hinterlassen werden, kann die Zelle im Regelfall bei der späteren Translation unsinnige Fehlsequenzen in der Form vorzeitiger Stopcodons identifizieren und daraufhin die fehlerhafte Boten-RNS mit Exonukleasen abbauen. Dieser Kontrollmechanismus wird als Nonsense-mediated mRNA decay (NMD) bezeichnet.

 

 

3.3.4 Wie Übertragungsfehler während der Translation vermieden oder beseitigt werden

Auch bei der Translation wirkt sich die Redundanz des Basencodes positiv aus, da es dadurch zu weniger Fehlübersetzungen kommt.

Die Forschungen über Ribosomen sind noch relativ neu und das Wissen daher gering. Man ist aber schon Mechanismen auf der Spur, die dafür sorgen, dass der Translationsprozess mit der notwendigen Genauigkeit abläuft.

So verfügt das Ribosom auch über einen speziellen Induced-Fit-Mechanismus, der Fehlpaarungen zwischen dem Codon der Boten-RNS und dem Anticodon der Transfer-RNS nur sehr schwer ermöglicht.

Ebenso gibt es ein Proofreading durch die Ribosomen, so dass nicht passende Transfer-RNS damit fast keine Chance haben, zum Einsatz zu kommen.

Das oben schon erwähnte Erkennen überflüssiger Stoppcodierungen an der Boten-RNS mit Hilfe von Exon-Junction-Proteinen und anschließendem Stopp der Translation und Abbau durch Exonukleasen zählt auch zu den translationsbedingten Fehlervermeidungsstrategien.

Es wird aktuell ein Prozess erforscht, bei dem fehlende Stopp-Markierungen während der Translation repariert werden.

Die korrekte Beladung der Transfer-RNS mit den passenden Aminosäuren ist ebenfalls ein wichtiger Teilaspekt der Translationskontrolle, und auch hier gibt es Mechanismen, die einen Fehlbesatz fast unmöglich machen. Darüber soll aber nun nicht mehr genauer berichtet werden, da es an den nun folgenden Schlussfolgerungen nichts ändert.

Ist jedoch trotz aller Kontrollen ein fehlerhaftes Protein entstanden, erfolgt im günstigsten Falle dessen sofortiger Abbau durch Proteasom-Proteine, so dass die Aminosäuren dem Stoffwechsel wieder zur Verfügung stehen und das Protein keinen Schaden anrichtet. Mit Hilfe des Markierungsproteins Ubiquitin und weiterer Proteine (zum Beispiel Ubiquitin-Ligasen) erkennt die Zelle beschädigte Proteine und beginnt den Wiederverwertungsprozess.

 

 

3.3.5 Die Berücksichtigung der Prüf- und Reparaturmechanismen im Zellprozessmodell

Die zentrale Frage ist nun: Ändert sich das Zellprozessmodell (Abbildung 11) aufgrund der Existenz zahlreicher Prüf- und Reparaturprozesse gegen Schäden an der DNS oder RNS?

Da die Charakteristika dieser Abläufe aber die gleichen sind wie die der vier Prozessgruppen, die im Modell schon integriert sind, ändert sich nichts Wesentliches. Hier die Begründungen im Einzelnen:

• Prüf- und Reparaturprozesse entfalten sich, wenn eine Zelle mit Hilfe ihrer Proteinproduktionsmaschinerie die nötigen Enzyme und Proteine zur Verfügung stellt. Damit ist die Proteinbiosynthese als Hauptprozess auch an der nachfolgenden Prüfung und Reparatur von Nukleinsäuren maßgeblich beteiligt. Auch Prüf- und Reparaturprozeduren gehören somit zu den Folgeprozessen auf der untere Prozessebene.
  
  
• Auch hier sind die acht Kausalfaktoren in ihrer korrekten Form und notwendigen Vielfalt die Grundvoraussetzungen sowohl für die Proteinbiosynthese als auch für alle anschließend stattfindenden Einzelprozesse, die im Zusammenhang mit der Prüfung und Reparatur von Nukleinsäuren durchgeführt werden.
  
  
• Prüfung und Reparatur gehören aber elementar sowohl zum Proteinbiosyntheseprozess als auch zur Kern- und Zellteilung, so dass auch ihre Darstellung in einer weiteren Prozessgruppe entbehrlich ist. Die Modell-Graphik muss also noch nicht einmal um einen fünften Prozesskomplex erweitert werden.
  Lediglich die Beschreibung der einzelnen Prozessschritte P1 bis P12 kann aus Gründen der Vollständigkeit um die Prüf- und Reparaturenzyme ergänzt werden.
  
  

Die Darstellung sollte der Vollständigkeit halber aber um die snRNS erweitert werden, da es sich hierbei um eine interessante Gruppe spezieller, relativ kurzkettiger nicht-codierender Ribonukleinsäuren handelt, die wesentlich die Struktur der reifen Boten-RNS verantworten.

 

ABBILDUNG 17: DAS UM PRÜF- UND REPARATURPROZESSE ERWEITERTE ZELLPROZESSMODELL

Abbildung 17: Das erweiterte Zellprozessmodell weist nun auch die Prozesse zur Erhaltung der DNS und Prüfung bzw. Korrektur von Boten-RNS explizit auf, obwohl diese in der vorhergehenden Modell-Graphik schon impliziert waren. Die snRNS als wichtige Substanzen des Spleißprozesses sind jetzt dargestellt. Die Prinzipien des Modells bleiben unverändert.

 

Hier noch mal eine stark reduzierte Auswahl von Enzymen und Proteinen in einzelnen Prozessschritten (P1 bis P12), unter Berücksichtigung derjenigen, die für Prüf- und Reparaturprozesse notwendig sind (fett hervorgehoben):

• PS 1 durch Aktivatoren, Helikasen, Repressor-Proteine, RITS-Proteine, RNS-Polymerase II oder Transkriptionsfaktoren.
  
• PS 2 durch RNS-Polymerasen I, II oder III und TRCP.
• PS 3 durch Nukleasen, TBP, TRCP oder TREX.
• PS 4 durch Cleavage-Faktoren, Exon-Junction-Proteine, Nukleasen, PolyA-Polymerasen und Spleißosome.
• PS 5 durch Dicer-Enzyme und Nukleasen.
• PS 6 durch Argonautenproteine, Nukleasen oder RISC-Proteine.
• PS 7 durch Argonautenproteine, EF-G, EF-Ts, EF-Tu, eRF1 bis eRF3, iF1 bis iF11, Peptidyltransferasen, Proteasome, Ribosomen, RISC-Proteine, Ubiquitin und Ubiquitin-Ligasen.
• PS 8 durch Chaperone und Transportproteine.
• PS 9 durch Diversifizierungsenzyme, Motor- und Transportproteine (z. B. SRP oder MPP) oder Zellorganellen (z. B. endoplasmatisches Retikulum).
• PS 10 durch DNS-Polymerasen alpha, Helikasen, Histone, Primasen und Topiosomerasen.
• PS 11 durch DNS-Polymerasen alpha, beta, delta oder eta, DNS-Ligasen, EX01, Helikasen, Histone, Mlh1, Mlh3, Msh 2 bis 6, p53, PM2, Primasen, RNasen H, Topiosomerasen und Tus.
• PS 12 durch BRCA1, BRCA2, DNS-Glykosylasen, DNS-Ligasen I, III oder IV, DNS-Polymerasen beta, delta oder eta, Endonukleasen, Kohäsine, Membranproteine, Motorproteine, MRE11, NBX, RAD50, TCR-Proteine, XPC-HHR23B und XRCC1.

 

 

 

3.3.6 Wie sind Mutationen in das Zellprozessmodell zu integrieren?

Die Einordnung der Prüf- und Reparaturprozesse verursacht also keine Schwierigkeiten, aber funktioniert das Gleiche auch mit Mutationen? Die Frage hat mehrere Aspekte:

1. Welche Konsequenzen hat hier der Unterschied zwischen spontanen und induzierten Mutationen?
   
2. Sind Mutationen ein 9. Kausalfaktor? Oder gehören sie eher zur Gruppe der Prozesse?
3. In welcher Beziehung stehen Mutationen zu den bisherigen acht Kausalfaktoren?

Zunächst zur Beantwortung der ersten Frage. Spontane Mutationen sind in den Lebewesen allgegenwärtig und scheinen unvermeidlich, aus ihnen resultieren die natürlichen Alterungsprozesse. Und sie bergen auch die Gefahr maligner Krankheiten. Ihre Rolle als „Motor der Evolution“ soll hier nicht diskutiert werden.

Die induzierten Mutationen sind ebenfalls Fakt, denn auch ihnen sind alle Lebewesen ausgesetzt. Sie entstehen ausschließlich durch zusätzliche äußere Einflüsse, zum Beispiel Toxine oder gefährliche Strahlung.

Da induzierte Mutationen ausschließlich auf externen Noxen beruhen, wird diese Diskussion erstmal auf das nächste Kapitel verschoben. Denn zunächst bleiben hier im 3. Kapitel negative externe Umweltfaktoren unberücksichtigt. Bleiben also noch die spontanen Mutationen.

Wenn man bedenkt, dass es sich bei spontanen Mutationen um Vorgänge handelt, die ohne Einflüsse von außen permanent mit der gleichen Quote geschehen, hätten sie eigentlich weder in diesem Kapitel noch im folgenden eine Bedeutung, denn spontane Mutationen sind ein Normalzustand, mit dem jeder leben muss.

Andererseits ist bekannt, dass altersbedingte, degenerative Erkrankungen unter anderem auch auf natürlichen Mutationen beruhen, die sich im Laufe der Zeit aufsummieren. Diese zeitliche Akkumulation spontaner Mutationen ist aber als externe Noxe zu interpretieren und damit gehört auch dieses Thema ins nächste Kapitel.

Dasselbe gilt auch für Mutationen auf der ursprünglichen Erbinformation, die häufig Erberkrankungen zur Folge haben und ebenfalls auf externen Auslösern beruhen.

Sind Mutationen vielleicht ein 9. Kausalfaktor und müssen sie aus diesem Grunde schon jetzt berücksichtigt werden? Denn Mutationen haben, sofern es sich nicht um stille Mutationen handelt, die gleichen Auswirkungen wie Mängel der Kausalfaktoren, führen also zu einer Fehlproduktion von Enzymen und Proteinen.

Die charakteristischen Merkmale von Mutationen unterscheiden sich aber erheblich von denen der acht Kausalfaktoren. Kausalfaktoren sind zu verstehen als „Originalbauanweisung der Zygote, Steuerungselemente, Baustoffe oder Hilfsstoffe für die Synthese von Enzymen und Proteinen“. Sie haben als Substanzen einen stofflichen Charakter und sieben von acht entfalten ihre Aktivitäten ständig rund um alle Prozesse. Dadurch werden diese erst möglich. Mutationen sind aber keine Substanzen in diesem Sinne, sie manifestieren sich ausschließlich als Gensequenzveränderungen der DNS. Demnach können Mutationen keinesfalls Kausalfaktoren sein. Charakteristisch gehören Mutationen daher als ein Zustand auf der (prozesszugehörigen) DNS zu den Prozessen.

Mutationen als feste Bestandteile der DNS sind nämlich gerade von den Kausalfaktoren abhängig, da die Mutationsrate durch ausreichende Reparaturprozesse in Schach gehalten und beeinflusst wird. Und diese Reparaturprozesse unterliegen auch dem Postulat der Dominanz der Faktoren.

Die dritte und letzte Frage nach den Beziehungen zwischen Mutationen und Kausalfaktoren ist leicht zu beantworten, denn zwei Kausalfaktoren sind mutationsanfällig. Das sind zum einen die nicht-codierenden Ribonukleinsäuren, deren Codes auf der DNS verschlüsselt sind. Der andere mutationsanfällige Kausalfaktor ist natürlich die ursprüngliche Erbinformation. Diese spielt im laufenden Zellbetrieb im Gegensatz zu den nicht-codierenden Ribonukleinsäuren jedoch nur eine indirekte Rolle. Außerdem sind gerade spontane Mutatinen nicht von außen induziert.

Das zwingt nun dazu, diesen Aspekt der Mutationen schon jetzt und nicht erst bei der Erweiterung des Modells auf externe Einflüsse zu berücksichtigen, aber davon mehr im letzten Abschnitt dieses 3. Kapitels.

Grundsätzlich hat sich aber durch die Existenz von Mutationen am Zellprozessmodell nichts geändert. Mutationen sind keine eigenständigen Kausalfaktoren (sie beeinflussen allerdings zwei davon) und gelten entweder als naturgegebene Realität bei bestimmten Zellprozessen oder als von externen Noxen beeinflusst.

Fazit: Das Postulat der Dominanz von acht Kausalfaktoren über alle Zellprozesse als zentrale Aussage des Zellprozessmodells bleibt unverändert bestehen!

 

ABBILDUNG 18: ZELLSUBSTANZEN UND MUTATIONEN

Abbildung 18: Die micro-RNS, snRNS und weitere ncRNS sind genau wie die Enzyme und Proteine von Mutationen betroffen, da sie in der DNS codiert sind. Das gilt natürlich nicht für die übrigen Kausalfaktoren, die während des Lebenszyklus einer Zelle die Existenz ermöglichen (siehe linker Kreis). Mutationen der ursprünglichen Erbinformation führen im ungünstigsten Fall zu Erberkrankungen, jedoch sind sie nicht direkt am laufenden Zellbetrieb beteiligt.

 

 

 

3.3.7 Zwischenbilanz: Kausaltheorie, Zellprozessmodell und Kausalfaktoren

An dieser Stelle angekommen ist es sinnvoll, eine kurze Zwischenbilanz zu ziehen. Ist das Ziel des Kapitels 3 schon erreicht, das heißt ist die zu Beginn des zweiten Kapitels formulierte 4. These ausreichend präzisiert und sind damit die tiefer liegenden Ursachen für die im 3-Stufen-Modell beschriebenen Vorgänge identifiziert? Und wenn nicht, was fehlt noch?

Zur Erinnerung ein kurzer Überblick über die bisherigen Kernaussagen:

• Die beiden ersten Thesen (siehe Kapitel 1) postulieren, dass pathologische Außenaktivitätsveränderungen unterschiedlichster Art sowohl von Nervenzellen als auch von Gliazellen eine Erkrankung des zentralen Nervensystems verantworten und monokausale Erklärungsversuche nicht geeignet sind, die komplexen Zusammenhänge im Nervensystem zu erfassen.
  
  
• Mit der dritten These werden die beiden ersten Thesen in einen Bezug mit bestimmten Hirnarealen gebracht, aus denen dann eine bestimmte Erkrankung – in diesem Falle unipolare Depressionen – resultiert. Anschließend präzisierte das 3-Stufen-Modell insbesondere These 1, in dem es drei verschiedene Arten von Außenaktivitätsveränderungen der Hirnzellen beschreibt. Damit wird darüber hinaus der (eigentlich triviale) Zusammenhang deutlich, dass jede Außenaktivität einer Hirnzelle natürlich auch Auswirkungen auf Nachbarzellen hat.
  
  
• Die Summe dieser Aussagen ist in der Kausaltheorie zusammengefasst.
  
  
• Bis zu diesem Punkt ist aber noch nichts genaueres über die Situation im Inneren von Hirnzellen ausgesagt. Die Erklärung innerer Störungen oder Ungleichgewichte jedweder Art erfolgt an einem ganzheitlichen Zellprozessmodell. Nach der Analyse aller wichtigen Zellvorgänge – einschließlich der Mutationen und ihrer Reparaturmöglichkeiten – kristallisieren sich acht Kausalfaktoren als entscheidend für die Entstehung von Prozessstörungen heraus, denn alle Zellprozesse beruhen elementar auf ihnen, sie sind mit diesen praktisch deckungsgleich oder kongruent.
  
  

 

Probleme mit Faktoren führen somit in letzter Konsequenz über die Störungen innerer Prozesse zu Störungen der Zellaußenaktivitäten. Damit existiert im Inneren einer Zelle ebenfalls ein dreistufiger Prozess, wobei dessen letzte Stufe den Übergang zur ersten Entwicklungsstufe des 3-Stufen-Modells markiert und mit dieser identisch ist.

Daher ist man mit den bisher gemachten Erkenntnissen über die Situation im Zellinneren schon mal in der Lage, das 3-Stufen-Modell zu ergänzen. Das Gesamtergebnis ist eine fünfstufige Kausalkette über den Gesamtprozess, wie die folgende Abbildung 19 zeigt.

Probleme mit Kausalfaktoren übernehmen damit eine Rolle als zellinterne Auslöser dieser Entwicklung, da sie ja am am Anfang dieser Kausalkette stehen. Man darf sie daher auch als endogene Primärauslöser bezeichnen.

 

ABBILDUNG 19: URSACHE-WIRKUNGS-EBENEN DES HIRNZELLENSTOFFWECHSELS

Abbildung 19: Das Zellprozessmodell deckt kausale Zusammenhänge von Dysfunktionalität in der Zelle auf, die Kausaltheorie postuliert, welche Konsequenzen das anschließend für deren Außenaktivitäten haben kann. Die gesamte Kausalkette hat 5 Stufen.

 

 

Leider kann man sich an dieser Stelle noch nicht zurücklehnen, denn acht Kausalfaktoren bedeuten auch acht Variablen als potentielle Auslöser von Prozessstörungen. Drei davon bestehen zu allem Überfluss auch noch aus unzähligen Teilfaktoren. Allein die Anzahl der Mikronährstoffe ist groß, wie aus der kurzen Übersicht des Abschnitts 2.4 hervorgeht – dabei sind die vielen sekundären Pflanzenmikronährstoffe dort noch nicht mal erwähnt.

Auch micro-RNS sind in jeder Zelle je nach Typ in einer unvorstellbaren Vielfalt und Zahl vorhanden. Dazu kommt die komplexe Erbinformation mit ihrer Genvielfalt. Diesen beiden Faktoren haftet aufgrund ihrer Charakteristik auch noch der Ruf der Undurchschaubarkeit an, die Bedeutung der Ribonukleinsäuren scheint noch geheimnisvoller als die der DNS, und von deren gemeinsamen Funktionen ist erst die sprichwörtliche Spitzes des Eisbergs bekannt.

Einige Kausalfaktoren sind so wichtig, dass ihr Fehlen innerhalb weniger Tage den Zelltod herbeiführen würden, beim Fehlen von Sauerstoff sogar innerhalb weniger Minuten. Dennoch wird niemandem Sauerstoff als dem wichtigsten Faktor im Zusammenhang mit einer Nervenerkrankung einfallen. Oder ist Sauerstoff viel stärker an der Pathogenese beteiligt und ist seine Rolle bisher nur unterschätzt worden? Hat Sauerstoff nun eine ganz hohe Relevanz oder ein ganz niedrige?

Es scheint als sei die Erkenntnis, dass „nur“ acht Kausalfaktoren über das Wohl und Wehe einer Zelle entscheiden, lediglich ein kleiner Fortschritt. Man muss sich etwas einfallen lassen...

 

 

3.4 Kausalfaktoren und Relevanz

Zunächst ist zu klären, ob und unter welchen Voraussetzungen bei einer größeren Zahl potentieller Störquellen seriöse Aussagen über Ursache-Wirkungs-Zusammenhänge überhaupt machbar sind.

Denn wenn dies unmöglich wäre, kann man sich an dieser Stelle weitere Gedanken dazu sparen. Dann hätte man zwar die Entwicklungssysthemtheorie wesentlich präzisiert und einen Kompromiss zwischen dieser und der Theorie über die Monokausalität der Gene gefunden, aber für die Identifikation bzw. die Erstellung einer Rangliste des Störpotentials der verschiedenen Faktoren könnte man genauso gut im Kaffeesatz lesen.

Auf dem weiteren Weg ist es zunächst notwendig, sich nochmals ein wenig mit der Theorie über Kausalitäten zu beschäftigen.

 

3.4.1 Zwei Formen kausaler Spezifität

Bei einem idealen oder strengen Kausalzusammenhang liegt immer eine bijektive kausale Spezifität vor. Dabei kommt eine bestimmte Ursache nur für ein bestimmtes Ereignis in Frage, so dass Rückschlüsse von der Wirkung auf die Ursache und sogar umgekehrt möglich sind. Dieser Fall ist eindeutig mit glasklaren Kausalbeziehungen.

Kommen mehrere Ursachen für ein Ereignis in Frage – und das ist in den Naturwissenschaften fast immer der Fall – ist dieses Konzept unbrauchbar, denn meist lässt sich eine Wirkung eben nicht auf eine bestimmte Ursache zurückführen. Die kausale Spezifität ist aber dennoch erfüllt, wenn die Anzahl der Ursachen begrenzt werden kann. Dieser Sachverhalt wird surjektive kausale Spezifität genannt. Bis zu wie vielen Ursachen Zusammenhänge noch als kausal bezeichnet werden dürfen ist relativ und hängt von der Anzahl der Ereignisse und den potentiellen Verursachern im System ab.

 

ABBILDUNG 20: ZWEI VERSCHIEDENE FORMEN VON KAUSALBEZIEHUNGEN

Abbildung 20: Bei einem bijektiven Kausalzusammenhang sind immer eindeutige Schlüsse bzw. Rückschlüsse möglich. 1 verursacht hier immer nur 2 und dadurch ist 2 ausschließlich auf die Wirkung von 1 zurückzuführen. Aber auch wenn die Möglichkeit besteht, dass eine Wirkung auf verschiedenen Ursachen beruht darf noch von einem Kausalzusammenhang gesprochen werden, sofern die Anzahl der verschiedenen Ursachen nicht zu zahlreich ist.

 

Bei fehlendem Durchblick aufgrund einer zu hohen Grundgesamtheit von Faktoren liegt die Lösung daher möglicherweise in einer Art Filterung oder Bewertung ihres allgemeinen pathogenen Potentials und damit der Ermittlung der statistischen Wahrscheinlichkeit, Zellprozessstörungen zu begünstigen. Das könnte zu der Erkenntnis führen, dass Faktoren hier jeweils sehr unterschiedliche Bedeutung haben.

Mit geeigneten Bewertungsmöglichkeiten ist man in der Lage, eine Rangfolge der acht Faktoren zu begründen und auch die Voraussetzung der surjektiven kausalen Spezifität ist vom Prinzip her erfüllt.

Zur Durchführung einer Einschätzung benötigt man deshalb zunächst Bewertungskriterien. Die Suche nach diesen Relevanzkriterien ist deshalb die nächste Aufgabe. In diesem Zusammenhang stellen sich diese Fragen:

• Was sind sinnvolle Kriterien zur Bewertung des allgemeinen Einflusses der Kausalfaktoren, zu Zellprozessstörungen zu führen?
  
  
• Wie kann eine Bewertung unter der Prämisse des Ausschlusses äußerer Einflüsse stattfinden, wenn gerade bestimmte Kausalfaktoren besonders stark von äußeren Vorgängen beeinflusst werden?
  
  
• Ist es möglich, Aussagen über Kausalfaktoren unabhängig von bestimmten Erkrankungen zu machen und was verändert sich, wenn solche berücksichtigt werden?
  

 

 

3.4.2 Relevanzkriterien und Bewertung der Kausalfaktoren

Die Frage, was sinnvolle Relevanzkriterien sind, soll zunächst anhand eines einfachen Beispiels mit nur einem Kriterium erläutert werden.

 

Beispiel: Wer oder was ist Schuld am Tod der Reisenden?

Eine Frau fährt seit Jahren jeden Morgen mit dem Vorortzug zur ihrer Arbeitsstelle in die Innenstadt. Eines morgens hat der Zug einen schweren Unfall aufgrund eines Systemausfalls im Zug und die Frau verunglückt dabei tödlich. Das traurige Ergebnis, der Tod der Frau, kann jetzt auf zwei Ereignisse bzw. Ursachen zurückzuführen sein: Einerseits auf den Unfall, andererseits darauf, dass sie den Zug überhaupt als Transportmittel benutzt hat. Sie hätte ja auch das Auto oder den Bus nehmen können und würde noch leben.

Welches Ereignis ist nun maßgeblich(er) für Ihren Tod? Ein sinnvolles Relevanzkriterium in diesem Beispiel ist das der Häufigkeit eines am Geschehen beteiligten Ereignisses, also die Unterscheidung in variierende, seltener variierende und nicht variierende Ereignisse, wobei die Relevanz eines Ereignisses mit steigender Varianz in diesem Beispiel ebenfalls steigt.

Das variierende Ereignis ist hier nämlich der Unfall, der ein sehr seltenes, eher einzigartiges Geschehen darstellt, denn das Zugsystem arbeitet normalerweise korrekt und tat dies auch schon vom ersten Einsatz an. Die tägliche Zugfahrt der Frau spielt nur eine untergeordnete Rolle, denn sie variiert nicht: Die Frau hat auf der Strecke jahrelang den Zug genommen und es ist nie etwas passiert – die Zugfahrt ist für das Ergebnis „Tod der Frau“ demnach nicht relevant.

Das Beispiel ist beliebig erweiterbar, denn man kann auch ihre Arbeitsstelle und den Zwang der täglichen Fahrt dorthin als ursächlich verantwortlich betrachten. Denn wenn sich ihre Arbeitsstelle in ihrem Vorort befunden hätte, wäre sie ebenfalls nicht in dem Unglückszug gesessen. Da ihr Büro in der Innenstadt aber ebenfalls ein nicht variierender Faktor ist, fiele auch er als irrelevant für ihren Unfalltod fort.

Was ist, wenn der Unfall nur zusammen mit einer Weichenstörung hätte passieren können und diese normalerweise etwa dreimal pro Jahr mit einem geringen Unfallrisiko auftritt? In diesem Fall muss man die Unfallursachen differenzierter bewerten: Beide Ereignisse haben eine Relevanz, jedoch ist die des Systemausfalls im Zug trotzdem höher, da dieser noch seltener und mit einer sehr hohen Unfallquote auftritt als die Weichenstörung, die bis dahin alleine nie ein Problem verursacht hat.

Dadurch ergeben sich schon drei Relevanzklassen:

1. Eine hohe Relevanz für den Systemausfall im Zug,
2. eine mittlere Relevanz für die Weichenstörung und
3. keine Relevanz für die Zugnutzung.
   

 

Ein interessantes Detail des Beispiels ist die Existenz einer komplexen Kausalkette schon in diesem relativ simplen Zusammenhang. Denn wenn man es genau betrachtet, ist die technische Störung für alles Folgende verantwortlich zu machen, sie ist der eigentliche Auslöser. Jetzt könnte man sich das Zugsystem als technische Einheit im Detail ansehen und dort wiederum nach Fehlern fahnden etc. bis zu dem Punkt, an dem man Faktoren findet, die alle gemeinsam für die Aufrechterhaltung des Systems verantwortlich und gemeinsam unverzichtbar sind und damit die gleiche Bedeutung haben wie die Kausalfaktoren in ihrer Rolle als Primärauslöser im Zellprozessmodell.

Hier erkennt man, wie komplex und wichtig es ist, die Frage nach Ursache-Wirkungs-Zusammenhängen exakt zu stellen und zu beantworten, auch wenn das auf den ersten Blick manchmal etwas kleinlich oder sogar überflüssig wirkt. Denn ansonsten besteht die Gefahr von Fehlschlüssen.

 

Geeignete Relevanzkriterien und Beurteilung der Kausalfaktoren

Leider ist es in einer Zelle nicht ganz so einfach wie im Beispiel, was an der höheren Anzahl von acht Variablen liegt und ihren erheblichen charakteristischen Unterschieden und an der Aufgabe, ein statistisches Störpotential zunächst unabhängig und damit abstrakt von bestimmten äußeren Einflüssen allgemein einschätzen zu müssen.

Bei der Bewertung von acht Faktoren muss deutlich mehr als ein sinnvolles und geeignetes Relevanzkritierium geprüft werden, so dass eine ausreichende Sicherheit der Einschätzungsgenauigkeit erreicht wird. Aber was unterscheidet nun ein sinnvolles und geeignetes von einem nicht sinnvollen und nicht geeigneten Kriterium?

Ein Kriterium ist für eine Bewertung sinnvoll, wenn es einen Umstand beschreibt, der ein realistisches aber abstraktes Potential für Zellprozessstörungen beschreibt und das Kriterium ist auch geeignet, wenn dieses Potential für jeden einzelnen Faktor realistisch einschätzbar ist.

Aufgrund dieser einschränkenden Vorgaben (allgemein/abstrakt, sinnvoll und geeignet) ist die Anzahl der Kriterien natürlich begrenzt. Die nachfolgenden fünf Relevanzkriterien erfüllen aber die Anforderungen, hier jeweils mit Begründung und anschließender Faktorbewertung durch Punktvergabe.

1. Ist ein Kausalfaktor mutationsgefährdet?
   Spontane oder induzierte Mutationen und solche, die während der Zellteilung oder Transkription entstehen, betreffen die zelleigenen Nukleinsäuren und (Poly-)Peptide direkt oder indirekt (siehe Abschnitt 3.3.6). Von Mutationen betroffene Kausalfaktoren sind gegenüber solchen, die nicht betroffen sind, im Nachteil und bergen erhebliche (abstrakte, dass heißt keine konkreten) Risiken.
   
   Faktorenbewertung: Das Relevanzkriterium trifft auf die ursprüngliche Erbinformation und die nicht-codierenden Ribonukleinsäuren zu.
   
   
   
2. Ist der Faktor ständig in der Zelle aktiv?
   Kausalfaktoren, die Tag für Tag aktiv sind, bergen eine ständige Gefahr, Probleme zu verursachen. Für die ursprüngliche Erbinformation trifft das in der hier vorliegenden Definition ihrer Faktoreigenschaften nicht zu, denn damit ist ja nicht die DNS gemeint, die natürlich im laufenden Zellbetrieb ihre Funktion während der Transkription hat.
   Die Erbinformation ist hier als Ursprung für diese spätere DNS zu verstehen und somit an den Aktivitäten in den später entstehenden Zellen nicht direkt (sondern indirekt über die DNS) beteiligt.
   
   Faktorenbewertung: Im Zellbetrieb ständig aktiv sind Aminosäuren, Kohlenhydrate, Mikronährstoffe, Nahrungsfette, nicht-codierende Ribonukleinsäuren, Sauerstoff und Wasser.
   
   
   
3. Hat der Kausalfaktor eine hohe und unmittelbare Bedeutung für die Energieversorgung der Zelle?
   Die Energieversorgung ist eine wichtige Basis für die Lebensfähigkeit der Gehirnzellen. Neurone haben einen besonders hohen Bedarf an Glukose und Sauerstoff. Auch kurzfristige Versorgungsprobleme mit diesen Faktoren sind in der Lage, komplexe Prozessprobleme zu verursachen, die auch zu langfristigen Schäden führen können.
   
   Faktorenbewertung: Die primäre Quelle für Glukose sind die mit der Nahrung aufgenommenen Kohlenhydrate. Der für die Energieversorgung auch kurzfristig wichtige Sauerstoff wird mit der Atmung zugeführt.
   Für die kurzfristige Versorgung kann der Organismus auch auf Aminosäuren zurückgreifen, so dass man ihnen auch eine Bewertung geben könnte. Da diese Form der Energieversorgung aber eine untergeordnete Bedeutung hat, erhalten sie keinen Punkt. Prinzipiell ist aber eine Bewertung vertretbar und es ist eher eine Frage der Einstellung.
   
   
   
4. Dominanz eines Kausalfaktors über Transkription und Translation?
   Der Hauptprozess auf der übergeordneten Prozessebene ist der Kernprozess einer Zelle und damit automatisch ein Bestandteil aller Folgeprozesse. Kausalfaktoren, die diesen dominieren und ihrer Funktion nicht gerecht werden, haben ein besonders hohes Potential, komplexe Störungen in sämtlichen Zellfunktionsbereichen auszulösen.
   
   Faktorenbewertung: Dieses Kriterium trifft einzig auf die nicht-codierenden Ribonukleinsäuren zu.
   
   
   
5. Welche Kausalfaktoren entziehen sich (im Regelfall) einem Zugriff von außen?
   Alle Faktoren, die von außen zugeführt werden, sind im Gegensatz zu den schwer oder nicht zugänglichen Faktoren im Vorteil. Sie stehen nämlich im statistischen Normalfall zur Verfügung. Jeder isst und atmet.
   Die (normalerweise) schwer zugänglichen Nukleinsäuren sind daher hoch verdächtig, maßgeblich an Prozessstörungen beteiligt zu sein. Manipulationen sind (normalerweise) nicht möglich.
   
   Faktorenbewertung: Hier sind die ursprüngliche Erbinformation und nicht-codierende Ribonukleinsäuren betroffen. Fehlern auf der Erbinformationen sind Lebewesen ausgesetzt, niemand kann sich ihnen entziehen. RNS werden als einziger Faktor in einem hochkomplexen Parallelprozess innerhalb der Zelle katalysiert.

 

Eine zusätzliche Gewichtung einzelner Kriterien könnte darüber hinaus eine noch differenziertere Bewertung ermöglichen, jedoch wird darauf verzichtet aufgrund der Schwierigkeiten, eine solche Gewichtung zu begründen und Gefahr zu laufen, die Ergebnisse zu verzerren.

Die Bewertungsergebnisse werden nun in folgende Tabelle eingetragen und summiert.

 

KAUSALFAKTOR	Mutationsanfällig?	Direkt am Zell-SW beteiligt?	Hohe Bedeutung für Energieversorgung?	Dominanz Hauptprozess?	Schwieriger Zugriff von außen?	SUMME
Aminosäuren	0	1	0	0	0	1
Ursprüngliche Erbinformation	1	0	0	0	1	2
Kohlenhydrate	0	1	1	0	0	2
Mikronährstoffe	0	1	0	0	0	1
Nicht-codierende Ribonukleinsäuren	1	1	0	1	1	4
Nahrungsfette	0	1	0	0	0	1
Sauerstoff	0	1	1	0	0	2
Wasser	0	1	0	0	0	1

Tabelle 2: Fünf Relevanzkriterien, Bewertung des allgemeinen, isoliert-abstrakten Störungspotentials der Faktoren und Summierung der Einzelbewertungen.

 

 

Diskussion und Plausibilitätsprüfung der Ergebnisse

Die jeweilige allgemeine Bedeutung eines Kausalfaktors ergibt sich aus der Summenspalte ganz rechts. Entsprechen die Ergebnisse einer „gefühlten Realität“, das heißt sind sie damit plausibel?

Zunächst ist festzustellen, dass kein Kausalfaktor völlig unverdächtig zu sein scheint, Prozessprobleme zu verursachen. Jeder hat in der Summe mindestens eine Bewertung (= Punkt) erhalten. Das ist sehr plausibel, denn die acht Faktoren zusammen sind ja so etwas wie Zutaten des Rezepts für das Leben. Damit ist natürlich auch keiner von ihnen verzichtbar.

Zu den Kausalfaktoren mit einer Bewertung gehören die Aminosäuren, Mikronährstoffe, Nahrungsfette und Wasser, alles Faktoren, die im Zusammenhang mit der Ernährung stehen. Diese relativ niedrige Bewertung spiegelt die Realität ziemlich gut wider, denn im Schnitt ist zumindest jeder Bewohner Westeuropas in der Regel ausreichend ernährt und die Punktvergabe erfolgt ja ohne Annahme von negativen Einflüssen, zum Beispiel durch Krankheit.

Mit zwei Bewertungen heben sich die ursprüngliche Erbinformation, Kohlenhydrate und Sauerstoff von den Erstgenannten ab.

Interessant sind zunächst die Kohlenhydrate, da sie ebenfalls ernährungsabhängig sind. Warum sollten sie daher ein höheres Potential für Prozessstörungen haben als die anderen Nahrungsbestandteile, die nur eine Bewertung bekommen haben?

Der Glukosespiegel und vor allem seine Veränderungen haben eine hohe Bedeutung für das Wohlbefinden und die Funktionsfähigkeit des Gehirns. Er kann zwar durch die Aufnahme von Kohlenhydraten von außen grob gesteuert werden, aber seine Feinsteuerung obliegt den Regelkreisen des Körpers und diese sind nicht bewusst manipulierbar. Daher ist der Organismus (und vor allem das Gehirn) der Blutzuckerkurve und ihren – vor allem kurzfristigen – Schwankungen in erheblichem Maße ausgeliefert.

Und genau dieser Zusammenhang unterscheidet die Kohlenhydrate von den anderen Nahrungsbestandteilen, die dieses Gefahrenpotential nicht haben. Eine höhere Bewertung der Kohlenhydrate als Gefahrenquelle für die Zellen des Gehirns ist daher plausibel.

Der Sauerstoff erhält eine höhere Bedeutung durch die Notwendigkeit seiner ständigen Präsenz und den fatalen Folgen eines Sauerstoffmangels für das Gehirn. Später wird vor allem schleichender Sauerstoffmangel oder solcher, der unerkannt bleibt, noch Thema sein.

Trotzdem spielt dieser Faktor nicht unbedingt die erste Rolle bei der Suche nach Ursachen für Erkrankungen des Nervensystems. Zwei Bewertungen erscheinen daher plausibel.

Bei der Bewertung der ursprünglichen Erbinformation mit zwei Punkten scheiden sich wahrscheinlich die Geister, denn einige werden das als zu niedrig empfinden. Was spricht zunächst dafür, dass diese Bewertung realistisch ist?

Es ist vor allem die Tatsache, dass echte Erberkrankungen die Ausnahme sind und oft keine oder wenig gesicherte Beweise für Gendefekte bei Erkrankungen unbekannter Genese vorliegen. Von daher erscheint die Bewertung eines allgemeinen, abstrakten Gefahrenpotentials mit zwei Punkten fast schon zu hoch.

Da es aber noch weitere Aspekte gibt, die das von den Eltern zur Verfügung gestellte „Genpaket“ betreffen, die nichts mit einer Erberkrankung gemein haben oder nicht als solche bezeichnet werden, ist eine höhere Bewertung mit einem zusätzlichen Punkt gerechtfertigt.

Aus dieser Sicht sollte man es bei dieser Bewertung belassen. Anhänger der These über die genetische Monokausalität werden sich damit wahrscheinlich nicht zufrieden geben, aber die sollen hier auch nicht unbedingt bekehrt werden.

Der mit Abstand höchstbewertete Faktor sind die nicht-codierenden Ribonukleinsäuren mit vier Punkten. Sie bergen danach das höchste Gefahrenpotential für die Entstehung von Zellprozessstörungen. Vor allem ihre dominante Position auf der oberen Prozessebene mit erheblicher Beteiligung an der Genregulation machen ihre potentiellen Schwächen zu einem hohen Risiko, denn Fehler wirken sich über die Transkription und Translation auf alle vier Prozessgruppen aus.

Detaillierte Kenntnisse über kurzkettige Ribonukleinsäuren sind noch wenig vorhanden. Das Ergebnis ist auf Basis des Zellprozessmodells plausibel.

 

DNS und ncRNS: Wie sind deren Funktionen zu gewichten?

Noch eine abschließende Anmerkung zur Rollenverteilung zwischen den Chromosomen bzw. der DNS im Vergleich mit den nicht-codierenden RNS, die durch die Analyse erkennbar ist: Die DNS stellt die Geninformation zur Verfügung und ist damit als reiner Datenspeicher zu verstehen, während vor allem nicht-codierende micro-RNS und bestimmte Peptide steuernde Funktionen ausüben und die Proteinbiosynthese lenken. Die DNS im Zellkern ist also nicht die Steuerungszentrale, als die sie oft bezeichnet wird.

Bei allem Respekt vor einer so komplexen Substanz wie der DNS muss man dennoch sagen, dass sie auf sich alleine gestellt etwa so viel Leben birgt wie ein Stück Elektrokabel.

 

Relevanzklassen und Kausalfaktoren

Ein Hauptresultat der Bemühungen des dritten Kapitels lässt sich in der folgenden kurzen Tabelle zusammenfasssen, indem man die Faktoren auf eine Rangfolge verteilt. Aufgrund der Bewertungssummen (1, 2 und 4 plus 0) ergeben sich vier Relevanzklassen:

 

Relevanzklasse	Kausalfaktoren
Keine Relevanz	---
Geringe Relevanz	Aminosäuren Mikronährstoffe Nahrungsfette Wasser
Mittlere Relevanz	Ursprüngliche Erbinformation Kohlenhydrate Sauerstoff
Hohe Relevanz	Nicht-codierende Ribonukleinsäuren

Tabelle 3: Rangfolge eines statistisch-abstrakten pathogenen Potentials der Kausalfaktoren.

 

 

 

3.5 Zusammenfassung der Ergebnisse

Die wichtigsten Fragen und Antworten, um die es in diesem Kapitel ging, hier kurz in der Übersicht:

1. Was gilt allgemein bezüglich der Ursache-Wirkungs-Zusammenhänge im Stoffwechsel einer Zelle?
   
   In einer Zelle bestehen zyklische bzw. kreisförmige Kausalzusammenhänge aufgrund zwei dominierender Produktionskreisläufe, nämlich der Proteinbiosynthese und der Kern- und Zellteilung einschließlich aller Nukleinsäure-Reparaturprozesse.
   
   Über die DNS sind beide Produktionskreisläufe miteinander verknüpft, denn die DNS ist auf der einen Seite das wichtigste Produkt von Kern- und Zellteilung und gleichzeitig ein wichtiger Bestandteil der Transkription und damit der Proteinbiosynthese.
   
   Darüber hinaus gibt es einen mit allen Prozessen verbundenen Energiekreislauf, der eine weitere Voraussetzung für die allgemeine Funktionstüchtigkeit einer Zelle ist.
   
   
   
2. Gibt es im Zellstoffwechsel eindeutige Ursache-Wirkungs-Zusammenhänge?
   
   Durch die komplexe Gemengelage (siehe oben unter 1.) ist es nicht möglich, absolute Kausalzusammenhänge innerhalb der Haupt- und Folgeprozessketten festzustellen, so dass Teilprozesse als Verursacher von Prozessstörungen nicht eindeutig bestimmt werden können.
   
   Dennoch ist die Definition relativer Kausalitäten aus einer bestimmten Perspektive möglich, beispielsweise aus der Sichtweise der prozessbestimmenden Enzyme und Proteine. Dadurch erhalten die beiden Teilprozesse Transkription und Translation, die zusammen den Proteinbiosyntheseprozess bilden, eine dominante Rolle im Zellgeschehen.
   
   In einer Zelle gibt es aber eine Gruppe von acht (stofflichen) Faktoren unterschiedlichster Art, welche die Peptidproduktion gemeinsam ermöglichen und den Ablauf des Hauptprozesses und den der vier Folgeprozessgruppen gewährleisten und zur Verfügung stehen müssen. Probleme mit diesen Faktoren führen ursächlich zu Problemen in den Prozessen, so dass sie als Kausalfaktoren bezeichnet werden.
   
   Nun wird eine eindeutige dreistufige Ursache-Wirkungs-Kette innerhalb der Zellen identifizierbar, auf der das 3-Stufen-Modell mit seinen verschiedenen Zellaußenaktivitätsveränderungen beruht.
   
   
   
3. Existieren darüber hinaus weitere Störquellen im Zellstoffwechsel einer isolierten Zelle?
   
   Spontane Mutationen der DNS sind natürliche Störquellen, die auch in einer isolierten Zelle mit einer konstanten Häufigkeit geschehen und daher ein Normalzustand sind. Im Laufe der Zeit kumulieren sie und können so zu ernsten Problemen führen. Da die DNS als Zwischenprodukt bzw. Vorlage für die Transkription fungiert, ist eine Mutation immer prozesszugehörig und darüber hinaus nicht direkt stofflich definiert (nur indirekt als DNS-Schaden). Eine Mutation kann daher auch kein 9. Kausalfaktor sein.
   
   Die Häufigkeit von Mutationen (= Mutationsrate) hängt davon ab, wie gut die DNS-Reparaturprozesse funktionieren, und damit ist die Höhe der Mutationsrate direkt von der Verfügbarkeit bzw. Nichtverfügbarkeit der Kausalfaktoren abhängig.
   
   Es ist zu beachten, dass Mutationen eine potentielle Bedrohung für zwei Kausalfaktoren (ursprüngliche Erbinformation und nicht-codierende Ribonukleinsäuren) sind.
   
   
   
4. Sind die acht Kausalfaktoren hinsichtlich ihres allgemeinen pathogenen Potentials vergleichbar?
   
   Mit Hilfe von fünf Relevanzkriterien wird ein abstraktes, pathologisches Potential der acht Kausalfaktoren bestimmt mit dem Ergebnis, dass sie jeweils unterschiedliche Bedeutung als Auslöser von Zellablaufstörungen haben und daraus eine Rangfolge resultiert.
   
   Alle Kausalfaktoren haben bei der Entstehung von Prozessstörungen eine Bedeutung, die mit Abstand sensibelste Schwachstelle im Zellstoffwechsel sind aber die nicht-codierenden Ribonukleinsäuren mit ihrem großen Einfluss auf die Genexpression.
   
   Diese Rangfolge der Kausalfaktoren wird bei der nun folgenden Erweiterung der Theorie zum multikausalen Modell und bei der Suche und Bewertung ursächlicher Therapiekonzepte berücksichtigt.

 

 

 

 

 

4. Die multikausale Ursachentheorie unipolarer Depressionen

Bisher erfolgte die Betrachtung einer von der Außenwelt abgeschirmten Modellwelt, in der Zellen keinen Schwankungen der Versorgung mit bestimmten Substanzen oder sonstigen schädlichen Einflüssen, wie Zeit oder Umwelt, ausgesetzt sind. Dieses Vorgehen ermöglichte eine genaue Analyse endogener Stoffwechselvorgänge. Nerven- und Gliazellen stehen aber in einer engen Verbindung zur Außenwelt. In diesem Kapitel werden die Auswirkungen verschiedener Umweltszenarien analysiert und auch der jeweilige Bezug zum Untersuchungsgegenstand hergestellt.

Die Zellen des Nervensystems sind zahllosen Attacken verschiedenster Noxen von innen und außen ausgesetzt. Dabei ist zu unterscheiden, ob diese das gesamte Zentralnervensystem gleichmäßig betreffen oder schwerpunktmäßig Hirnregionen schädigen, die relevant für eine Erkrankung sind (siehe Abbildung 2 in Abschnitt 1.3.2 mit einer Darstellung der Hirnareale, die an der Verarbeitung von Affekten bzw. Emotionen beteiligt sind).

Auf Noxen wird besonders hingewiesen, wenn diese nachgewiesenermaßen in erster Linie erkrankungsrelevante Hirnregionen schädigen oder wo ein solcher Zusammenhang vermutet wird.

Zur systematischen Abhandlung der wichtigsten negativen Einflussfaktoren ist die nachfolgende Systematik geeignet, welche Probleme minimiert, die sich aus unvermeidlichen Abgrenzungsschwierigkeiten zwischen den verschiedenen Einflüssen zwangsläufig ergeben und die darüber hinaus die Orientierung in der komplexen Thematik vereinfacht:

• Noxen auf der Ebene des Zellstoffwechsels
  4.1 Direkte Störungen der Zellprozesse durch die zeitliche Akkumulation physiologischer Mutationen
  4.2 Probleme in der Struktur von Kausalfaktoren oder mit deren Versorgung
  
  
  
• Noxen auf der Ebene des gesamten Zentralnervensystems
  4.3 Einflüsse anderer Erkrankungen des Zentralnervensystems
  4.4 Verletzungen des Zentralnervensystems
  4.5 Infektionen des Zentralnervensystems
  4.6 Entzündungen des Zentralnervensystems
  
  
  
• Auswirkungen anderer Körperregionen auf das Zentralnervensystem
  4.7 Körperlich-chronische Erkrankungen
  
  
  
• Noxen von außerhalb des Organismus
  4.8 Negativer emotionaler Stress
  4.9 Überdurchschnittliche Umweltbelastungen durch chemische und physikalische Noxen*
  4.10 Schädigungen durch Suchtmittel
  4.11 Schädigungen durch Medikamente und Narkotika

* Anmerkung: Das sind Toxine verschiedenster Art, Schwer- oder Leichtmetallvergiftungen und ionisierende Strahlung.

 

Alle Einflussfaktoren werden auf ähnliche Weise analysiert. Zunächst erfolgt die Diskussion und Bewertung ihrer Auswirkungen anhand des Zellprozessmodells. Danach werden Erkenntnisse aus praktischer Forschung, Studien oder anderen wissenschaftlichen Analysen bzw. Theorien vorgestellt, die sich mit den Zusammenhängen zwischen dem jeweiligen Einflussfaktor und einer Erkrankung auseinandersetzen.

 

 

4.1 Die zeitliche Akkumulation physiologischer Mutationen als Erkrankungsverursacher

4.1.1 Was sind physiologische Mutationen?

Wie gegen Ende des vorherigen Kapitels herausgearbeitet wurde, stellen Spontanmutationen eine nicht beeinflussbare endogene Prozessstörung einer von der Außenwelt isolierten Zelle dar. Spontane Mutationen sind aus der normalen, durchschnittlichen Zellaktivität erklärbar. Das bedeutet: Auch bei einer optimalen Lebensführung und des Vorliegens optimaler erblicher Voraussetzungen sind derartige Strukturveränderungen am DNS-Molekül nicht zu verhindern.

Der Begriff der spontanen Mutationsform soll jetzt noch um eine weitere Form ergänzt und beide zusammen als physiologische Mutationen bezeichnet werden, um die es zunächst ausschließlich geht:

1. Spontane Mutationen entstehen ohne jeglichen äußeren Einfluss, hauptsächlich im Zusammenhang mit der DNS-Replikation.
   
   Ebenfalls wurde oben schon darauf hingewiesen, dass auch der mechanische Vorgang der Transkription zu spontanen Schäden an der DNS-Vorlage führen kann, so dass häufiges Ablesen an den immer gleichen Stellen eine gewisse Gefahr für das DNS-Molekül bedeutet; diese Veränderungen werden ebenfalls den Spontanmutationen zugeordnet.
   
   
2. Natürlich-induzierte Mutationen entstehen durch Mutagene, die in jeder Zelle stoffwechselbedingt auftreten und denen sich ebenfalls niemand entziehen kann oder solchen, die selbst unter optimalen Lebensumständen umweltbedingt von außen auf die Zelle einwirken.
   
   

Bei den stoffwechselbedingten natürlich-induzierten Mutagenen ist an erste Stelle der Sauerstoff zu nennen, der für die Bildung freier Sauerstoffradikaler verantwortlich ist, welche die DNS oxidativ schädigen. Die Zelle ist hier in einer gewissen Zwickmühle, denn sie benötigt für ihre Energieversorgung dringend Sauerstoff, der dann wiederum für oxidativen Stress sorgt.

Unter den umweltbedingten natürlich-induzierten Mutagenen sind vor allem die natürlich vorkommenden energiereichen bzw. ionisierenden Strahlungen zu verstehen, also UV-Strahlung oder die natürliche Radioaktivität. Beide Strahlungsarten sind DNS-schädigend, wobei UV-Strahlung die verschiedenen Hautschichten betrifft, Nerven- oder Gliazellen aber von natürlicher radioaktiver Strahlung bedroht sind, die den gesamten Körper durchdringt.

Ebenfalls lassen sich bestimmte chemische Stoffe aus Ernährungsgründen nicht vermeiden, beispielsweise Nitrosamine, die durch eine Anhäufung von Nitraten und Nitriten in Lebensmitteln entstehen und die DNS nachweislich durch Alkylierung schädigen. Dabei wird eine Base modifiziert und paart sich mit der falschen Base, zum Beispiel Guanin mit Thymin anstatt mit Cytosin. Zusammenhänge zwischen dem Verzehr von nitrithaltigen Fleischprodukten und einer steigenden Zahl von Nervenerkrankungen (Morbus Parkinson oder Alzheimer-Demenz) wurden nachgewiesen, wobei der genaue Kausalzusammenhang nicht klar ist. Demnach sind nicht unbedingt nur die Organe des Verdauungssystems von derartigen Mutagenen betroffen. Und wer anführt, man bräuchte solche Fleischprodukte nicht zu konsumieren, sollte sich daran erinnern, dass konventionell angebautes Obst und Gemüse oft pestizidbelastet ist und Bio-Produkte ebenfalls schadstoffbelastet sein können.

Weiter ist die Bindung der beiden Purinbasen Adenin und Guanin mit der Desoxyribose der DNS sehr wärmeempfindlich und es kommt schon bei normaler Körpertemperatur zu thermischen Spaltungen, also einem Purinbasenverlust. Man nimmt an, dass pro Tag und Zelle etwa 5.000 (!) Purinbasen von dieser Depurinierung betroffen sind. Die Anzahl der thermischen Spaltungen nimmt dann mit der Höhe der Körpertemperatur zu, so dass der Organismus bei Fieber mit wesentlich mehr Mutationen zu kämpfen hat und diese dann auch nicht mehr als physiologisch zu bezeichnen sind.

Bei den drei Beispielen handelt es sich also nur in einer natürlichen Menge auch um natürlich-induzierte Mutagene. Sobald diese erhöht sind, werden sie zu echten exogen-induzierten Mutagenen, zum Beispiel beim Aufenthalt in mit erhöhter Radioaktivität belasteten Gegenden Japans oder in der „Todeszone“ um die Tschernobyl-Reaktorruine. Auch Sauerstoff ist in höherer Dosis als üblich ein exogenes Mutagen; bei Taucherunfällen kann es aufgrund einer Sauerstoffvergiftung des Gehirns sogar zu Todesfällen kommen.

Ab wann ein natürlich-induziertes Mutagen zu einem exogen-induzierten Mutagen wird, ist nicht immer klar abzugrenzen. So ist es schwierig, Umweltgifte wie Abgase oder Feinstaub exakt zu klassifizieren. Das gilt auch für die Radioaktivität, denn ab welcher Strahlenbelastung hat der Mitarbeiter einer atomaren Anlage unter normalen Sicherheitsstandards schon mit einem erhöhten gesundheitlichen Risiko zu rechnen? Hier hat jeder eine andere, zum Teil auch politische Sichtweise auf das, was noch als „natürliche Umweltbelastung“ zu verstehen ist.

Massiv auftretende exogen-induzierte Mutagene werden in späteren Abschnitten dieses Kapitels noch ausführlich thematisiert.

 

 

4.1.2 Welche unmittelbaren Folgen haben physiologische Mutationen?

Im Prinzip kann jede Mutation unterschiedliche Konsequenzen haben, von folgenlos bis folgenschwer; diese Zusammenhänge wurden am Ende des 3. Kapitels schon ausführlich dargestellt. Bei der Diskussion über die Auswirkungen von Mutationen müssen zwei Aspekte beachtet werden:

1. Welche Substanzen (Enzyme, Proteine oder nicht-codierende Ribonukleinsäuren) sind von einer Mutation betroffen? Sind generelle Aussagen über die unmittelbaren Folgen möglich?
   
   
2. Wie wirkt sich die Mutation über den gesamten Zellstoffwechsel aus und welche unterschiedlichen Folgen hat eine Mutation in Abhängigkeit von der betroffenen Substanz?

 

Physiologische Mutationen und ihre Auswirkungen auf Enzyme, Proteine und nicht-codierende Ribonukleinsäuren

Je nachdem, welche Stelle auf dem DNS-Molekül von der Mutation betroffen ist, sind sowohl unterschiedliche Arten von Fehlern als auch unterschiedliche Störintensitäten die Folgen.

Sind Gene betroffen, die bestimmte Enzyme oder Proteine codieren, bedeutet das im schlimmsten Falle, dass diese Substanzen fehlerhaft produziert werden. Sie werden dann entweder gar nicht, nicht in der benötigten Menge oder mit einer fehlerhaften Struktur hergestellt. Die Intensität der Auswirkungen des Fehlers hängt dann von der jeweiligen Bedeutung des Peptids ab – je größer seine Bedeutung, desto größer ist der potentielle Schaden.

Sind Enzyme oder Proteine geschädigt, die für die Durchführung der Proteinbiosynthese auf der oberen Prozessebene nötig sind, hat das einen vielfach stärkeren Schaden für die Zelle als Konsequenz. Man kann sich vorstellen, welche Folgen eine mutationsbedingte pathologische Veränderung schon einer RNS-Polymerase oder eines Transkriptionsfaktors auf sämtliche unteren Prozessbereiche hat und einen „Flächenbrand“ auszulösen vermag.

Quintessenz: Vor allem dort, wo es zu Produktionsprozesskreisläufen kommt, also bei der Proteinbiosynthese und der Kern- und Zellteilung einschließlich der DNS-Reparaturprozesse, sind Multiplikatoreffekte zu erwarten.

Das Gleiche gilt daher auch für die nicht-codierenden Ribonukleinsäuren, die ja ausschließlich auf der oberen Prozessebene ihre komplexen Wirkungen entfalten. Eine einzige fehlerhafte micro-RNS, die unspezifisch mehrere hundert Gene reguliert, ist bei mutationsbedingten Veränderungen für die daraus folgenden Fehler bei der entsprechend großen Anzahl von Enzymen und Proteinen verantwortlich.

Es ist auch sehr unwahrscheinlich, dass derartige Mutationen zum programmierten Zelltod führen, zum Beispiel durch Aktivitäten des Proteins p53 (siehe Beschreibung in Kapitel 3.3.1). Der Zelltod wird nämlich nur im Notfall ausgelöst. Und ein solcher liegt erst vor, wenn es sich um einen extrem massiven Schaden handelt, bei dem eine Mutation zu funktionsuntüchtigen Zellen oder Krebszellen führt. Die Folge: Bestimmte Mutationen müssen Zellen aushalten, auch wenn diese durchaus zu komplexen Fehlentwicklungen führen.

Der mutationsbedingte Multiplikatoreffekt durch veränderte Enzyme und Proteine, welche Werkzeuge der Proteinbiosynthese oder der verschiedenen Reparaturmechanismen sind, zeigt die folgende Abbildung 21. Dort sind auch die beiden Ribonukleinsäuren berücksichtigt, die für die Translation unbedingt erforderlich sind (tRNS und rRNS), nicht aber die genregulierenden Ribonukleinsäuren.

 

 

ABBILDUNG 21: MULTIPLIKATOREFFEKTE DURCH MUTIERTE PEPTIDE DER PROTEINBIOSYNTHESE UND DNS-REPARATUR

Abbildung 21: Die beiden Bilder zeigen das Zellprozessmodell in einer vereinfachten Form. Im linken Schaubild (1) ist eine Mutation und ihre ersten Folgen ohne die Berücksichtigung von snRNS oder miRNS dargestellt. Die Pfeile zeigen, wie sich eine aus beliebigem Grund entstandene Mutation, die ein Enzym bzw. Protein oder transfer-RNS bzw. ribosomale RNS direkt betrifft, im ersten Schritt auswirken kann. Ist die Mutation auf einem tRNS- oder rRNS-Gen lokalisiert, wechselt der Pfeil die Farbe (rot), so dass man unten erkennt, über welche veränderten Substanzen die Mutation die Peptide der unteren Reihe beeinflussen. Der Effekt ist bei den tRNS und rRNS höher aufgrund ihrer zentralen Rolle bei der Translation auf der oberen Prozessebene, so dass die weiterführende rote Pfeillinie etwas breiter ist.
Das rechte Schaubild (2) verdeutlicht den Multiplikatoreffekt, der durch zwei Produktionskreisläufe nun folgt, wobei die Ausgangspunkte der Betrachtung die Pfleillinien links unten sind, welche den Weg derjenigen Peptide zeigen, die Reparaturprozesse an der DNS durchführen oder für die Durchführung der Proteinbiosynthese verantwortlich sind. Diese Multiplikatoreffekte werden durch immer breiter werdende Pfeillinien von Stufe zu Stufe symbolisiert.
Die miRNS und snRNS sind hier bewusst nicht berücksichtigt, obwohl sich fehlerhafte Peptide des Proteinbiosyntheseprozesses auch auf deren Synthese negativ auswirken. Jedoch würde das die Klarheit der Darstellung überfordern, denn vor lauter vielen sehr breiten Pfeilen würde man nichts mehr erkennen. Man sollte aber daran denken, dass der Multiplikatoreffekt dadurch noch um ein Vielfaches höher ist. Einen ähnlichen Multiplikatoreffekt gibt es auch durch mutationsbedingte Veränderungen an den Peptiden für die Kern- und Zellteilung (siehe rechts unten in Schaubild 2), denn hier handelt es sich ebenfalls um einen Produktionskreislauf. Auf die Darstellung wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit ebenfalls verzichtet.

 

 

 

Der mutationsbedingte Multiplikatoreffekt, insbesondere durch veränderte snRNS oder miRNS, ist in der folgenden Abbildung 22 veranschaulicht. Dabei sind zusätzliche Multiplikatoreffekte durch betroffene Peptide der Proteinbiosynthese und der Reparaturmechanismen nicht berücksichtigt, da die Zeichnung sonst nicht mehr übersichtlich wäre (siehe auch die ähnliche Begründung bei Abbildung 21).

 

 

ABBILDUNG 22: MUTATIONSBEDINGTE MULTIPLIKATOREFFEKTE DURCH SÄMTLICHE NICHT-CODIERENDEN RIBONUKLEINSÄUREN

Abbildung 22: Noch zwei Bilder mit einem vereinfachten Zellprozessmodell. Im linken Schaubild (1) wird, wie in der vorherigen Abbildung, eine Mutation und ihre Auswirkungen ohne die Berücksichtigung von snRNS oder miRNS dargestellt. Die Pfeile zeigen, wo sich eine aus beliebigem Grund entstandene Mutation, die ein Enzym bzw. Protein oder transfer-RNS bzw. ribosomale RNS direkt betrifft, im ersten Schritt auswirken kann. Ist die Mutation auf einem tRNS- oder rRNS-Gen lokalisiert, wechselt der Pfeil die Farbe (rot), so dass man unten erkennt, über welche veränderte Substanzen die Mutation die Peptide unten beeinflusst.
Im rechten Schaubild (2) kommen jetzt snRNS und miRNS ins Spiel, die das Mutationspotential deutlich erhöhen. Hier wechselt der Pfeil ebenfalls in die entsprechende Farbe. Der Multiplikatoreffekt wird sowohl durch die neuen als auch die verstärkten Pfeillinien verdeutlicht, die von den Ribonukleinsäuren ausgehen und die sich in den Mutationsfolgen von denen der meisten anderen (gewöhnlichen) Peptide – dargestellt durch die schwarzen Pfeillinien – in ihrer Wucht deutlich abgrenzen.

 

 

 

4.1.3 Die Physiologie des natürlichen Alterungsprozesses

Es werden in der Wissenschaft verschiedene Theorien des Alterns diskutiert, die alle mit der Akkumulation von DNS-Schäden und der damit verbundenen Zunahme von Dysfunktionen der Proteinbiosynthese argumentieren.

Nachfolgend finden Sie eine kurze Übersicht über die auf diesen Annahmen beruhenden Alterungstheorien, die nicht immer genau voneinander abzugrenzen sind, sortiert nach dem Jahr, in dem sie entstanden.

1. Die Hypothese der Quervernetzung verschiedener Makromoleküle basiert auf den Überlegungen des ungarischen Gerontologen Frigyes Verzár, die er im Jahre 1956 formulierte. Demnach bilden DNS, RNS oder große Polypeptide im Laufe der Zeit immer mehr Quervernetzungen und sind damit in der Erfüllung ihrer Aufgaben behindert. Vor allem die Behinderung der DNS führt dann zu einer Störung der gesamten Proteinbiosynthese.
   
   
2. Die Theorie der freien Radikale basiert auf den Ausführungen des amerikanischen Chemikers Denham Harman. Bei Tierexperimenten stellte er später fest, dass die Lebenserwartung mit der Zufuhr von als Radikalfänger geltenden Mikronährstoffen um 25 bis 40% stieg. Seine Ansichten veröffentlichte er 1956, den Nachweis mittels Experimenten an Mäusen veröffentlichte er 1976.
   
   
3. Die Fehler-Katastrophen-Theorie (Error and fidelity theory bzw. Error catastrophe of aging), formuliert vom englischen Chemiker Leslie Orgel im Jahre 1963, unterstellt eine zunehmende Potenzierung von Problemen bei der Proteinbiosynthese durch Synthesefehler genau der Peptide, die für die Proteinbiosynthese und die Informationsprozesse zuständig sind. Die Zelle wird im Laufe der Zeit immer mehr überfordert, diese Probleme zu beheben. Abbildung 20 ist damit eine ziemlich genaue Visualisierung dieser Hypothese.
   
   
4. Die von dem am Brookhaven National Laboratory in New York beschäftigten Biologen Howard Curtis Ende der 1960er Jahre formulierte Mutationstheorie geht davon aus, dass im Verlaufe des Alterns die Zahl der Mutationen immer weiter steigt. Curtis hatte Chromosomenanomalien in bestimmten Organzellen festgestellt, deren Zahl mit der Zeit anstieg. Er schloss dann von seinen Beobachtungen daraus, dass alle Zellen des Körpers diesem destruktiven Prozess ausgeliefert sind und in der Folge dann Erkrankungen entstehen. Über die Ursachen der Chromosomenaberrationen machte Curtis allerdings keine Aussagen.
   
   
5. Die Theorie der DNS-Blockierung durch Histone ist wieder eine Hypothese, die ihr Augenmerk auf einen Teilaspekt der Vorgänge im Zellkern legt. Sie wurde von dem schweizer Gerontologen H. P. von Hahn 1971 formuliert. Ein vermehrtes Auftreten von Histonen soll den Zugriff auf wichtige Gensequenzen verwehren, da sich dadurch der DNS-Strang nicht mehr richtig entspiralisieren kann. Damit sei wiederum die Transkription gestört. Die Theorie ähnelt der Hypothese der Quervernetzung verschiedener Makromoleküle von Frigyes Verzár, die unter 1. beschrieben ist.
   
   
6. Die im Jahre 1975 formulierte Fehlerhypothese geht auf den amerikanischen Gerontologen F. Marott Sinex und den sowjetischen Biologen Zhores Medvedev zurück. Sie schließt die gesamte Proteinbiosynthese ein, die durch endogen oder exogen beeinträchtige DNS mit Laufe der Zeit immer mehr beeinträchtigt wird und somit immer weniger Proteine produziert und es zu einer verminderten Zellaktivität kommt.
   
   
7. Die Adaptions-Regulations-Theorie formuliert den Alterungsprozess wesentlich umfassender, denn neben Störungen der DNS werden auch Umwelteinflüsse und eine programmierte Alterung als Ursachen angenommen. Dabei lenkt die Theorie die Aufmerksamkeit besonders auf die Gene von Regulatorsubstanzen, welche die Proteinbiosynthese steuern. 1975, im Jahr ihrer Veröffentlichung durch den ukrainischen Gerontologen Vladimir V. Frolkis, waren die modulierenden ncRNS noch nicht bekannt, so dass Frolkis vor allem mutationsbedingt fehlerhafte modulierende Peptide als für die Zellalterung verantwortlich verdächtigte.
   Für ein genetisches Programm des Alterns („Programmiertes Altern“) gibt es allerdings bis heute keine Nachweise oder Experimente. In der Wissenschaft wird versucht, diese Hypothese zu widerlegen.
   
   
8. Die von dem amerikanischen Biologen Bernhard L. Strehler 1976 formulierte Theorie gestörter DNS-Reparaturprozesse zielt in eine ähnliche Richtung, beschränkt sich aber auf die Vermutung, dass vor allem die mit dem Alter immer unzuverlässiger werdenden Reparaturmechanismen für die Zellalterung verantwortlich sind.
   
   
9. Ebenfalls auf Bernhard L. Strehler geht die 1980 aufgestellte Hypothese eingeschränkter Zellmatrizen zurück, wobei mit Zellmatrizen die Boten-RNS gemeint ist, die aufgrund fehlender oder fehlerhaften transfer-RNS nicht korrekt abgelesen werden kann.
   

 

 

Anzumerken ist, dass sich die Autoren dieser Theorien natürlich nicht ausschließlich auf die natürliche Alterung durch physiologische Mutationen bezogen haben. Alle Aussagen stehen ursprünglich im Zusammenhang mit generellen Nukleinsäureschäden, wobei wir uns in diesem Abschnitt eben auf die physiologisch bedingten Schäden beschränken.

Es liegt nun nahe, alle Theorien in einer einzigen Aussage über die Physiologie des natürlichen Alterns zusammenzufassen. Gerade die zentrale Stellung der Proteinbiosynthese macht den Alterungsprozess zwangsläufig zu einer komplexen Angelegenheit, die sich nicht auf einige wenige Vorgänge auf der unteren Prozessebene reduzieren lässt. Eine umfassende Aussage über die Mechanismen der natürlichen Zellalterung muss daher Folgendes berücksichtigen:

• Die natürliche Zellalterung beruht auf einer zeitlichen Akkumulation physiologischer DNS-Schäden.
  
  
• Auslöser sind unvermeidliche, komplexe negative endogene und exogene Einflüsse auf die DNS.
  
  
• Unmittelbare Folgen sind komplexe Störungen bei der Synthese von Peptiden und nicht-codierenden Ribonukleinsäuren.
  
  
• Unmittelbare Ergebnisse der Fehlsynthese dieser Moleküle sind deren fehlerhafte Struktur oder Anzahl.
  
  
• Die Konsequenzen fehlsynthetisierter Peptide und Ribonukleinsäuren sind komplexe Prozessstörungen im gesamten Zellbetrieb.
  
  
• Zu einer massiven Verstärkung von Schäden (Fehlerpotenzierung) im Laufe der Zeit kommt es vor allem durch negative Rückwirkungen innerhalb der zellulären Produktionskreisläufe, das heißt
  - innerhalb der Proteinbiosynthese
  - einschließlich der DNS-Reparaturprozesse und
  - beim DNS-Replikationsprozess.
  
  
• Aufgrund der Abhängigkeit aller Prozesse von der Energieversorgung führen auch Störungen innerhalb des Energiekreislaufes zu einer verstärkten Störung aller Zellprozesse.

 

Eine zusammenfassende Theorie der Physiologie der natürlichen Zellalterung, wobei sich alle Aussagen mit dem Zellprozessmodell belegen lassen, lautet dementsprechend:

Die natürliche Zellalterung beruht auf der zeitlichen Akkumulation physiologischer Schädigungen der DNS durch komplexe endogene und exogene Noxen, die in der Folge zunächst zu komplexen Störungen bei der Synthese von Peptiden und Ribonukleinsäuren führen mit dem Ergebnis einer fehlerhaften Struktur oder Anzahl dieser Moleküle, welche wiederum komplexe und sich zeitlich potenzierende Prozessstörungen im gesamten Zellbetrieb verursachen.

Darüber hinaus kommt es zu einer Fehlerpotenzierung durch negative Rückwirkungen vor allem beim Proteinbiosyntheseprozess selber, bei den DNS-Reparaturprozessen und beim DNS-Replikationsprozess. Ebenfalls führen mutationsbedingte Störungen des Energiestoffwechsels aufgrund dessen zentraler Bedeutung in allen Abläufen zu komplexeren Zellprozessstörungen.

 

 

 

4.1.4 Zusammenhänge zwischen Depressionen und der Akkumulation physiologischer Mutationen

Die hier interessante Frage ist nun, ob es einen irgendeinen Zusammenhang zwischen der Erkrankung an unipolaren Depressionen und der natürlichen Zellalterung gibt. Die Fragestellung hat zwei Aspekte:

1. Ist es möglich, dass alleine der natürliche Alterungsprozess zu einer Erkrankung führt?
2. Birgt der natürliche Alterungsprozess ein zusätzliches Risiko für eine Erkrankung?

 

Zunächst ist es nicht möglich, beide Fragen anhand von Statistiken oder Studien eindeutig zu beantworten, denn der Alterungsprozess eines Menschen beruht immer auf verschiedenen Einflüssen und nicht nur auf der natürlichen Zellalterung. Dieser Einfluss kann somit auch nicht isoliert untersucht werden.

Auch sind die wissenschaftlichen Erkenntnisse über altersabhängige Veränderungen an der DNS ganz allgemein noch sehr begrenzt, ganz abgesehen von den Einschränkungen bezüglich einer Differenzierung in physiologische und darüber hinausgehende Mutationen. So stellte man altersbedingte Veränderungen an der mitochondrialen DNS (mtDNS) in Herzmuskelzellen fest (Quelle: H. K. Warnk, Lübeck 2006). Das kleine Genom der Mitochondrien hat nach dem derzeitigen Wissensstand weniger Schutzmechanismen und verfügt auch über weniger Reparaturprozesse als die DNS des Zellkerns. Darüber hinaus ist es besonders stark freien Sauerstoffradikalen ausgesetzt, da diese ja besonders im mitochondrialen Umfeld entstehen. Im Gehirn wurden besonders hohe Veränderungen an der mtDNS festgestellt. Die für die Energieversorgung wichtigen Enzyme der Atmungskette und die für die Neutralisierung freier Radikaler weisen mit steigendem Alter eine Abnahme ihrer Aktivität auf (Quellen: u. a. Trounce et al., 1989 bzw. Wei et al., 1998, Lu et al. 1999). Bei verschiedenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ALS, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington und Morbus Parkinson) gab es altersbedingte mtDNS-Veränderungen und es wurden abnehmende Enzymaktivitäten gemessen (Quellen: Rosen et al, 1993; Browne et al., 1997; Parker et al., 1990; Ozawa et al., 1990).

Interessanterweise fand Bernhard L. Strehler, auf den zwei der oben vorgestellten Alterungstheorien zurückzuführen sind (Nr. 8 und Nr. 9) heraus, dass bestimmte Abschnitte auf der DNS, welche die für die Translation wichtigen rRNS codieren, im Laufe der Zeit in den Zellen verloren gehen. Auch damit würde die Proteinbiosynthese mit der Zeit immer unpräziser und zu einer mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit zu einer degenerativen Erkrankung führen.

Wenn man aber die erste Frage nicht aufgrund von Studien klar beantworten kann, ist dies zumindest durch einen Umkehrschluss möglich. Denn dass der natürliche Alterungsprozess nicht zwangsläufig in einer Erkrankung enden muss, erkennt man an der Vielzahl von psychisch gesunden Menschen auch im hohen Alter. Daher ist es auch unwahrscheinlich, dass alleine der durch physiologische Mutationen ausgelöste Alterungsprozess zu einer depressiven Erkrankung führt.

Die zweite Frage ist die eigentlich interessante, denn dass die natürliche Zellalterung einen negativen Effekt auf die Gesundheit haben muss, ergibt sich aus den oben gemachten theoretischen Überlegungen und Modellen. Um dies zu belegen, könnten vergleichende Altersstudien eventuell aufschlussreich sein.

Leider ist der Zusammenhang zwischen Depression und Alter dafür zu wenig und methodisch unzureichend erforscht. Die in Fachkreisen relativ bekannte Berliner Altersstudie (BASE) aus den 1990er Jahren hatte in Bezug auf eine Erkrankung an einer Major Depression keine generelle Zunahme bei älteren Menschen feststellen können, jedoch eine Zunahme im Bereich der leichteren oder mittleren Depressionen (Quelle: M. Linden, Depression bei Hochbetagten, in: Der Nervenarzt, Springer-Verlag 1998).

Diesem Ergebnis widersprechen die Erkenntnisse über stark steigende Suizide im Alter, die eher auf eine höhere Rate der Erkrankung an starken Depressionen hinweist (siehe Graphik 1). Diese Widersprüche lassen damit noch nicht einmal eindeutige Schlüsse über einen Gesamtzusammenhang zwischen Alterung und Erkrankungsrisiko zu, ganz abgesehen davon, dass der Anteil des Einflusses natürlicher Alterungsprozesse nicht ermittelbar ist.

 

GRAPHIK 1: RATE DER SELBSTMORDE IN DEUTSCHLAND IN ABHÄNGIGKEIT DES LEBENSALTERS

Graphik 1: Zweifelsfrei steigt die Suizidrate ab dem 70. Lebensjahr – zumindest bei Männern – steil an und ist aufgrund mangelhafter Erfassungsmöglichkeiten in der Realität sogar ungleich höher, jedoch sind die verschiedenen Einflüsse, die dafür genau verantwortlich sind, daraus nicht abzuleiten. Das Ergebnis widerspricht aber auch nicht einer Theorie, die einen Kausalzusammenhang zwischen der steigenden Gefahr, an Depressionen zu erkranken und dem natürlichen Alterungsprozess unterstellt.

 

 

Bei der Einschätzung der natürlichen Alterungsprozesse kann man sich daher sehr gut der vorgestellten Modelle bedienen und diese sprechen sehr stark für eine generelle Mitbeteiligung physiologischer Mutationen an der Zellalterung und damit auch für ein höheres Erkrankungsrisiko im Zeitverlauf.

 

 

 

4.2 Probleme mit Kausalfaktoren und ihre Einflüsse auf eine Erkrankung

Da Kausalfaktoren immer einer großen Beeinflussung von außen unterliegen, sind bei ihrer Betrachtung Überschneidungen verschiedenster Art unvermeidlich, zum Beispiel mit exogenen Noxen, die an anderer Stelle vorgestellt werden. So steht zum Beispiel der gerade beschriebenen Alterungsprozess aufgrund physiologischer Mutationen in einem direkten Zusammenhang mit den nicht-codierenden Ribonukleinsäuren, die sehr stark betroffen sind. Auf Zusammenhänge und Abhängigkeiten von Einflüssen, deren Beschreibung an anderer Stelle erfolgt, wird daher immer hingewiesen.

Die Kausalfaktoren werden in der folgenden Reihenfolge ihrer Relevanz nach Tabelle 3 diskutiert:

 

Geringe Relevanz: Kausalfaktoren mit einem geringen allgemein erkrankungsauslösenden Potential

1. Aminosäuren
2. Mikronährstoffe
3. Nahrungsfette
4. Wasser


Mittlere Relevanz: Kausalfaktoren mit einem mittleren allgemein erkrankungsauslösenden Potential

5. Ursprüngliche Erbinformation
6. Kohlenhydrate
7. Sauerstoff


Hohe Relevanz: Kausalfaktor mit einem hohen allgemein erkrankungsauslösenden Potential

8. Nicht-codierende Ribonukleinsäuren

 

 

 

 

– wird fortgesetzt –